Mitra

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku MITRA (MITRA)

Skład:

substancja czynna: meldonium dihydrat;

5 ml roztworu (1 ampułka) zawiera meldonium dihydrazu 0,5 g;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainę hydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny i tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, co zapobiega gromadzeniu się silnego detergentu — aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych w komórkach. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport adenozynotrifosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są zasadniczo zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Po zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych — układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny — eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodźce ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, co prowadzi do zwiększenia stężenia eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, lecz maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediatora” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, powoduje rozwój odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym centralnym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica napadowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy napadowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną właściwością leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy w CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku sprawdzono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując poważnych działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat wykazuje działanie stymulujące na CNS: zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych — oraz działanie antystresowe: stymulację układu sympatoadrenalnego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnym podaniu pojedynczych i powtarzanych dawek meldonium pole pod krzywą „stężenie — czas” (AUC) różni się, co wskazuje na możliwe kumulowanie się meldonium w osoczu krwi.

Rozprzestrzenianie

Meldonium szybko rozprzestrzenia się z krwiobiegu do tkanek o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wyprowadzania początkowego wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres półtrwania wynosi 15,34 godziny.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Meldonium, GBB oraz kombinacja meldonium/GBB nie wywierają bezpośredniego wpływu na układ renyno-angiotensynowo-aldosteronowy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Stosować w terapii skojarzonej:

• chorób serca i układu naczyniowego: stabilnego dławicy bolesna wysiłkowa, przewlekłej niewydolności serca (I–III klasa czynnościowa NYHA), kardiomiopatii, zaburzeń czynnościowych czynności serca i układu naczyniowego;
• ostrych i przewlekłych niedokrwowych zaburzeń krążenia mózgowego;
• zmniejszonej wydolności organizmu, przeciążenia fizycznego i psychoemocjonalnego;
• w okresie rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);
• okres ciąży lub karmienia piersią;
• wiek dziecięcy (do 18 roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica bolesna wysiłkowa), glikozydami nasierdziowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również stosowanie w połączeniu z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwnadżernymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniorozkurczowe działające obwodowo.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/ponownym przepływem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoksyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoksyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoksyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

W przypadku występowania u pacjentów zaburzeń funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia nasilenia lub chorób nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu meldonium na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród oraz okres poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przechodzi do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami oraz obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml), podaje się ją jednorazowo do żyły lub dzieli na dwie dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w postaci doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek wydala się z organizmu drogą nerek, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu nasilenia należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie meldonium u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldonium. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożenia dla życia działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych]: często (≥ 1/100 — < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w poprzednich niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nieznana. Nie należy mieszać leku w jednej strzykawce z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ampułek w opakowaniu konturowym blisterowym, po 2 opakowania konturowe blisterowe w kartoniku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

K. T. Rompharm Company S.R.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.

Wnioskodawca.

Spółka z o.o. „FORC-FARMA DISTRIBUTION”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 03127, miasto Kijów, aleja Hłosiwiwska 132.