Nebinorm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEBINORM (NEBINORM)

Composición:

Principio activo: nebivolol;

Cada tableta contiene clorhidrato de nebivolol equivalente a 5 mg de nebivolol;

Excipientes: carboximetilcelulosa sódica; lactosa monohidrato; hipromelosa; polisorbato 80; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, bicóncavas, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Bloqueadores de receptores β-adrenérgicos. Bloqueadores selectivos de receptores β-adrenérgicos. Nebivolol. Código ATC C07A B12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Nebivolol es un racemato compuesto por dos enantiómeros: el nebivolol SRRR (D-nebivolol) y el nebivolol RSSS (L-nebivolol). Combina dos acciones farmacológicas:

• es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores β; este efecto se debe al enantiómero SRRR (enantiómero d);
• posee propiedades vasodilatadoras leves mediadas por la interacción con la L-arginina/óxido nítrico.

Las dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen la frecuencia cardíaca y la presión arterial en reposo y durante el esfuerzo, tanto en personas con presión arterial normal como en personas con hipertensión arterial. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento prolongado.

En dosis terapéuticas no se observa antagonismo α-adrenérgico.

Durante el tratamiento a corto y largo plazo con nebivolol en pacientes con hipertensión arterial se reduce la resistencia vascular sistémica. A pesar de la disminución de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco en reposo y durante el esfuerzo es limitada debido al aumento del volumen sistólico. El significado clínico de esta diferencia hemodinámica en comparación con otros betabloqueantes aún no está suficientemente estudiado.

En pacientes con hipertensión arterial, nebivolol mejora la respuesta vascular al acetilcolina (ACh), mediada por el óxido nítrico, cuya respuesta se encuentra disminuida en pacientes con disfunción endotelial.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo sobre morbilidad-mortalidad que incluyó a 2128 pacientes con edad ≥ 70 años (edad media de 75,2 años) con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) estable, con o sin disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), (la FEVI media fue de 36±12,3 %, con la siguiente distribución: FEVI < 35 % en el 56 % de los pacientes, FEVI entre 35–45 % en el 25 % y FEVI > 45 % en el 19 %), que duró un promedio de 20 meses, nebivolol como tratamiento principal añadido a la terapia estándar prolongó significativamente el tiempo hasta la muerte o la hospitalización por causas cardiovasculares (el punto final primario de eficacia), con una reducción del riesgo relativo del 14 % (reducción absoluta del 4,2 %). Esta reducción del riesgo se manifestó a partir de los 6 meses de tratamiento y se mantuvo durante todo el período de tratamiento (duración media de 18 meses). El efecto de nebivolol no dependió de la edad, el sexo ni del valor de la FEVI. El beneficio respecto a la prevención de la mortalidad por todas las causas en comparación con placebo no alcanzó significación estadística (reducción absoluta del 2,3 %).

En los pacientes tratados con nebivolol se observó una reducción en la frecuencia de muertes (4,1 % frente al 6,6 %, reducción relativa del 38 %).

Experimentos in vitro e in vivo en animales mostraron que nebivolol no posee actividad simpaticomimética intrínseca.

Experimentos in vitro e in vivo en animales mostraron que nebivolol, en dosis farmacológicas, no tiene efecto estabilizador sobre las membranas.

En voluntarios sanos, nebivolol no tuvo un efecto significativo sobre la tolerancia al esfuerzo máximo ni sobre la resistencia.

Los datos preclínicos y clínicos disponibles no indican que nebivolol tenga un efecto negativo sobre la función eréctil en pacientes con hipertensión.

Farmacocinética.

Tras la administración oral se produce una rápida absorción de ambos enantiómeros de nebivolol. La comida no influye en la absorción de nebivolol, por lo que puede administrarse independientemente de las comidas.

Nebivolol se metaboliza completamente, formando parcialmente metabolitos hidroxilados activos. El metabolismo de nebivolol ocurre mediante hidroxilación alifática o aromática, N-dealquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los metabolitos hidroxilados. El metabolismo de nebivolol mediante hidroxilación está sujeto a un polimorfismo oxidativo genético dependiente del CYP2D6. La biodisponibilidad oral de nebivolol es del 12 % en personas con metabolismo rápido y casi completa en personas con metabolismo lento. En estado estacionario (steady-state) y con la misma dosis, la concentración máxima en plasma (Cmax) de nebivolol sin cambios en personas con metabolismo lento es aproximadamente 23 veces mayor que en personas con metabolismo rápido. Si se considera la suma del fármaco sin cambios y sus metabolitos activos, la diferencia en la Cmax es de 1,3 a 1,4 veces. Debido a las diferencias en los grados de metabolismo, la dosis del medicamento NEBİNORM debe ajustarse siempre según las necesidades individuales del paciente, por lo que personas con metabolismo lento podrían necesitar dosis más bajas.

En personas con metabolismo rápido, el valor medio del período de semivida de los enantiómeros de nebivolol es de aproximadamente 10 horas. En personas con metabolismo lento, este valor es 3 a 5 veces mayor. En personas con metabolismo rápido, la concentración del enantiómero RSSS es ligeramente mayor que la del enantiómero SRRR. Esta diferencia es mayor en personas con metabolismo rápido.

En personas con metabolismo rápido, el valor medio del período de semivida de los metabolitos hidroxilados de ambos enantiómeros es de aproximadamente 24 horas, mientras que en personas con metabolismo lento estos valores son aproximadamente 2 veces mayores.

El nivel estable en plasma se alcanza en la mayoría de los pacientes con metabolismo rápido en 24 horas, y para los metabolitos hidroxilados en varios días.

La concentración en plasma, entre 1 y 30 mg de nebivolol, es proporcional a la dosis. La edad no influye en la farmacocinética de nebivolol.

En plasma, ambos enantiómeros se unen principalmente a la albúmina. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 98,1 % para el SRRR-nebivolol y del 97,9 % para el RSSS-nebivolol.

Una semana después de la administración, se excreta el 38 % de la dosis en la orina y el 48 % en las heces. La excreción renal del nebivolol sin cambios es inferior al 0,5 % de la dosis.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogenicidad, no han revelado peligros para el ser humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Insuficiencia cardíaca crónica

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica de grado leve a moderado como complemento a los tratamientos estándar en pacientes de 70 años de edad o más.

Enfermedad coronaria isquémica crónica

Tratamiento de la enfermedad coronaria isquémica crónica sintomática.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• insuficiencia hepática o alteraciones de la función hepática;
• insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca que requieran administración intravenosa de principios activos con efecto inotrópico positivo.

Además, como otros betabloqueantes, el medicamento NEBINORM está contraindicado en:

• Síndrome del seno enfermo, incluyendo bloqueo sinoauricular;
• bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (sin marcapasos artificial);
• broncoespasmo y antecedentes de asma bronquial;
• feocromocitoma no tratado;
• acidosis metabólica;
• bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min antes del inicio del tratamiento);
• hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mm Hg);
• trastornos graves de la circulación periférica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

A continuación se indican datos generales sobre interacciones con antagonistas de los receptores β-adrenérgicos.

No se recomienda la administración conjunta

Fármacos antiarrítmicos de clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, propafenona)

El efecto sobre la conducción auriculoventricular puede potenciarse y el efecto inotrópico negativo puede aumentar (ver sección «Precauciones de uso»).

Antagonistas del calcio tipo verapamilo/diltiazem

Efecto negativo sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes que toman betabloqueantes puede provocar una hipotensión arterial significativa y bloqueo auriculoventricular (ver sección «Precauciones de uso»).

Fármacos antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina)

La administración conjunta de fármacos antihipertensivos de acción central puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca debido a la reducción del tono del sistema nervioso simpático de origen central (disminución de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico, vasodilatación) (ver sección «Precauciones de uso»). Tras la interrupción repentina, especialmente antes de finalizar el tratamiento con betabloqueantes, puede aumentar la probabilidad de elevación de la presión arterial (síndrome de retirada).

Se requiere precaución en la administración combinada

Fármacos antiarrítmicos de clase III (amiodarona)

El efecto sobre la conducción auriculoventricular puede potenciarse.

Anestésicos volátiles halogenados

La administración conjunta de betabloqueantes y anestésicos puede suprimir la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión (ver sección «Precauciones de uso»). Como regla general, debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueantes. Si el paciente está tomando el medicamento NEBINORM, debe informarse al anestesista.

Insulina y fármacos antidiabéticos orales

Aunque nebivolol no afecta al nivel de glucosa en sangre, la administración conjunta puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). La administración simultánea de betabloqueantes con derivados de la sulfonilurea puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Baclofeno (fármaco antiespasmódico), amifostina (fármaco adyuvante en el tratamiento con medicamentos antineoplásicos)

Su administración conjunta con fármacos antihipertensivos puede reducir significativamente la presión arterial, por lo que la dosis de los antihipertensivos debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta en la administración conjunta

Glucósidos digitálicos

La administración conjunta puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular. En estudios clínicos no se han observado signos de esta interacción. Nebivolol no afecta a la cinética del digoxino.

Antagonistas del calcio tipo dihidropiridina (amlodipino, felodipino, lacidipino, nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino)

La administración conjunta puede aumentar el riesgo de hipotensión, y en pacientes con insuficiencia cardíaca no puede descartarse un mayor riesgo de empeoramiento adicional de la función de bombeo ventricular.

Fármacos antipsicóticos, antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y derivados de la fenotiazina)

La administración conjunta puede aumentar el efecto hipotensor (efecto aditivo).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos

No afectan a la acción antihipertensiva de nebivolol.

Simpatomiméticos

La administración conjunta puede contrarrestar el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes. Los principios activos con acción β-adrenérgica pueden favorecer la actividad α-adrenérgica de los simpatomiméticos que presentan tanto efectos α- como β-adrenérgicos (riesgo de hipertensión arterial, bradicardia grave y bloqueo cardíaco).

Interacciones farmacocinéticas

Dado que el metabolismo de nebivolol implica la participación del isoenzima CYP2D6, la administración conjunta de fármacos que inhiben esta enzima (como paroxetina, fluoxetina, tiotixeno, quinidina) puede aumentar la concentración plasmática de nebivolol y, por tanto, incrementar el riesgo de bradicardia marcada y reacciones adversas.

La administración conjunta con cimetidina aumenta la concentración plasmática de nebivolol, pero no altera la eficacia clínica de nebivolol. La administración conjunta con ranitidina no afecta a la farmacocinética de nebivolol. Siempre que el medicamento NEBINORM se administre con alimentos y el antiácido entre comidas, ambos medicamentos pueden administrarse simultáneamente.

Cuando nebivolol se administra conjuntamente con nicardipino, se observa un ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, sin cambios en la eficacia clínica.

La administración concomitante de alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afecta a la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no afecta a la farmacocinética ni a la farmacodinámica de la warfarina.

Características de aplicación.

Las siguientes advertencias y precauciones son comunes a los betabloqueantes.

Anestesia

La continuación del bloqueo beta reduce el riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco durante la inducción de la anestesia y la intubación. Si durante la preparación para una intervención quirúrgica debe interrumpirse el bloqueo beta, los betabloqueantes deben suspenderse al menos 24 horas antes.

El uso de anestésicos específicos que provocan depresión miocárdica requiere precaución. Las reacciones vagales en el paciente pueden prevenirse mediante la administración intravenosa de atropina.

Sistema cardiovascular

A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica no tratada generalmente no se les administran betabloqueantes hasta que su estado sea estable.

La suspensión del tratamiento con betabloqueantes en pacientes con enfermedad coronaria debe hacerse gradualmente, durante un período de 1-2 semanas. Si es necesario, para prevenir la exacerbación de la angina de pecho, se recomienda iniciar simultáneamente un tratamiento sustitutivo.

Los betabloqueantes pueden provocar bradicardia. Si la frecuencia cardíaca en reposo disminuye a 50-55 latidos por minuto y/o el paciente desarrolla síntomas indicativos de bradicardia, se recomienda reducir la dosis.

Los betabloqueantes deben usarse con precaución en el tratamiento de:

• pacientes con trastornos de la circulación periférica (enfermedad o síndrome de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse una exacerbación de estas afecciones;
• pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado debido al efecto negativo de los betabloqueantes sobre la conducción;
• pacientes con angina de Prinzmetal debido a la vasoconstricción coronaria mediada por receptores alfa-adrenérgicos sin oposición: los betabloqueantes pueden aumentar la frecuencia y duración de los episodios de angina.

La combinación de nebivolol con antagonistas del calcio del tipo verapamilo y diltiazem, con antiarrítmicos del grupo I y con fármacos hipotensores de acción central no se recomienda en general (para información detallada, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metabolismo y sistema endocrino

El medicamento NEBINORM no afecta el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus. A pesar de ello, se debe tener precaución al administrarlo a pacientes de este grupo, ya que nebivolol puede enmascarar algunos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los betabloqueantes pueden aumentar adicionalmente el riesgo de hipoglucemia grave cuando se administran conjuntamente con derivados de la sulfonilurea. A los pacientes con diabetes mellitus se les debe recomendar un control cuidadoso del nivel de glucosa en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en caso de hipertiroidismo. La suspensión repentina del tratamiento puede agravar estos síntomas.

Sistema respiratorio

Los betabloqueantes deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, ya que puede intensificarse la constricción de las vías respiratorias.

Otro

A los pacientes con antecedentes de psoriasis solo se les debe administrar betabloqueantes tras una evaluación cuidadosa.

Los betabloqueantes pueden aumentar la sensibilidad a los alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Al iniciar el tratamiento con nebivolol para la insuficiencia cardíaca crónica, es necesario un monitoreo regular del estado del paciente. Para información sobre la forma de administración y dosis, véase la sección «Posología y forma de administración».

No se debe suspender bruscamente el tratamiento sin una necesidad urgente (véase la sección «Posología y forma de administración»). Para información adicional, véase la sección «Posología y forma de administración».

El medicamento NEBINORM contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden afectar negativamente al embarazo y/o al feto/recién nacido. En general, los betabloqueantes reducen la circulación placentaria, lo que se asocia con retardo del crecimiento, muerte intrauterina, aborto y parto prematuro. Pueden presentarse efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si el tratamiento con betabloqueantes es necesario, es preferible utilizar betabloqueantes β1-selectivos.

Nebivolol no debe administrarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad absoluta. Si se considera necesario el tratamiento con nebivolol, debe monitorearse cuidadosamente la circulación maternoplacentaria y el crecimiento fetal. Si se detecta un efecto perjudicial sobre el embarazo o el feto, debe considerarse un tratamiento alternativo. El recién nacido debe ser observado cuidadosamente. Se espera generalmente la aparición de síntomas de hipoglucemia y bradicardia durante los primeros tres días.

Período de lactancia

Estudios en animales han demostrado que nebivolol penetra en la leche materna. No se sabe si penetra en la leche materna humana. La mayoría de los betabloqueantes, especialmente compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, penetran en la leche materna en diferentes grados. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con nebivolol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Estudios farmacodinámicos han demostrado que nebivolol no afecta la función psicomotriz. Sin embargo, ocasionalmente puede producirse mareo y sensación de fatiga, lo cual debe tenerse en cuenta al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Regimen de dosificación

Hipertensión arterial

Adultos

La dosis es de 1 comprimido (5 mg de nebivolol) al día, preferiblemente administrado siempre a la misma hora. El efecto hipotensor se hace evidente tras 1–2 semanas de tratamiento, aunque en ocasiones el efecto óptimo solo se observa tras 4 semanas.

Combinación con otros medicamentos antihipertensivos

Los betabloqueadores pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. Hasta la fecha, el efecto antihipertensivo adicional solo se ha observado en combinación de nebivolol con hidroclorotiazida en dosis de 12,5–25 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosis adecuada). Si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse hasta 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos sobre la administración del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o alteraciones de la función hepática son limitados. Por tanto, la administración del medicamento NEBINORM a estos pacientes está contraindicada.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 65 años o más, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día (utilizar otro medic游戏副本 con principio activo nebivolol en la dosis adecuada). Si es necesario, puede aumentarse hasta 5 mg. Sin embargo, debido a la experiencia limitada con el medicamento en pacientes de 75 años o más, su administración requiere precaución y un seguimiento cuidadoso.

Insuficiencia cardíaca crónica

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debe iniciarse con una titulación lenta de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento óptima individual. Este medicamento debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que no hayan presentado episodios de descompensación aguda en las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Los pacientes que toman otros medicamentos cardiovasculares, incluidos diuréticos y/o digoxina y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o antagonistas de los receptores de angiotensina II, deben tener dosis estabilizadas de estos medicamentos durante al menos las últimas 2 semanas antes del inicio del tratamiento con NEBINORM.

La titulación inicial debe seguir el siguiente esquema, respetando intervalos de 1 a 2 semanas y guiándose por la tolerancia a la dosis: 1,25 mg de nebivolol al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosis adecuada), que puede aumentarse a 2,5 mg de nebivolol al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosis adecuada), luego a 5 mg una vez al día, y posteriormente a 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) de nebivolol una vez al día. Al inicio del tratamiento y en cada aumento de dosis, el paciente debe permanecer bajo observación médica durante al menos 2 horas para asegurar la estabilidad clínica (especialmente en lo referente a la presión arterial, frecuencia cardíaca, conducción miocárdica y empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca). La aparición de efectos adversos puede impedir el tratamiento con la dosis máxima recomendada en todos los pacientes. Si es necesario, la dosis alcanzada puede reducirse progresivamente o readaptarse.

Si empeoran los síntomas de insuficiencia cardíaca o si el medicamento no es bien tolerado durante la fase de titulación, se recomienda reducir inicialmente la dosis de nebivolol o, si es necesario, suspender inmediatamente el medicamento (ante hipotensión grave, empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo atrioventricular).

Generalmente, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable con nebivolol es de larga duración.

El tratamiento con nebivolol no debe interrumpirse bruscamente, ya que podría provocar un empeoramiento temporal de la insuficiencia cardíaca. Si es necesario suspender el medicamento, la dosis debe reducirse progresivamente, disminuyéndola a la mitad cada semana.

Enfermedad coronaria crónica

Adultos

El tratamiento de la enfermedad coronaria crónica debe iniciarse con un aumento gradual de la dosis hasta determinar la dosis de mantenimiento óptima para cada paciente.

La dosis inicial debe aumentarse cada 1–2 semanas según la tolerancia, desde 1,25 mg de nebivolol (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosis adecuada) hasta 2,5 mg de nebivolol (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosis adecuada) una vez al día, luego a 5 mg una vez al día, y posteriormente a 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg de nebivolol (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. Los datos para grupos especiales de pacientes se aplican tanto a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica como con enfermedad coronaria crónica.

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que la titulación de la dosis hasta la máxima tolerada se realiza individualmente, no es necesaria la corrección de la dosis en casos de insuficiencia renal de leve a moderada. No existen datos sobre la administración del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (nivel de creatinina sérica ≥ 250 µmol/L); por tanto, no se recomienda el uso de nebivolol en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles sobre la administración del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Por consiguiente, la administración del medicamento NEBINORM a estos pacientes está contraindicada.

Pacientes de edad avanzada

Dado que la titulación de la dosis hasta la máxima tolerada se realiza individualmente, no es necesaria la corrección de la dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración oral. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

Niños.

La eficacia y seguridad del nebivolol en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas. No hay datos disponibles. Por tanto, no se recomienda el uso del medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre sobredosis de nebivolol.

Síntomas

Los síntomas de sobredosis con betabloqueadores incluyen: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda.

Tratamiento

En caso de sobredosis o reacciones de hipersensibilidad, debe garantizarse una observación continua del paciente y el tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. Es necesario controlar el nivel de glucosa en sangre. El lavado gástrico, el uso de carbón activado y agentes purgantes impiden la absorción de cualquier medicamento aún presente en el tracto gastrointestinal. Puede ser necesaria la ventilación artificial. Para tratar la bradicardia o la hipertonia vagal, se recomienda la administración de atropina o metilatropina. El tratamiento de la hipotensión y el shock debe realizarse con plasma o sustitutos del plasma y, si es necesario, con catecolaminas.

El efecto betabloqueante puede revertirse mediante la administración lenta intravenosa de hidrocloruro de isoproterenol, comenzando con una dosis de 5 µg/min, o de dobutamina, comenzando con 2,5 µg/min, hasta alcanzar el efecto deseado. En caso de resistencia, el isoproterenol puede combinarse con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede administrarse glucagón intravenoso a una dosis de 50–100 µg/kg. Si es necesario, la inyección debe repetirse durante la primera hora y, posteriormente, puede administrarse una infusión intravenosa de glucagón a una dosis de 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos artificial.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican por separado para la hipertensión arterial y para la insuficiencia cardíaca crónica debido a las diferencias en los procesos patológicos subyacentes a estas enfermedades.

Hipertensión arterial

Las reacciones adversas, que en su mayoría fueron de grado leve a moderado, se indican en la tabla siguiente y se clasifican según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición.

Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas provocadas por algunos betabloqueantes: alucinaciones, psicosis, confusión mental, enfriamiento/cianosis de las extremidades, síndrome de Raynaud, sequedad ocular y toxicidad oculo-mucocutánea del tipo provocada por practolol.

Insuficiencia cardíaca crónica

La información sobre reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardíaca se obtuvo durante estudios clínicos controlados con placebo, en los que 1067 pacientes recibieron nebivolol y 1061 pacientes recibieron placebo. En este estudio, un total de 449 pacientes que tomaban nebivolol (42,1 %) y 334 pacientes (31,5 %) que tomaban placebo informaron de reacciones adversas que posiblemente estuvieran relacionadas con el uso del medicamento. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas por los pacientes que tomaban nebivolol fueron bradicardia y mareo, que ocurrieron aproximadamente en el 11 % de los pacientes. La frecuencia correspondiente en los pacientes que tomaban placebo fue de aproximadamente el 2 % y el 7 %, respectivamente.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas, que al menos potencialmente podrían estar relacionadas con el uso del medicamento y que se consideraron características y significativas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica:

• Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca observado en el 5,8 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 5,2 % de los pacientes que recibían placebo;
• Hipotensión ortostática observada en el 2,1 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 1 % de los pacientes que recibían placebo;
• Intolerancia al medicamento observada en el 1,6 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 0,8 % de los pacientes que recibían placebo;
• Bloqueo auriculoventricular de primer grado observado en el 1,4 % de los pacientes que recibían nebivolol y en el 0,9 % de los pacientes que recibían placebo;
• Edema de las extremidades inferiores en el 1 % de los pacientes que recibían nebivolol y en el 0,2 % de los pacientes que recibían placebo.

Enfermedad coronaria crónica

Los datos sobre reacciones adversas en pacientes con enfermedad coronaria crónica se obtuvieron mediante un análisis específico de los datos del mismo estudio clínico descrito para la insuficiencia cardíaca crónica. Es razonable suponer que los resultados sobre la seguridad y tolerabilidad del nebivolol obtenidos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica también son aplicables a pacientes con enfermedad coronaria crónica.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 2 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/ensayo del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5

Titular del medicamento.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del titular del medicamento.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

NEBINORM

(NEBINORM)

Composición:

Principio activo: nebivolol;

1 tableta contiene clorhidrato de nebivolol equivalente a 5 mg de nebivolol;

Sustancias auxiliares: carboximetilcelulosa sódica; lactosa monohidrato; hipromelosa; polisorbato 80; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características fisicoquímicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Bloqueadores selectivos de receptores β-adrenérgicos. Nebivolol. Código ATC C07AB12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Nebivolol es un racémico compuesto por dos enantiómeros: el nebivolol SRRR (d-nebivolol) y el nebivolol RSSS (l-nebivolol). Combina dos acciones farmacológicas:

• es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores β: este efecto se debe al enantiómero SRRR (enantiómero d);
• posee propiedades vasodilatadoras suaves mediadas por la interacción con la L-arginina/óxido nítrico.

Las dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen la frecuencia cardíaca y la presión arterial en reposo y durante el esfuerzo, tanto en personas con presión arterial normal como en pacientes con hipertensión arterial. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento prolongado.

En dosis terapéuticas no se observa antagonismo α-adrenérgico.

Durante el tratamiento a corto y largo plazo con nebivolol en pacientes con hipertensión arterial se reduce la resistencia vascular sistémica. A pesar de la disminución de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco en reposo y durante el esfuerzo es limitada debido al aumento del volumen sistólico. El significado clínico de esta diferencia hemodinámica en comparación con otros betabloqueantes aún no está completamente estudiado.

En pacientes con hipertensión arterial, nebivolol mejora la respuesta vascular al acetilcolina (ACh), mediada por el óxido nítrico. En pacientes con disfunción endotelial, esta respuesta se encuentra disminuida.

En un estudio controlado con placebo sobre mortalidad y morbilidad que incluyó a 2128 pacientes con edad ≥ 70 años (edad media de 75,2 años) con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) estable, con o sin disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), (FEVI media del 36 ± 12,3 %, con distribución: FEVI < 35 % en el 56 % de los pacientes, FEVI entre 35–45 % en el 25 %, FEVI > 45 % en el 19 %), con una duración media de 20 meses, nebivolol como tratamiento principal añadido a la terapia estándar prolongó significativamente el tiempo hasta la muerte o la hospitalización por causas cardiovasculares (punto final primario de eficacia), con una reducción del riesgo relativo del 14 % (reducción absoluta del 4,2 %). Esta reducción del riesgo se manifestó a los 6 meses de tratamiento y se mantuvo durante todo el período de tratamiento (duración media de 18 meses). El efecto de nebivolol no dependió de la edad, sexo ni del valor de la FEVI. El beneficio respecto a la prevención de la mortalidad por todas las causas frente al placebo no alcanzó significación estadística (reducción absoluta del 2,3 %).

En los pacientes tratados con nebivolol se observó una reducción en la frecuencia de muertes (4,1 % frente al 6,6 %, reducción relativa del 38 %).

Experimentos in vitro e in vivo en animales mostraron que nebivolol no posee actividad simpaticomimética intrínseca.

Experimentos in vitro e in vivo en anim游戏副本 mostraron que nebivolol, en dosis farmacológicas, no tiene efecto estabilizador de membranas.

En voluntarios sanos, nebivolol no tuvo un efecto significativo sobre la tolerancia al esfuerzo máximo ni sobre la resistencia física.

Los datos preclínicos y clínicos disponibles no indican que nebivolol tenga un efecto negativo sobre la función eréctil en pacientes con hipertensión arterial.

Farmacocinética.

Tras la administración oral se produce una rápida absorción de ambos enantiómeros de nebivolol. La comida no influye en la absorción de nebivolol, por lo que puede administrarse independientemente de las comidas.

Nebivolol se metaboliza completamente, parcialmente formando metabolitos hidroxilados activos. El metabolismo de nebivolol ocurre mediante hidroxilación alifática o aromática, N-dealquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los metabolitos hidroxilados. El metabolismo de nebivolol mediante hidroxilación está sujeto a un polimorfismo oxidativo genético dependiente del CYP2D6. La biodisponibilidad oral de nebivolol es del 12 % en personas con metabolismo rápido y casi completa en personas con metabolismo lento. En estado de equilibrio (steady-state) y con la misma dosis, la concentración máxima en plasma (Cmax) de nebivolol inalterado en personas con metabolismo lento es aproximadamente 23 veces mayor que en personas con metabolismo rápido. Si se considera la suma del fármaco inalterado y sus metabolitos activos, la diferencia en Cmax es de 1,3 a 1,4 veces. Debido a estas diferencias en los grados de metabolismo, la dosis del medicamento NEBINORM debe ajustarse siempre según las necesidades individuales del paciente, por lo que personas con metabolismo lento podrían necesitar dosis más bajas.

En personas con metabolismo rápido, el valor medio del período de semivida de los enantiómeros de nebivolol es de aproximadamente 10 horas. En personas con metabolismo lento, este valor es 3–5 veces mayor. En personas con metabolismo rápido, la concentración del enantiómero RSSS es ligeramente mayor que la del enantiómero SRRR. Esta diferencia es mayor en personas con metabolismo rápido.

En personas con metabolismo rápido, el valor medio del período de semivida de los metabolitos hidroxilados de ambos enantiómeros es de aproximadamente 24 horas, y en personas con metabolismo lento estos valores son aproximadamente 2 veces mayores.

El nivel estable en plasma se alcanza en la mayoría de los pacientes con metabolismo rápido dentro de las 24 horas, mientras que para los metabolitos hidroxilados se alcanza en varios días.

La concentración en plasma, en un rango de 1 a 30 mg de nebivolol, es proporcional a la dosis. La edad no influye en la farmacocinética de nebivolol.

En plasma, ambos enantiómeros se unen principalmente a la albúmina. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98,1 % para el SRRR-nebivolol y del 97,9 % para el RSSS-nebivolol.

Aproximadamente una semana después de la administración, se excreta el 38 % de la dosis en la orina y el 48 % en las heces. La excreción renal del nebivolol inalterado es inferior al 0,5 % de la dosis.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogenicidad, no han revelado peligro para el ser humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Insuficiencia cardíaca crónica

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica de grado leve a moderado, como complemento a los métodos de tratamiento estándar en pacientes de 70 años o más.

Enfermedad coronaria isquémica crónica

Tratamiento de la enfermedad coronaria isquémica crónica sintomática.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento;
• insuficiencia hepática o alteraciones de la función hepática;
• insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca que requieran administración intravenosa de principios activos con efecto inotrópico positivo.

Además, como otros betabloqueantes, el medicamento NEBINORM está contraindicado en:

• síndrome del seno enfermo, incluyendo bloqueo sinoauricular;
• bloqueo auriculoventricular de grado II-III (sin marcapasos artificial);
• broncoespasmo y antecedentes de asma bronquial;
• feocromocitoma no tratado;
• acidosis metabólica;
• bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min antes del inicio del tratamiento);
• hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mm Hg);
• alteraciones graves de la circulación periférica.

Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

A continuación se indican datos generales sobre interacciones con antagonistas de los receptores β-adrenérgicos.

No se recomienda la administración conjunta

Medicamentos antiarrítmicos de clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, propafenona)

Puede aumentar el efecto sobre la conducción auriculoventricular y el efecto inotrópico negativo puede incrementarse (ver sección «Precauciones de uso»).

Antagonistas del calcio tipo verapamilo/diltiazem

Efecto negativo sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo a pacientes que toman betabloqueantes puede provocar una hipotensión arterial significativa y bloqueo auriculoventricular (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina)

La administración concomitante de medicamentos antihipertensivos de acción central puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca debido a la reducción del tono del sistema nervioso simpático de origen central (disminución de la frecuencia cardíaca, del volumen sistólico y vasodilatación) (ver sección «Precauciones de uso»). Tras la suspensión repentina, especialmente antes de finalizar el tratamiento con betabloqueantes, puede aumentar la probabilidad de hipertensión (síndrome de retirada).

Requiere precaución al administrar en combinación

Medicamentos antiarrítmicos de clase III (amiodarona)

Puede intensificarse el efecto sobre la conducción auriculoventricular.

Anestésicos volátiles halogenados

La administración concomitante de betabloqueantes y anestésicos puede suprimir la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión (ver sección «Precauciones de uso»). Como regla general, debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con betabloqueantes. Si el paciente está tomando el medicamento NEBINORM, debe informarse al anestesista.

Insulina y medicamentos antidiabéticos orales

Aunque nebivolol no afecta los niveles de glucosa en sangre, la administración concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). La administración simultánea de betabloqueantes con derivados de las sulfonilureas puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Baclofeno (fármaco antiespasmódico), amifostina (fármaco adyuvante en el tratamiento con medicamentos antineoplásicos)

La administración simultánea con medicamentos antihipertensivos puede reducir significativamente la presión arterial, por lo que la dosis de los antihipertensivos debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta al administrar conjuntamente

Glucósidos digitálicos

La administración concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular. En estudios clínicos no se han observado signos de esta interacción. Nebivolol no afecta la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio tipo dihidropiridina (amlodipino, felodipino, lacidipino, nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino)

La administración concomitante puede aumentar el riesgo de hipotensión y, en pacientes con insuficiencia cardíaca, no puede descartarse un aumento del riesgo de empeoramiento adicional de la función de bombeo ventricular.

Antipsicóticos, antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y derivados de la fenotiazina)

La administración concomitante puede aumentar el efecto hipotensor (efecto aditivo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

No afectan la acción antihipertensiva de nebivolol.

Simpatomiméticos

La administración concomitante puede contrarrestar el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes. Los principios activos con acción β-adrenérgica pueden favorecer la actividad α-adrenérgica de los simpatomiméticos que poseen tanto efectos α- como β-adrenérgicos (riesgo de hipertensión arterial, bradicardia grave y bloqueo cardíaco).

Interacciones farmacocinéticas

Dado que el isoenzima CYP2D6 participa en el metabolismo de nebivolol, la administración conjunta de medicamentos que inhiben esta enzima (especialmente paroxetina, fluoxetina, tiotixeno, quinidina) puede elevar los niveles plasmáticos de nebivolol y, por tanto, aumentar el riesgo de bradicardia marcada y reacciones adversas.

La administración concomitante con cimetidina aumenta los niveles plasmáticos de nebivolol, pero no altera la eficacia clínica de este último. La administración concomitante con ranitidina no afecta la farmacocinética de nebivolol. Siempre que el medicamento NEBINORM se administre con las comidas y el antiácido entre comidas, ambos medicamentos pueden administrarse simultáneamente.

Cuando nebivolol se combina con nicardipino, se observa un ligero aumento en las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos, sin cambios en la eficacia clínica.

La administración simultánea de alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afecta la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no afecta la farmacocinética ni la farmacodinámica de la warfarina.

Características de aplicación.

Las siguientes advertencias y precauciones son comunes a los betabloqueantes.

Anestesia

La continuación de la betabloqueo reduce el riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco durante la inducción de la anestesia y la intubación. Si durante la preparación para una intervención quirúrgica debe interrumpirse la betabloqueo, los betabloqueantes deben suspenderse al menos 24 horas antes.

El uso de ciertos anestésicos que provocan depresión miocárdica requiere precaución. Las reacciones vagales pueden prevenirse mediante la administración intravenosa de atropina.

Sistema cardiovascular

A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica no tratada generalmente no se les administran betabloqueantes hasta que su estado sea estable.

La suspensión del tratamiento con betabloqueantes en pacientes con enfermedad coronaria debe hacerse gradualmente, durante un período de 1-2 semanas. Si es necesario, para prevenir la exacerbación de la angina de pecho, se recomienda iniciar simultáneamente un tratamiento sustitutivo.

Los betabloqueantes pueden provocar bradicardia. Si la frecuencia cardíaca en reposo disminuye a 50-55 latidos por minuto y/o aparecen síntomas indicativos de bradicardia, se recomienda reducir la dosis.

Los betabloqueantes deben administrarse con precaución en el tratamiento de:

• Pacientes con trastornos de la circulación periférica (enfermedad o síndrome de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse una exacerbación de estas afecciones.
• Pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado, debido al efecto negativo de los betabloqueantes sobre la conducción.
• Pacientes con angina de Prinzmetal, debido a la vasoconstricción coronaria mediada por receptores α-adrenérgicos sin oposición: los betabloqueantes pueden aumentar la frecuencia y duración de los episodios de angina.

La combinación de nebivolol con antagonistas del calcio tipo verapamilo y diltiazem, con antiarrítmicos del grupo I, así como con fármacos hipotensores de acción central no se recomienda en general (véase información detallada en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metabolismo y sistema endocrino

El medicamento NEBINORM no afecta el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus. A pesar de ello, debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes de este grupo, ya que nebivolol puede enmascarar algunos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los betabloqueantes pueden aumentar adicionalmente el riesgo de hipoglucemia grave cuando se administran conjuntamente con derivados de las sulfonilureas. Se recomienda a los pacientes con diabetes mellitus un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en caso de hipertiroidismo. La suspensión repentina del tratamiento puede agravar estos síntomas.

Sistema respiratorio

Los betabloqueantes deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, ya que puede agravarse la constricción de las vías respiratorias.

Otro

Los betabloqueantes deben administrarse a pacientes con antecedentes de psoriasis solo tras una evaluación cuidadosa.

Los betabloqueantes pueden aumentar la sensibilidad a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Al iniciar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con nebivolol, es necesario un monitoreo regular del estado del paciente. Para información sobre la vía y dosis de administración, véase la sección «Posología y forma de administración».

No se debe suspender bruscamente el tratamiento sin una justificación clara (véase la sección «Posología y forma de administración»). Para información adicional, véase la sección «Posología y forma de administración».

El medicamento NEBINORM contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con galactosemia hereditaria, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden afectar negativamente al embarazo y/o al feto/recién nacido. En general, los betabloqueantes reducen el flujo sanguíneo en la placenta, lo que se asocia con retardo del crecimiento, muerte fetal intrauterina, abortos y partos prematuros. Pueden presentarse efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si es necesario un tratamiento con betabloqueantes, es preferible utilizar betabloqueantes β1-selectivos.

Nebivolol no debe administrarse durante el embarazo, salvo que exista una necesidad absolutamente justificada. Si se considera necesario el tratamiento con nebivolol, debe vigilarse cuidadosamente la circulación uteroplacentaria y el crecimiento fetal. Si se detecta un efecto perjudicial sobre el embarazo o el feto, debe considerarse un tratamiento alternativo. Los recién nacidos deben ser observados cuidadosamente. Se espera que los síntomas de hipoglucemia y bradicardia aparezcan generalmente durante los primeros tres días.

Periodo de lactancia

Estudios en animales han demostrado que nebivolol penetra en la leche materna. No se sabe si penetra en la leche materna humana. La mayoría de los betabloqueantes, especialmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, penetran en la leche materna en diferentes grados. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con nebivolol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de nebivolol sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Estudios farmacodinámicos han demostrado que nebivolol no afecta la función psicomotriz. Sin embargo, ocasionalmente puede presentarse mareo y sensación de fatiga, lo cual debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Regimen de dosificación

Hipertensión arterial

Adultos

La dosis es de 1 comprimido (5 mg de nebivolol) al día, preferiblemente administrado siempre a la misma hora del día. El efecto hipotensor se hace evidente tras 1–2 semanas de tratamiento, aunque en ocasiones el efecto óptimo solo se observa tras 4 semanas.

Combinación con otros medicamentos antihipertensivos

Los betabloqueantes pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. Hasta la fecha, el efecto antihipertensivo adicional solo se ha observado en combinación de nebivolol con 12,5–25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada). Si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse hasta 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o alteraciones de la función hepática son limitados. Por lo tanto, el uso del medicamento NEBINORM en estos pacientes está contraindicado.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 65 años o más, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada). Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 5 mg. Sin embargo, debido a la experiencia limitada en pacientes de 75 años o más, su uso requiere precaución y un seguimiento cuidadoso.

Insuficiencia cardíaca crónica

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debe iniciarse con una titulación lenta de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento óptima individual. Este medicamento debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que no hayan presentado episodios de descompensación aguda en las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Los pacientes que toman otros medicamentos cardiovasculares, incluidos diuréticos y/o digoxina, y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y/o antagonistas del receptor de angiotensina II, deben tener dosis estabilizadas de estos medicamentos durante al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con NEBINORM.

La titulación inicial de la dosis debe seguir el siguiente esquema, respetando intervalos de 1 a 2 semanas y basándose en la tolerancia del paciente: comenzar con 1,25 mg de nebivolol al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada), aumentar a 2,5 mg de nebivolol al día (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada), luego a 5 mg una vez al día, y posteriormente a 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) de nebivolol una vez al día. Al inicio del tratamiento y tras cada aumento de dosis, el paciente debe permanecer bajo observación médica durante al menos 2 horas para asegurar la estabilidad clínica (especialmente en relación con la presión arterial, frecuencia cardíaca, conducción miocárdica y empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca). La aparición de efectos adversos puede impedir el uso de la dosis máxima recomendada en todos los pacientes. Si es necesario, la dosis alcanzada puede reducirse progresivamente o volverse a ella.

Ante empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca o intolerancia al medicamento durante la fase de titulación, se recomienda reducir primero la dosis de nebivolol o, si es necesario, suspender inmediatamente el medicamento (ante hipotensión grave, empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo auriculoventricular).

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable con nebivolol suele ser de larga duración.

El tratamiento con nebivolol no debe interrumpirse bruscamente, ya que podría provocar un empeoramiento temporal de la insuficiencia cardíaca. Si es necesario suspender el medicamento, la dosis debe reducirse progresivamente, disminuyéndola a la mitad cada semana.

Enfermedad coronaria crónica

Adultos

El tratamiento de la enfermedad coronaria crónica debe iniciarse con un aumento gradual de la dosis hasta determinar la dosis de mantenimiento óptima para cada paciente.

La dosis inicial debe aumentarse cada 1–2 semanas según la tolerancia, desde 1,25 mg de nebivolol (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada) hasta 2,5 mg de nebivolol (utilizar otro medicamento con principio activo nebivolol en la dosificación adecuada) una vez al día, luego a 5 mg una vez al día, y posteriormente a 10 mg (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg de nebivolol (2 comprimidos de nebivolol de 5 mg) una vez al día. Los datos para grupos especiales de pacientes se aplican tanto a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica como con enfermedad coronaria crónica.

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que la titulación de la dosis hasta la máxima tolerada se realiza individualmente, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica ≥ 250 µmol/L); por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no se recomienda.

Pacientes con insuficiencia hepática

Solo existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Por esta razón, el uso del medicamento NEBINORM en estos pacientes está contraindicado.

Pacientes de edad avanzada

Dado que la titulación de la dosis hasta la máxima tolerada se realiza individualmente, no se requiere ajuste de dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración oral. Los comprimidos pueden tomarse con alimentos.

Niños

La eficacia y seguridad del uso de nebivolol en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido estudiadas. No hay datos disponibles. Por lo tanto, el uso del medicamento en niños y adolescentes (menores de 18 años) no se recomienda.

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre sobredosis de nebivolol.

Síntomas

Los síntomas de sobredosis con betabloqueantes incluyen bradicardia, hipotensión, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda.

Tratamiento

En caso de sobredosis o reacciones de hipersensibilidad, debe garantizarse una observación continua del paciente y el tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. Es necesario controlar el nivel de glucosa en sangre. El lavado gástrico, el uso de carbón activado y agentes purgantes pueden impedir la absorción de cualquier medicamento aún presente en el tracto gastrointestinal. Puede ser necesaria ventilación artificial. Para tratar la bradicardia o la hipertensión vagal, se recomienda la administración de atropina o metilatropina. El tratamiento de la hipotensión y el shock debe realizarse con plasma o sustitutos del plasma y, si es necesario, con catecolaminas.

El efecto betabloqueante puede revertirse mediante la administración lenta intravenosa de clorhidrato de isoproterenol, comenzando con una dosis de 5 µg/min, o de dobutamina, comenzando con 2,5 µg/min, hasta alcanzar el efecto deseado. Si hay resistencia, el isoproterenol puede combinarse con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede administrarse glucagón intravenoso a una dosis de 50–100 µg/kg. Si es necesario, la inyección debe repetirse durante la primera hora y, posteriormente, puede administrarse una infusión intravenosa de glucagón a una dosis de 70 µg/kg/hora. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos artificial.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican por separado para la hipertensión arterial y para la insuficiencia cardíaca crónica debido a las diferencias en los procesos patológicos subyacentes a estas enfermedades.

Hipertensión arterial

Las reacciones adversas, que en la mayoría de los casos fueron de grado leve a moderado, se presentan en la tabla siguiente y se clasifican según el sistema orgánico y la frecuencia de aparición.

Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas provocadas por algunos betabloqueantes: alucinaciones, psicosis, confusión, enfriamiento/cianosis de las extremidades, síndrome de Raynaud, sequedad ocular y toxicidad oculo-mucocutánea de tipo practolol.

Insuficiencia cardíaca crónica

La información sobre reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardíaca se obtuvo durante ensayos clínicos controlados con placebo, en los que 1067 pacientes recibieron nebivolol y 1061 pacientes recibieron placebo. En este estudio, un total de 449 pacientes que tomaban nebivolol (42,1 %) y 334 pacientes (31,5 %) que tomaban placebo notificaron reacciones adversas que posiblemente estuvieran relacionadas con el medicamento. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas por los pacientes que tomaban nebivolol fueron bradicardia y mareo, que ocurrieron aproximadamente en el 11 % de los pacientes. La frecuencia correspondiente en los pacientes que tomaban placebo fue aproximadamente del 2 % y del 7 %, respectivamente.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, que al menos potencialmente podrían estar relacionadas con el uso del medicamento y que se consideraron características y significativas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica:

• Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca observado en el 5,8 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 5,2 % de los pacientes que recibían placebo;
• Hipotensión ortostática observada en el 2,1 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 1 % de los pacientes que recibían placebo;
• Intolerancia al medicamento observada en el 1,6 % de los pacientes que tomaban nebivolol y en el 0,8 % de los pacientes que recibían placebo;
• Bloqueo auriculoventricular de primer grado observado en el 1,4 % de los pacientes que recibieron nebivolol y en el 0,9 % de los pacientes que recibieron placebo;
• Edema de extremidades inferiores en el 1 % de los pacientes que recibieron nebivolol y en el 0,2 % de los pacientes que recibieron placebo.

Enfermedad coronaria crónica

Los datos sobre reacciones adversas en pacientes con enfermedad coronaria crónica se obtuvieron mediante un análisis específico de los datos del mismo estudio clínico descrito para la insuficiencia cardíaca crónica. Es razonable suponer que los resultados sobre la seguridad y tolerabilidad del nebivolol obtenidos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica también son aplicables a pacientes con enfermedad coronaria crónica.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Sujeto a receta médica.

Fabricante

NVF «MIKROKHIM» S.L. (unidad de producción (todas las etapas del proceso productivo)).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde desarrolla su actividad

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.

Solicitante

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Domicilio del solicitante

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budyndustrii, 5