Mitra

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MTRA (MITRA)

Composición:

Principio activo: meldonio dihidrato;

5 ml de solución (1 ampolla) contienen meldonio dihidrato 0,5 g;

Excipientes: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora, prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el que un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosín trifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, así como se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Al disminuir la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (al cambiar la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración del éter de GBB.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la contractilidad del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área del infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico notable en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio independiente realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, de clase funcional I–III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo la terapia con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que el mildronato es eficaz como tratamiento complementario en las alteraciones agudas y crónicas de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados del estudio de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo, dependiente de la dosis, sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardiaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida inicial del mildronato es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período de semivida final es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que provoca un aumento en el aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Pacientes pediátricos

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Utilizar en terapia combinada:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de esfuerzo estable, insuficiencia cardíaca crónica (grados funcionales I–III según la NYHA), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• insuficiencia hepática o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• embarazo o lactancia;
• edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de esfuerzo estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca).

Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparados de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones patológicas del corazón provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha observado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 0 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por el efavirenz.

No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En caso de que los pacientes presenten alteraciones en la función hepática de grado leve o moderado o antecedentes de alteraciones renales, se debe tener precaución durante la administración del medicamento (debe realizarse control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos cardiológicos demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato penetra en la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de su administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml), que se administra por vía intravenosa en una sola toma o dividida en dos dosis. La duración del tratamiento es generalmente de 10–14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal pueden necesitar una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, los pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada deben recibir una dosis reducida de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada deben recibir una dosis reducida de mildronato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no es de gran utilidad en la sobredosis de mildronato debido a su marcado enlace con las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican por órganos y sistemas, y por frecuencia de aparición de acuerdo con MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]: frecuente (≥ 1/100 — < 1/10), raro (≥ 1/10000 — < 1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en ensayos clínicos no controlados previamente realizados.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.

Incompatibilidad.

Desconocida. No se debe mezclar el medicamento en la misma jeringa con otros medicamentos.

Envase.

5 ampollas en envase blíster, 2 envases blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

C.T. Rompharm Company S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Eroilor No. 1A, ciudad Otopeni, 075100, distrito Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.

Titular del registro.

S.A. «FORS-FARMA DISTRIBUTION».

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 03127, Kiev, avenida Goloseevskaya, 132.