Mitra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MИТРА (MITRA)

Composizione:

Principio attivo: meldonio diidrato;

5 ml di soluzione (1 fiala) contengono meldonio diidrato 0,5 g;

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

La meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente — le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce in condizioni di ischemia, viene ritardata la beta-ossidazione degli acidi grassi e viene ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e viene ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia della meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che garantisce la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere della GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. Successivamente, la forma idrolizzata di GBB viene attivamente trasportata nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la diffusione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere di GBB.

La meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere le funzioni di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi «non riconosce» la meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, la meldonio, sostituendo il «mediatore» e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che la meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'area dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco mostra un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione della meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia della meldonio nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti che all'inizio avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, la meldonio deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC: aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che la meldonio è un farmaco efficace nella terapia combinata dei disturbi cerebrovascolari acuti e cronici (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di recupero.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che la meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La meldonio ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di meldonio.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa, Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta differisce, indicando un possibile accumulo della meldonio nel plasma.

Distribuzione

La meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca. La meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che la meldonio viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale gioca un ruolo importante nell'eliminazione della meldonio e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonio di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo di dimezzamento iniziale della meldonio è di 5,56–6,55 ore, mentre il periodo di dimezzamento finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi di 400–800 mg. Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni), pertanto l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da utilizzare nella terapia complessa per:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale I–III NYHA), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di convalescenza dopo alterazioni cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica o renale (non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza d’uso);
• periodo di gravidanza o allattamento;
• età pediatrica (fino a 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni patologiche del cuore indotte dall’azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nella terapia della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. In modelli di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Tuttavia, quando viene somministrato prima della terapia con meldonio l’alfa2-bloccante iohimbina alla dose di 2 mg/kg e l’inibitore della sintasi dell’ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, l’effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato.

Un sovradosaggio di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità provocata dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché ciò aumenta il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

In caso di alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato o di anamnesi di alterazioni renali, durante l'uso del medicinale è necessario adottare precauzioni (occorre effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che Mitra non è un medicinale di prima scelta nel sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto di Mitra sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto; pertanto, Mitra è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che Mitra penetra nel latte materno. Non è noto se Mitra passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/i lattanti; pertanto, durante l'allattamento al seno, Mitra è controindicato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell'amministrazione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di utilizzare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml), somministrata in una singola iniezione endovenosa oppure frazionata in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma orale del medicinale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti collaterali pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]: comune (≥ 1/100 — < 1/10), raro (≥ 1/10000 — < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Sconosciuta. Il medicinale non deve essere mescolato nello stesso siringa con altri farmaci.

Confezionamento.

5 fiale in una confezione blister, 2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.T. Rompharm Company S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, città di Otopeni, 075100, contea di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

FORC-FARMA DISTRIBUTION S.R.L.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ucraina, 03127, Kiev, viale Glukhivs’ke, 132.