Nebinorm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NЕBINORM (NEBINORM)

Composizione:

principio attivo: nebivololo;

1 compressa contiene cloridrato di nebivololo, equivalente a 5 mg di nebivololo;

eccipienti: sodio croscarmellosa; lattosio monoidrato; ipromellosa; polisorbato 80; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico.

Blocanti dei recettori β-adrenergici. Blocanti selettivi dei recettori β-adrenergici. Nebivololo. Codice ATC C07A B12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nebivololo – un raccemato costituito da due enantiomeri: SRRR-nebivololo (D-nebivololo) e RSSS-nebivololo (L-nebivololo). Combina due attività farmacologiche:

• è un antagonista β-recettoriale competitivo e selettivo: questo effetto è attribuibile all’enantiomero SRRR (enantiomero d);
• possiede un’azione vasodilatatrice lieve mediata dall’interazione con L-arginina/ossido di azoto.

Singole e ripetute somministrazioni di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo, sia in soggetti con pressione arteriosa normale che in soggetti con ipertensione arteriosa. L’effetto antipertensivo si mantiene durante un trattamento prolungato.

Nelle dosi terapeutiche non si osserva antagonismo α-adrenergico.

Durante il trattamento a breve e a lungo termine con nebivololo in pazienti con ipertensione arteriosa si riduce la resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo è limitata grazie all’aumento della gittata sistolica. L’importanza clinica di questa differenza emodinamica rispetto ad altri β-bloccanti non è ancora sufficientemente studiata.

In pazienti con ipertensione arteriosa, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina (ACh) mediata dal monossido di azoto; in pazienti con disfunzione endoteliale questa risposta è ridotta.

In uno studio controllato con placebo sulla mortalità e morbosità, condotto su 2128 pazienti di età ≥ 70 anni (età media 75,2 anni) con insufficienza cardiaca cronica stabile (ICS), con riduzione o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) (valore medio della FEVS 36±12,3 %, con distribuzione così ripartita: FEVS < 35 % nel 56 % dei pazienti, FEVS 35–45 % nel 25 %, FEVS > 45 % nel 19 %), della durata media di 20 mesi, il nebivololo, come trattamento principale aggiunto alla terapia standard, ha significativamente prolungato il tempo fino alla morte o all’ospedalizzazione per patologie cardiovascolari (endpoint primario di efficacia), con una riduzione del rischio relativo del 14 % (riduzione assoluta del 4,2 %). Questa riduzione del rischio si è manifestata dopo 6 mesi di trattamento ed è rimasta costante per tutta la durata del trattamento (durata media 18 mesi). L’effetto del nebivololo non è risultato influenzato dall’età, dal sesso o dal valore della FEVS. Il beneficio nel prevenire la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo non ha raggiunto la significatività statistica (riduzione assoluta del 2,3 %).

Nei pazienti trattati con nebivololo si è osservata una riduzione della mortalità (4,1 % rispetto al 6,6 %, riduzione relativa del 38 %).

Esperimenti in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca.

Esperimenti in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo, alle dosi farmacologiche, non ha effetto stabilizzante sulle membrane.

In volontari sani, il nebivololo non ha avuto un effetto significativo sulla tolleranza al carico massimo o sulla resistenza.

I dati preclinici e clinici disponibili non indicano che il nebivololo abbia effetti negativi sulla funzione erettile nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale avviene un rapido assorbimento di entrambi gli enantiomeri del nebivololo. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento del nebivololo; pertanto può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il nebivololo è completamente metabolizzato, in parte con formazione di metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo avviene attraverso idrossilazione alifatica o aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; inoltre, si formano glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo mediante idrossilazione è soggetto a polimorfismo ossidativo genetico dipendente dal CYP2D6. La biodisponibilità orale del nebivololo è del 12 % nei soggetti con metabolismo rapido ed è quasi completa nei soggetti con metabolismo lento. Al raggiungimento dello stato stazionario (steady-state) e alla stessa dose, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di nebivololo inalterato nei soggetti con metabolismo lento è circa 23 volte superiore rispetto ai soggetti con metabolismo rapido. Considerando la somma del farmaco inalterato e dei suoi metaboliti attivi, la differenza nella Cmax è compresa tra 1,3 e 1,4 volte. A causa delle differenze nel grado di metabolismo, la dose del medicinale NEBINORM deve essere sempre adattata in base alle esigenze individuali del paziente; pertanto, soggetti con metabolismo lento potrebbero necessitare di dosi più basse.

Nei soggetti con metabolismo rapido, il valore della semivita degli enantiomeri del nebivololo è mediamente di 10 ore. Nei soggetti con metabolismo lento, questo valore è 3–5 volte superiore. Nei soggetti con metabolismo rapido, la concentrazione dell’enantiomero RSSS è leggermente superiore rispetto a quella dell’enantiomero SRRR. Nei soggetti con metabolismo rapido, questa differenza è maggiore.

Nei soggetti con metabolismo rapido, il valore della semivita dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri è mediamente di 24 ore, mentre nei soggetti con metabolismo lento questi valori sono circa il doppio.

Il livello stazionario nel plasma viene raggiunto nella maggior parte dei soggetti con metabolismo rapido entro 24 ore, mentre per i metaboliti idrossilati entro alcuni giorni.

La concentrazione plasmatica, compresa tra 1 e 30 mg di nebivololo, è proporzionale alla dose. L’età non influenza la farmacocinetica del nebivololo.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri sono legati principalmente all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 98,1 % per il SRRR-nebivololo e del 97,9 % per il RSSS-nebivololo.

Una settimana dopo la somministrazione, il 38 % della dose viene escreto con le urine e il 48 % con le feci. L’escrezione renale di nebivololo inalterato è inferiore allo 0,5 % della dose.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici, basati su studi standardizzati di genotossicità e cancerogenicità, non hanno evidenziato rischi per l’uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.

Scompenso cardiaco cronico

Trattamento dello scompenso cardiaco cronico di grado lieve e moderato come terapia aggiuntiva ai trattamenti standard nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Malattia coronarica cronica

Trattamento della malattia coronarica cronica sintomatica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• insufficienza epatica o alterazioni della funzionalità epatica;
• scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o episodi di scompenso cardiaco che richiedono somministrazione endovenosa di sostanze attive con effetto inotropo positivo.

Inoltre, come per tutti gli altri beta-bloccanti, il medicinale NEBINORM è controindicato in caso di:

• sindrome del nodo del seno, compresa la blocco seno-atriale;
• blocco AV di II–III grado (senza pacemaker);
• broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi;
• feocromocitoma non trattato;
• acidosi metabolica;
• bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti/min prima dell'inizio del trattamento);
• ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg);
• gravi disturbi della circolazione periferica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Di seguito sono riportate informazioni generali riguardo alle interazioni con gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici.

L’uso concomitante non è raccomandato

Farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone)

L'effetto sulla conduzione atrioventricolare può essere potenziato e l'effetto inotropo negativo può aumentare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antagonisti del calcio di tipo verapamil/diltiazem

Effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil a pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare una marcata ipotensione arteriosa e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina)

L’uso concomitante di farmaci antipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e del volume di eiezione, vasodilatazione) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di sospensione improvvisa, specialmente prima della conclusione del trattamento con beta-bloccanti, il rischio di aumento della pressione arteriosa può aumentare (sindrome da sospensione).

È richiesta cautela nell’uso combinato

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone)

L'effetto sulla conduzione atrioventricolare può essere potenziato.

Anestetici volatili alogenati

L’uso concomitante di beta-bloccanti e anestetici può inibire la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Come regola generale, evitare la sospensione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti. Se il paziente assume il medicinale NEBINORM, l’anestesista deve essere informato.

Insulina e farmaci antidiabetici orali

Sebbene nebivololo non influenzi i livelli di glucosio nel sangue, l’uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). L’uso concomitante di beta-bloccanti con derivati sulfonilurea può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Baclofen (farmaco antispastico), amifostina (farmaco adiuvante nel trattamento antineoplastico)

L’uso concomitante con farmaci antipertensivi può determinare una marcata riduzione della pressione arteriosa; pertanto la dose dei farmaci antipertensivi deve essere adeguatamente aggiustata.

Nell’uso concomitante occorre tenere in considerazione

Glicosidi della digitale

L’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Durante gli studi clinici non sono stati osservati segni di tale interazione. Nebivololo non influenza la cinetica del digossina.

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina)

L’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare.

Farmaci antipsicotici, antidepressivi (antidepressivi triciclici, barbiturici e derivati della fenotiazina)

L’uso concomitante può aumentare l’effetto ipotensivo (effetto additivo).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei

Non influenzano l’effetto antipertensivo di nebivololo.

Simpatomimetici

L’uso concomitante può contrastare l’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti. Le sostanze attive con effetto beta-adrenergico possono favorire l’attività alfa-adrenergica dei simpatomimetici dotati sia di effetti alfa- che beta-adrenergici (rischio di sviluppare ipertensione arteriosa, bradicardia grave e blocco cardiaco).

Interazioni farmacocinetiche

Poiché nell’ambito del metabolismo di nebivololo è coinvolto l’isoenzima CYP2D6, l’uso concomitante di farmaci che inibiscono questo enzima (in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina, chinidina) può aumentare i livelli plasmatici di nebivololo e, di conseguenza, aumentare il rischio di bradicardia marcata e di reazioni avverse.

L’uso concomitante con cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, ma non modifica l’efficacia clinica di nebivololo. L’uso concomitante con ranitidina non influenza la farmacocinetica di nebivololo. Se il medicinale NEBINORM viene assunto con i pasti e l’antiacido viene assunto tra i pasti, entrambi i medicinali possono essere somministrati contemporaneamente.

Nell’uso combinato di nebivololo con nicardipina, i livelli plasmatici di entrambi i farmaci sono leggermente aumentati, senza modifiche dell’efficacia clinica.

L’assunzione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica di nebivololo. Nebivololo non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica della warfarina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Le seguenti avvertenze e precauzioni sono comuni ai beta-bloccanti.

Anestesia

Il mantenimento del blocco beta riduce il rischio di aritmie cardiache durante l'induzione dell'anestesia e l'intubazione. Se in previsione di un intervento chirurgico è necessario interrompere il blocco beta, i beta-bloccanti devono essere sospesi almeno 24 ore prima dell'intervento.

L'uso di alcuni anestetici che provocano depressione miocardica richiede cautela. Le reazioni vagali possono essere prevenute mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Sistema cardiovascolare

I beta-bloccanti non vengono generalmente somministrati a pazienti con insufficienza cardiaca cronica non trattata finché il loro stato non sia stabilizzato.

La terapia con beta-bloccanti nei pazienti con cardiopatia ischemica deve essere interrotta gradualmente, ossia nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, per prevenire l'aggravamento dell'angina, si raccomanda di iniziare contemporaneamente una terapia sostitutiva.

I beta-bloccanti possono causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca a riposo scende a 50-55 battiti al minuto e/o se compaiono sintomi di bradicardia, si raccomanda di ridurre il dosaggio.

I beta-bloccanti devono essere utilizzati con cautela nel trattamento di:

• pazienti con disturbi della circolazione periferica (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di tali condizioni;
• pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sulla conduzione;
• pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica non contrastata mediata dai recettori α-adrenergici: i beta-bloccanti possono aumentare la frequenza e la durata degli attacchi di angina.

La combinazione di nebivololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I e con agenti ipotensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata (per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metabolismo e sistema endocrino

Il medicinale NEBINORM non influenza i livelli ematici di glucosio nei pazienti con diabete mellito. Tuttavia, è necessario prestare cautela nel suo utilizzo in questa categoria di pazienti, poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I beta-bloccanti possono inoltre aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia grave quando somministrati contemporaneamente a derivati delle sulfoniluree. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un accurato monitoraggio dei livelli ematici di glucosio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi di tachicardia associati all'ipertiroidismo. L'interruzione improvvisa della terapia può accentuare tali sintomi.

Sistema respiratorio

Nei pazienti con malattie ostruttive croniche delle vie respiratorie, i beta-bloccanti devono essere utilizzati con cautela poiché potrebbe verificarsi un peggioramento del restringimento delle vie aeree.

Altro

Nei pazienti con anamnesi di psoriasi, i beta-bloccanti devono essere prescritti solo dopo un'attenta valutazione.

I beta-bloccanti possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

All'inizio del trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica con nebivololo è necessario un monitoraggio regolare dello stato del paziente. Per informazioni sul modo di somministrazione e dosaggio, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente se non strettamente necessario (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Il medicinale NEBINORM contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara patologia ereditaria di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il nebivololo ha effetti farmacologici che possono influire negativamente sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i beta-bloccanti riducono il flusso ematico placentare, il che è associato a ritardo della crescita, morte fetale intrauterina, aborto e parto prematuro. Effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Se il trattamento con beta-bloccanti è necessario, è preferibile utilizzare beta-bloccanti selettivi di tipo β1.

Il nebivololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di effettiva necessità. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, si raccomanda un attento monitoraggio della circolazione uteroplacentare e della crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo. È necessario un attento monitoraggio del neonato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia possono generalmente manifestarsi nei primi tre giorni di vita.

Allattamento al seno

Studi sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo penetra nel latte materno. Non è noto se penetri nel latte umano. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, pur in misura variabile, passano nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con nebivololo non è raccomandato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del nebivololo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Studi di farmacodinamica hanno mostrato che il nebivololo non influenza la funzione psicomotoria. Tuttavia, occasionalmente possono verificarsi capogiri e sensazione di affaticamento, che devono essere tenuti in considerazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Posologia e modo di somministrazione.

Regime posologico

Ipertensione arteriosa

Adulti

La dose è di 1 compressa (5 mg di nebivololo) al giorno, preferibilmente da assumere sempre alla stessa ora. L’effetto ipotensivo diventa evidente dopo 1-2 settimane di trattamento, ma a volte l’effetto ottimale si osserva solo dopo 4 settimane.

Combinazione con altri agenti antipertensivi

I beta-bloccanti possono essere utilizzati sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antipertensivi. Finora, un effetto antipertensivo aggiuntivo è stato osservato solo in combinazione con nebivololo e idroclorotiazide in dosi da 12,5 a 25 mg.

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato). Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica o alterazioni della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto, l’uso del medicinale NEBINORMM in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato). Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 5 mg. Tuttavia, a causa dell’esperienza limitata nell’uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 75 anni, il suo impiego richiede cautela e un attento monitoraggio.

Insufficienza cardiaca cronica

Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica deve iniziare con un lento titolazione della dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale individuale. Questo medicinale deve essere prescritto ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che non abbiano avuto episodi di scompensazione acuta negli ultimi 6 settimane. Si raccomanda che il medico abbia esperienza nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. I pazienti che assumono altri farmaci cardiovascolari, inclusi diuretici e/o digossina e/o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, devono avere dosi stabilizzate di questi farmaci da almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia con NEBINORM.

La titolazione iniziale della dose deve seguire il seguente schema, con intervalli di 1-2 settimane e basandosi sulla tollerabilità della dose da parte del paziente: iniziare con 1,25 mg di nebivololo al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato), aumentare a 2,5 mg di nebivololo al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato), quindi a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) di nebivololo una volta al giorno. All’inizio del trattamento e ad ogni aumento della dose, il paziente deve essere monitorato per almeno 2 ore da un medico esperto per assicurarsi che lo stato clinico rimanga stabile (in particolare pressione arteriosa, frequenza cardiaca, conduzione miocardica e sintomi di insufficienza cardiaca). L’insorgenza di effetti indesiderati può impedire il raggiungimento della dose massima raccomandata in tutti i pazienti. Se necessario, la dose già raggiunta può essere ridotta gradualmente o nuovamente aumentata.

In caso di peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca o di intolleranza al medicinale durante la fase di titolazione, si raccomanda di ridurre inizialmente la dose di nebivololo o, se necessario, di interrompere immediatamente il medicinale (in caso di ipotensione grave, peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogenico, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare).

Generalmente, il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con nebivololo è a lungo termine.

Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe causare un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se l’interruzione del medicinale è necessaria, la dose deve essere ridotta gradualmente, dimezzandola ogni settimana.

Malattia coronarica cronica

Adulti

Il trattamento della malattia coronarica cronica deve iniziare con un graduale aumento della dose fino a determinare la dose di mantenimento ottimale per ciascun paziente.

La dose iniziale deve essere aumentata ogni 1-2 settimane in base alla tollerabilità, da 1,25 mg di nebivololo (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato) a 2,5 mg di nebivololo (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo in dosaggio appropriato) una volta al giorno, quindi a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. I dati per gruppi particolari di pazienti si applicano sia ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che a quelli con malattia coronarica cronica.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la titolazione della dose alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata. Non esistono dati sull’uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale (livello di creatinina sierica ≥ 250 µmol/l); pertanto, l’uso di nebivololo in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Per questo motivo, l’uso del medicinale NEBINORM in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani

Poiché la titolazione della dose alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale. Le compresse possono essere assunte con il cibo.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di nebivololo nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili. Pertanto, l’uso del medicinale nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio di nebivololo.

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio dei beta-bloccanti: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di reazioni di ipersensibilità, è necessario garantire un monitoraggio continuo del paziente e un trattamento in un’unità di terapia intensiva. È necessario controllare il livello di glucosio nel sangue. Il lavaggio gastrico, l’uso di carbone attivo e di lassativi impediscono l’assorbimento di qualsiasi farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale. Potrebbe essere necessaria anche la ventilazione artificiale. Per il trattamento della bradicardia o dell’iperattività vagale, si raccomanda l’amministrazione di atropina o metilatropina. Il trattamento dell’ipotensione e dello shock deve essere effettuato con plasma o sostituti del plasma e, se necessario, con catecolammine.

L’effetto beta-bloccante può essere annullato mediante somministrazione endovenosa lenta di cloridrato di isoprenalina, a partire da una dose di 5 µg/min, o di dobutamina, a partire da una dose di 2,5 µg/min, fino al raggiungimento dell’effetto desiderato. In caso di resistenza, l’isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se ciò non produce l’effetto desiderato, può essere somministrato glucagone per via endovenosa in dosi di 50-100 µg/kg. Se necessario, l’iniezione deve essere ripetuta entro un’ora e, successivamente, se richiesto, deve essere effettuata un’infusione endovenosa di glucagone a 70 µg/kg/ora. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, può essere impiantato un pacemaker artificiale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati nell'ipertensione arteriosa e nell'insufficienza cardiaca cronica sono riportati separatamente a causa delle differenze nei processi patologici sottostanti a queste malattie.

Ipertensione arteriosa

Gli effetti indesiderati, che nella maggior parte dei casi erano di intensità da lieve a moderata, sono riportati nella tabella seguente e sono classificati in base al sistema/organo interessato e alla frequenza di insorgenza.

Oltre a ciò, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse indotte da alcuni beta-bloccanti: allucinazioni, psicosi, confusione mentale, freddolore/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità oculo-mucocutanea di tipo praticololo.

Insufficienza cardiaca cronica

Le informazioni sulle reazioni avverse nei pazienti con insufficienza cardiaca sono state ottenute durante studi clinici controllati con placebo, nei quali 1067 pazienti hanno ricevuto nebivololo e 1061 pazienti hanno ricevuto placebo. In questo studio, un totale di 449 pazienti (42,1%) che assumevano nebivololo e 334 (31,5%) che assumevano placebo hanno riportato reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso del medicinale. Le reazioni avverse più comuni riportate dai pazienti che assumevano nebivololo sono state bradicardia e capogiri, che si sono verificate in circa l'11% dei pazienti. La frequenza corrispondente nei pazienti che assumevano placebo è stata rispettivamente di circa il 2% e il 7%.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso del medicinale, considerate rilevanti e caratteristiche nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica:

• peggioramento dell'insufficienza cardiaca osservato nel 5,8% dei pazienti che assumevano nebivololo e nel 5,2% di quelli che assumevano placebo;
• ipotensione ortostatica osservata nel 2,1% dei pazienti che assumevano nebivololo e nell'1% di quelli che assumevano placebo;
• intolleranza al medicinale osservata nell'1,6% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,8% di quelli che assumevano placebo;
• blocco AV di primo grado osservato nell'1,4% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,9% di quelli che assumevano placebo;
• edema degli arti inferiori osservato nell'1% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,2% di quelli che assumevano placebo.

Malattia coronarica cronica

I dati sulle reazioni avverse nei pazienti con malattia coronarica cronica sono stati ottenuti mediante un'analisi specifica dei dati dello stesso studio clinico descritto per l'insufficienza cardiaca cronica. È ragionevole supporre che i risultati sulla sicurezza e tollerabilità del nebivololo ottenuti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica siano applicabili anche ai pazienti con malattia coronarica cronica.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

NEBINORM

(NEBINORM)

Composizione:

Principio attivo: nebivololo;

1 compressa contiene cloridrato di nebivololo, equivalente a 5 mg di nebivololo;

Eccipienti: sodio croscarmellosa; lattosio monoidrato; ipromellosa; polisorbato 80; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico.

Blocanti dei recettori β-adrenergici. Blocanti selettivi dei recettori β-adrenergici. Nebivololo. Codice ATC C07A B12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nebivololo è un racemato costituito da due enantiomeri: SRRR-nebivololo (D-nebivololo) e RSSS-nebivololo (L-nebivololo). Esso combina due azioni farmacologiche:

• è un antagonista β-recettoriale competitivo e selettivo: questo effetto è attribuibile all’enantiomero SRRR (enantiomero d);
• possiede un lieve effetto vasodilatatore mediato dall’interazione con l’L-arginina/ossido di azoto.

Singole e ripetute somministrazioni di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo, sia in soggetti con pressione arteriosa normale che in soggetti con ipertensione arteriosa. L’effetto antipertensivo persiste durante un trattamento prolungato.

Nelle dosi terapeutiche non si osserva antagonismo α-adrenergico.

Durante il trattamento a breve e a lungo termine con nebivololo in pazienti con ipertensione arteriosa si riduce la resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo è limitata grazie all’aumento della gittata sistolica. L’importanza clinica di questa differenza emodinamica rispetto ad altri bloccanti dei recettori β-adrenergici non è ancora sufficientemente studiata.

In pazienti con ipertensione arteriosa, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina (ACh) mediata dall’ossido di azoto; in pazienti con disfunzione endoteliale questa risposta è ridotta.

In uno studio controllato con placebo sulla mortalità e morbosità, condotto su 2128 pazienti di età ≥ 70 anni (età media 75,2 anni) con insufficienza cardiaca cronica stabile (IC) con riduzione o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) (valore medio della FEVS 36±12,3 %, con distribuzione così ripartita: FEVS < 35 % nel 56 % dei pazienti, FEVS 35–45 % nel 25 % dei pazienti, FEVS > 45 % nel 19 % dei pazienti), della durata media di 20 mesi, il nebivololo, come trattamento aggiuntivo alla terapia standard, ha significativamente prolungato il tempo fino alla morte o al ricovero ospedaliero per patologia cardiovascolare (endpoint primario di efficacia), riducendo il rischio relativo del 14 % (riduzione assoluta del 4,2 %). Tale riduzione del rischio si è manifestata dopo 6 mesi di trattamento ed è rimasta costante per tutta la durata del trattamento (durata media 18 mesi). L’effetto del nebivololo non è risultato influenzato dall’età, dal sesso o dal valore della FEVS. Il beneficio nel prevenire la mortalità per tutte le cause rispetto al placebo non ha raggiunto la significatività statistica (riduzione assoluta del 2,3 %).

Nei pazienti trattati con nebivololo si è osservata una riduzione della mortalità (4,1 % rispetto al 6,6 %, riduzione relativa del 38 %).

Esperimenti in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca.

Esperimenti in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo, alle dosi farmacologiche, non ha effetto stabilizzante sulle membrane.

In volontari sani, il nebivololo non ha avuto un effetto significativo sulla tolleranza al carico massimo né sulla resistenza.

I dati clinici e preclinici disponibili non indicano che il nebivololo abbia effetti negativi sulla funzione erettile nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale avviene un rapido assorbimento di entrambi gli enantiomeri del nebivololo. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento del nebivololo; pertanto può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il nebivololo viene completamente metabolizzato, in parte con la formazione di metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo del nebivololo avviene attraverso idrossilazione alifatica o aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; inoltre si formano i glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo mediante idrossilazione è soggetto a polimorfismo ossidativo genetico dipendente dal CYP2D6. La biodisponibilità orale del nebivololo è del 12 % nei soggetti metabolizzatori rapidi ed è quasi completa nei soggetti metabolizzatori lenti. Al raggiungimento dello stato stazionario (steady-state) e alla stessa dose, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di nebivololo inalterato nei soggetti metabolizzatori lenti è circa 23 volte superiore rispetto ai soggetti metabolizzatori rapidi. Considerando la somma del farmaco inalterato e dei suoi metaboliti attivi, la differenza di Cmax è compresa tra 1,3 e 1,4 volte. A causa delle differenze nel grado di metabolismo, la dose del medicinale NEBINORM deve essere sempre aggiustata in base alle esigenze individuali del paziente; pertanto, soggetti con metabolismo lento potrebbero necessitare di dosi più basse.

Nei soggetti metabolizzatori rapidi, il valore della emivita degli enantiomeri del nebivololo è mediamente di 10 ore. Nei soggetti metabolizzatori lenti, tale valore è 3–5 volte superiore. Nei soggetti metabolizzatori rapidi, la concentrazione dell’enantiomero RSSS è leggermente superiore rispetto a quella dell’enantiomero SRRR. Tale differenza è maggiore nei soggetti metabolizzatori rapidi.

Nei soggetti metabolizzatori rapidi, il valore della emivita dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri è mediamente di 24 ore, mentre nei soggetti metabolizzatori lenti questi valori sono circa il doppio.

Il livello stazionario nel plasma viene raggiunto entro 24 ore nella maggior parte dei soggetti metabolizzatori rapidi, mentre per i metaboliti idrossilati ciò avviene entro alcuni giorni.

La concentrazione nel plasma, per dosi comprese tra 1 e 30 mg di nebivololo, è proporzionale alla dose. L’età non influenza la farmacocinetica del nebivololo.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri sono legati principalmente all’albumina. Il legame ai plasmatici proteici è del 98,1 % per il SRRR-nebivololo e del 97,9 % per il RSSS-nebivololo.

Una settimana dopo la somministrazione, il 38 % della dose viene escreto con le urine e il 48 % con le feci. L’escrezione renale di nebivololo inalterato è inferiore allo 0,5 % della dose.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, basati su studi standardizzati di genotossicità e cancerogenicità, non hanno evidenziato rischi per l’uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.

Insufficienza cardiaca cronica

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica di grado lieve e moderato come terapia aggiuntiva ai trattamenti standard nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Malattia coronarica cronica

Trattamento della malattia coronarica cronica sintomatica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• insufficienza epatica o alterazioni della funzionalità epatica;
• insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di scompensazione cardiaca che richiedono somministrazione endovenosa di principi attivi con effetto inotropo positivo.

Inoltre, come per altri beta-bloccanti, il medicinale NEBINORM è controindicato in caso di:

• sindrome da bradicardia sinusale, compresa la blocco seno-atriale;
• blocco AV di II–III grado (senza pacemaker);
• broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi;
• feocromocitoma non trattato;
• acidosi metabolica;
• bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti/min prima dell'inizio del trattamento);
• ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg);
• gravi disturbi della circolazione periferica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Di seguito sono riportate informazioni generali riguardo alle interazioni con gli antagonisti dei recettori β-adrenergici.

L'associazione non è raccomandata

Farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone)

L'effetto sulla conduzione atrioventricolare può essere potenziato e l'effetto inotropo negativo può aumentare (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Antagonisti del calcio di tipo verapamil/diltiazem

Effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil a pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare ipotensione arteriosa significativa e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina)

L'uso concomitante di farmaci antipertensivi ad azione centrale può aggravare l'insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca, del volume sistolico e vasodilatazione) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In caso di sospensione improvvisa, specialmente prima della conclusione del trattamento con beta-bloccanti, il rischio di aumento della pressione arteriosa può aumentare (sindrome da sospensione).

È necessaria cautela in caso di associazione

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone)

L'effetto sulla conduzione atrioventricolare può essere potenziato.

Anestetici volatili alogenati

L'uso concomitante di beta-bloccanti e anestetici può sopprimere la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Come regola generale, va evitata la sospensione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti. Se il paziente assume il medicinale NEBINORM, l'anestesista deve essere informato.

Insulina e farmaci antidiabetici orali

Sebbene nebivololo non influenzi i livelli di glucosio nel sangue, l'uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). L'associazione contemporanea di beta-bloccanti con derivati delle sulfoniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Baclofen (farmaco antispastico), amifostina (farmaco adiuvante nel trattamento antitumorale)

L'uso concomitante con farmaci antipertensivi può determinare una marcata riduzione della pressione arteriosa; pertanto la dose dei farmaci antipertensivi deve essere adeguatamente aggiustata.

È opportuno tenere in considerazione in caso di associazione

Glicosidi della digitale

L'uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Durante studi clinici non sono stati osservati segni di tale interazione. Nebivololo non influenza la cinetica del digossina.

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina)

L'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare.

Farmaci antipsicotici, antidepressivi (antidepressivi triciclici, barbiturici e derivati della fenotiazina)

L'uso concomitante può aumentare l'effetto ipotensivo (effetto additivo).

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Non influenzano l'effetto antipertensivo di nebivololo.

Simpatomimetici

L'uso concomitante può contrastare l'effetto antipertensivo dei beta-bloccanti. I principi attivi con azione β-adrenergica possono favorire l'attività α-adrenergica dei simpatomimetici dotati sia di effetti α- che β-adrenergici (pericolo di sviluppare ipertensione arteriosa, bradicardia grave e blocco cardiaco).

Interazioni farmacocinetiche

Poiché nel metabolismo di nebivololo è coinvolto l'isoenzima CYP2D6, l'associazione con farmaci che inibiscono questo enzima (in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina, chinidina) può aumentare i livelli plasmatici di nebivololo e, di conseguenza, il rischio di bradicardia marcata e di reazioni avverse.

L'associazione con cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo, ma non altera l'efficacia clinica di nebivololo. L'associazione con ranitidina non influenza la farmacocinetica di nebivololo. Se il medicinale NEBINORM viene assunto con i pasti e l'antiacido tra i pasti, entrambi i medicinali possono essere somministrati contemporaneamente.

L'associazione di nebivololo con nicardipina determina un lieve aumento dei livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l'efficacia clinica.

L'assunzione contemporanea di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica di nebivololo. Nebivololo non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica della warfarina.

Caratteristiche di impiego.

I seguenti avvertenze e precauzioni sono comuni ai β-bloccanti.

Anestesia

Il mantenimento del blocco β riduce il rischio di aritmie durante l'induzione dell'anestesia e l'intubazione. Se il blocco β deve essere interrotto in preparazione a un intervento chirurgico, i β-bloccanti devono essere sospesi almeno 24 ore prima.

È necessaria cautela nell'uso di alcuni anestetici che possono causare depressione miocardica. Le reazioni vagali possono essere prevenute mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Sistema cardiovascolare

Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica non trattata, i β-bloccanti generalmente non vengono somministrati finché il loro stato non sia stabilizzato.

La terapia con β-bloccanti nei pazienti con cardiopatia ischemica deve essere interrotta gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, per prevenire un'aggravamento dell'angina, si raccomanda di iniziare contemporaneamente una terapia sostitutiva.

I β-bloccanti possono causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca a riposo scende a 50-55 battiti al minuto e/o se compaiono sintomi indicativi di bradicardia, si raccomanda di ridurre la dose.

I β-bloccanti devono essere utilizzati con cautela nel trattamento:

• di pazienti con disturbi della circolazione periferica (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di tali condizioni;
• di pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado, a causa dell'effetto negativo dei β-bloccanti sulla conduzione;
• di pazienti con angina di Prinzmetal, a causa della vasocostrizione coronarica mediata dai recettori α-adrenergici: i β-bloccanti possono aumentare la frequenza e la durata delle crisi anginose.

La combinazione di nebivololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil e diltiazem, con antiaritmici di classe I e con farmaci ipotensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata (per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metabolismo e sistema endocrino

Il medicinale NEBINORM non influenza i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito. Tuttavia, è necessario prestare cautela nel suo utilizzo in questa categoria di pazienti, poiché nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I β-bloccanti possono inoltre aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia grave quando somministrati contemporaneamente a derivati delle sulfoniluree. Ai pazienti diabetici si raccomanda un accurato monitoraggio dei livelli glicemici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I β-bloccanti possono mascherare i sintomi di tachicardia nell'ipertiroidismo. L'interruzione improvvisa della terapia può accentuare tali sintomi.

Sistema respiratorio

Nei pazienti con malattie ostruttive croniche delle vie respiratorie, i β-bloccanti devono essere utilizzati con cautela poiché potrebbe verificarsi un peggioramento del restringimento delle vie aeree.

Altro

Nei pazienti con anamnesi di psoriasi, i β-bloccanti devono essere prescritti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

I β-bloccanti possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

All'inizio del trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica con nebivololo è necessario un monitoraggio regolare dello stato del paziente. Per informazioni sul modo di somministrazione e sulle dosi, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Non si deve interrompere bruscamente il trattamento senza una valida indicazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Il medicinale NEBINORM contiene lattosio e pertanto non deve essere utilizzato nei pazienti con galattosemia familiare ereditaria, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Nebivololo ha effetti farmacologici che possono influire negativamente sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i β-bloccanti riducono il flusso ematico placentare, con conseguente ritardo della crescita fetale, morte intrauterina, aborto e parto prematuro. Effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Se il trattamento con β-bloccanti è necessario, è preferibile utilizzare β-bloccanti selettivi di tipo β1.

Nebivololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un'indubbia necessità. Se il trattamento con nebivololo è considerato necessario, si raccomanda di monitorare il flusso ematico uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo. I neonati devono essere attentamente monitorati. Sintomi di ipoglicemia e bradicardia possono generalmente manifestarsi nei primi tre giorni di vita.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che nebivololo passa nel latte materno. Non è noto se passi nel latte umano. La maggior parte dei β-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile come nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano in misura variabile nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con nebivololo non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che nebivololo non influenza la funzione psicomotoria. Tuttavia, occasionalmente possono verificarsi capogiri e sensazione di affaticamento, che devono essere tenuti in considerazione durante la guida o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Regime posologico

Ipertensione arteriosa

Adulti

La dose è di 1 compressa (5 mg di nebivololo) al giorno, da assumere preferibilmente sempre alla stessa ora. L'effetto antipertensivo diventa evidente dopo 1–2 settimane di trattamento, ma talvolta l'effetto ottimale si osserva solo dopo 4 settimane.

Combinazione con altri farmaci antipertensivi

I beta-bloccanti possono essere utilizzati sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antipertensivi. Finora, un effetto antipertensivo aggiuntivo è stato osservato soltanto con la combinazione di nebivololo e idroclorotiazide in dosi da 12,5–25 mg.

Pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose). Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati sull'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica o alterazioni della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto, l'uso del medicinale NEBINORM in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose). Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 5 mg. Tuttavia, a causa dell'esperienza limitata nell'uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il suo impiego richiede cautela e un attento monitoraggio.

Insufficienza cardiaca cronica

Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica deve iniziare con un lento aggiustamento posologico fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale individuale. Questo medicinale deve essere prescritto ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che non abbiano avuto episodi di scompenso acuto negli ultimi 6 settimane. Si raccomanda che il medico abbia esperienza nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica. I pazienti che assumono altri farmaci cardiovascolari, compresi diuretici e/o digossina e/o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, devono avere già una dose stabile di questi farmaci da almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con NEBINORM.

L'aggiustamento iniziale della dose deve essere effettuato secondo lo schema seguente, rispettando intervalli di 1–2 settimane e basandosi sulla tollerabilità della dose da parte del paziente: 1,25 mg di nebivololo al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose) può essere aumentato a 2,5 mg di nebivololo al giorno (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose), quindi a 5 mg una volta al giorno, e successivamente a 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) di nebivololo una volta al giorno. All'inizio del trattamento e ad ogni aumento della dose, il paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno 2 ore da parte di un medico esperto, per assicurarsi che lo stato clinico rimanga stabile (in particolare riguardo alla pressione arteriosa, alla frequenza cardiaca, ai disturbi di conduzione miocardica e all'aggravamento dei sintomi di insufficienza cardiaca). L'insorgenza di effetti indesiderati può impedire il raggiungimento della dose massima raccomandata in tutti i pazienti. Se necessario, la dose già raggiunta può essere ridotta gradualmente o nuovamente ripristinata.

In caso di peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca o di intolleranza al medicinale durante la fase di aggiustamento posologico, si raccomanda di ridurre inizialmente la dose di nebivololo oppure, se necessario, di interrompere immediatamente il medicinale (in caso di ipotensione grave, peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare).

Generalmente, il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile con nebivololo è a lungo termine.

Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe causare un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se l'interruzione del medicinale è necessaria, la dose deve essere ridotta gradualmente, dimezzandola ogni settimana.

Malattia coronarica cronica

Adulti

Il trattamento della malattia coronarica cronica deve iniziare con un graduale aumento della dose fino a determinare la dose di mantenimento ottimale per ciascun paziente.

La dose iniziale deve essere aumentata ogni 1–2 settimane a seconda della tollerabilità, da 1,25 mg di nebivololo (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose) a 2,5 mg di nebivololo (utilizzare un altro medicinale contenente nebivololo nella corrispondente dose) una volta al giorno, quindi a 5 mg una volta al giorno, e successivamente a 10 mg (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo (2 compresse di nebivololo da 5 mg) una volta al giorno. I dati per gruppi particolari di pazienti si applicano sia ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che a quelli con malattia coronarica cronica.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché l'aggiustamento della dose fino alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione posologica nell'insufficienza renale da lieve a moderata. Non esistono dati sull'uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale (livello di creatinina plasmatica ≥ 250 µmol/l); pertanto, l'uso di nebivololo in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati sull'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Per questo motivo, l'uso del medicinale NEBINORM in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani

Poiché l'aggiustamento della dose fino alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato all'assunzione per via orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di nebivololo nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili. Pertanto, l'uso del medicinale nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di nebivololo.

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di beta-bloccanti comprendono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di reazioni di ipersensibilità, è necessario garantire un monitoraggio costante del paziente e un trattamento in condizioni di terapia intensiva. È necessario controllare il livello di glucosio nel sangue. Il lavaggio gastrico, l'uso di carbone attivo e di lassativi possono ostacolare l'assorbimento di qualsiasi farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale. Potrebbe essere necessaria anche la ventilazione artificiale. Per il trattamento di bradicardia o ipertonìa vagale, si raccomanda l'uso di atropina o metilatropina. Il trattamento di ipotensione e shock deve essere effettuato con plasma o sostituti del plasma e, se necessario, con catecolammine.

L'effetto beta-bloccante può essere annullato mediante somministrazione endovenosa lenta di cloridrato di isoprenalina, a partire da una dose di 5 µg/min, oppure di dobutamina, a partire da una dose di 2,5 µg/min, fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. In caso di resistenza, l'isoprenalina può essere combinata con dopamina. Se ciò non produce l'effetto desiderato, può essere somministrato glucagone per via endovenosa in dosi da 50–100 µg/kg. Se necessario, l'iniezione deve essere ripetuta entro un'ora e, successivamente, se richiesto, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di glucagone a un dosaggio di 70 µg/kg/ora. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, può essere impiantato un pacemaker artificiale.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse nell'ipertensione arteriosa e nell'insufficienza cardiaca cronica sono riportate separatamente a causa delle differenze nei processi patologici sottostanti a queste malattie.

Ipertensione arteriosa

Le reazioni avverse, che nella maggior parte dei casi erano di grado da lieve a moderato, sono riportate nella tabella sottostante e classificate in base ai sistemi e agli organi e alla frequenza di insorgenza.

Inoltre, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse indotte da alcuni β-bloccanti: allucinazioni, psicosi, confusione mentale, freddo/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità oculo-mucocutanea di tipo praticolo.

Scompenso cardiaco cronico

Le informazioni sulle reazioni avverse nei pazienti con scompenso cardiaco sono state ottenute durante studi clinici controllati con placebo, nei quali 1067 pazienti hanno ricevuto nebivololo e 1061 pazienti hanno ricevuto placebo. In questo studio, un totale di 449 pazienti (42,1%) che assumevano nebivololo e 334 (31,5%) che assumevano placebo hanno riportato reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso del medicinale. Le reazioni avverse più comuni riportate dai pazienti che assumevano nebivololo sono state bradicardia e capogiri, verificatesi in circa l'11% dei pazienti. La frequenza corrispondente nei pazienti che assumevano placebo è stata rispettivamente di circa il 2% e il 7%.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso del medicinale e considerate caratteristiche e significative nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico:

• peggioramento dello scompenso cardiaco osservato nel 5,8% dei pazienti che assumevano nebivololo e nel 5,2% di quelli che assumevano placebo;
• ipotensione ortostatica osservata nel 2,1% dei pazienti che assumevano nebivololo e nell'1% di quelli che assumevano placebo;
• intolleranza al medicinale osservata nell'1,6% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,8% di quelli che assumevano placebo;
• blocco AV di primo grado osservato nell'1,4% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,9% di quelli che assumevano placebo;
• edema degli arti inferiori osservato nell'1% dei pazienti che assumevano nebivololo e nello 0,2% di quelli che assumevano placebo.

Malattia coronarica cronica

I dati sulle reazioni avverse nei pazienti con malattia coronarica cronica sono stati ottenuti mediante un'analisi specifica dei dati dello stesso studio clinico descritto per lo scompenso cardiaco cronico. È ragionevole supporre che i risultati sulla sicurezza e tollerabilità del nebivololo ottenuti nei pazienti con scompenso cardiaco cronico siano applicabili anche ai pazienti con malattia coronarica cronica.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL NVF «MIKROKHIM» (unità produttiva (tutte le fasi del processo produttivo)).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, Regione di Luhansk, città di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.

Richiedente.

SRL NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5