Mezakar® SR

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Mezakar® SR

Skład:

substancja czynna: karbamazepina (carbamazepine);

1 tabletka zawiera karbamazepiny 400 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza, sodu laurylosiarczan, povidon (PVP K 30), ditlenek krzemu, bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z faską po obu stronach, z oznaczeniem tłoczonym „C400” po jednej stronie i krzyżem po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwpadaczkowy karbamazepina jest skuteczna w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów. Mechanizm działania karbamazepiny, substancji czynnej leku Mezakar® SR, jest poznany tylko częściowo.

Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronalnych i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających.

Ustalono, że głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów działania zależnych od sodu w depolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych.

Działanie przeciwpadaczkowe leku wynika głównie z obniżenia uwalniania glutaminianu i stabilizacji błon neuronów, natomiast efekt przeciwmaniakalny może być spowodowany hamowaniem metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, jednak szybkość absorpcji z tabletek jest powolna i może się różnić między różnymi postaciami leku u różnych pacjentów.

Po pojedynczym przyjęciu leku o działaniu przedłużonym maksymalne stężenie substancji czynnej (Cmax) w osoczu osiągane jest po 24 godzinach.

Tabletki o przedłużonym działaniu. Gdy tabletki o przedłużonym uwalnianiu są stosowane pojedynczo lub wielokrotnie, osiągają one stężenia szczytowe substancji czynnej w osoczu o około 25% niższe niż tabletki zwykłe.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają statystycznie istotne zmniejszenie indeksu fluktuacji, ale nie istotne zmniejszenie Cmin w stanie stacjonarnym.

Wahania stężeń w osoczu krwi przy schemacie dawkowania dwa razy dziennie są niewielkie. Biologiczna dostępność tabletek o przedłużonym uwalnianiu Mezakar® SR jest o około 15% niższa niż innych doustnych postaci leku.

Wykazano, że biologiczna dostępność różnych doustnych postaci karbamazepiny wynosiła 85–100%.

Biologiczna dostępność różnych postaci karbamazepiny może się różnić. Aby zapobiec zmniejszeniu efektu terapeutycznego lub ryzyku wystąpienia napadów padaczkowych czy wyraźnych działań niepożądanych, należy unikać zmiany postaci leku karbamazepiny.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny (niezależnie od postaci leku).

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia.

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi, uznawane za „zakres terapeutyczny”, różnią się znacznie indywidualnie: dla większości pacjentów zakres wynosi od 4 do 12 mikrogramów/ml, co odpowiada 17 do 50 mikromoli/l.

Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu): około 30% poziomu karbamazepiny.

Rozkład.

Łączenie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Biota transformacja/metabolizm.

Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa i jej koniugat z kwasem glukuronowym.

Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4.

Mikrosomalna epoksydohydrolaza człowieka została określona jako enzym odpowiedzialny za powstawanie pochodnej 10,11-transdiolowej z karbamazepiny-10,11-epoksydu. 9-Hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan jest metabolitem wtórnym związanym z tą drogą.

Po pojedynczym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego.

Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, tworzonego przy udziale uridylofosfoglukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Wydalanie.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu leku średni okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi około 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu leku – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenobarbital) średni okres półtrwania karbamazepiny wynosi około 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po pojedynczym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, a około 1% – w formie farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, w celu utrzymania stężeń terapeutycznych leku, może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Jako lek przeciwpadaczkowy w leczeniu epilepsji (napady ogólnoustrojowe toniczno-kloniczne oraz napady częściowe).
• Ból paroksystyczny w neuralgii trójdzielnej.

Mezakar® SR może również być stosowany w łagodzeniu bólu deaferentyacyjnego, np. w neuralgii językowo-gardłowej, neuropatii obwodowej cukrzycowej, morszczynie grzbietowej, neuralgii nerwu krtaniowego górnego, neuralgii pogauchownej, bólu w kulach oraz bólu fantomowym kończyn.

• Leczenie objawów abstynencji alkoholowej.
• Leczenie manii oraz zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym, szczególnie u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi klinicznej na leczenie litem.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na karbamazepinę lub na leki podobne chemicznie (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe) lub na którykolwiek inny składnik preparatu.
• Blok przedsionkowo-komorowy.
• Wcześniejsze stłumienie szpiku kostnego.
• Wcześniejsze porfirowe uszkodzenie wątroby (np. ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry).
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i, w konsekwencji, zmniejszenia efektów klinicznych leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może zmniejszać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych fazy I i fazy II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków w osoczu krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za przekształcanie karbamazepiny-10,11-epoksydu w 10,11-trans-diol.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Interakcje prowadzące do przeciwwskazań

Jednoczesne stosowanie leku Mezakar® SR z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem przyjmowania Mezakar® SR należy przerwać stosowanie inhibitorów MAO co najmniej 2 tygodnie wcześniej lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki mogące zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, josamycyna, klaritromycyna), cyprofloksacyna.

Antydepresanty: dezypiramina, fluoksetyna, fluwoksynamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, willoksazyna.

Leki przeciwpadaczkowe: styrypenetrol, wigabatryn.

Przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flu konazol, worykonazol).

Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Antypsychotyki: olanzapina.

Przeciwbólowe przeciwgruźlicze: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Preparaty stosowane w chorobach przewodu pokarmowego (ŻKP): cyklotydyna, omeprazol.

Miorelaksy: oksybucynina, dantrolen.

Antyagreganty: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych, tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące zwiększać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi może prowadzić do działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania z substancjami opisanymi poniżej:

loksapina, kwezapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoctamid, walpromid, brivaracetzam.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® SR podczas jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki przeciwpadaczkowe: felbamid, metosuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygować stężenie fenytoiny w osoczu krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwmalarialne: meflochina, może antagonizować działanie przeciwpadaczkowe karbamazepiny.

Przeciwbólowe przeciwgruźlicze: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Zgłaszano, że izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny oraz karbamazepiny-10,11-epoksydu. Należy monitorować stężenie karbamazepiny.

Interakcje z innymi substancjami: leki roślinne zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Wpływ karbamazepiny na stężenie jednoczesnie podawanych leków w osoczu krwi.

Stężenie karbamazepiny w osoczu lub całkowitej krwi może być obniżone podczas jednoczesnego stosowania leków roślinnych z dziurawcem (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukcją przez dziurawiec enzymów biorących udział w metabolizmie karbamazepiny. Zbierki ziołowe zawierające dziurawiec są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z karbamazepiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Efekt indukcyjny leków z dziurawca może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu ich stosowania. Jeśli pacjent już otrzymuje leczenie lekami z dziurawca, należy przerwać ich przyjmowanie i określić stężenie karbamazepiny w osoczu krwi. Stężenie karbamazepiny może wzrosnąć po przerwaniu leków z dziurawca. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina może obniżać stężenie lub osłabiać, a nawet znosić działanie niektórych leków. Dawkowanie takich leków może być dostosowane zgodnie z wymaganiami klinicznymi:

Środki przeciwbólowe, przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenantydyna (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulacyjne: doustne leki przeciwkrzepnące (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mienseryna, nefazodon, serytralina, trazodon, trójcykliczne antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozapina).

Przeciw wymiotne: aperitant.

Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamid, lamotrydżyna, eslikarbazepina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i pojawienia się subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zalecane stężenie fenytoiny w osoczu krwi nie powinno przekraczać 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Pojedyncze doniesienia o wzroście stężenia mefenytoiny w osoczu krwi podczas przyjmowania karbamazepiny.

Przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhelmintyczne: prazkwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatybin, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Antypsychotyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezapina, ryzapidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Hormonalne środki antykoncepcyjne (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może nasilać metabolizm niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i wszczepiane podskórnie środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów w osoczu krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i wszczepianych podskórnie środków antykoncepcyjnych, które są istotnie wpływowane przez indukcję CYP3A4; lub rozważyć alternatywę dla leku karbamazepiny [patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w specyficznych grupach populacyjnych”].

Środki sercowo-naczyniowe: dystalin, blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, symstatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: kortykosteroidy (np. prednizolon, dexametazon)

Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erekcji: tadalafil.

Immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyrozyna

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (gestrynon, triboleton, toremifenu).

Zgłaszano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny w osoczu krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny w osoczu krwi.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i paracetamolu (acetaminofenu) może obniżyć biodostępność paracetamolu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy terapeutycznych stężeniach w osoczu krwi w przypadku ostatniej kombinacji).

Leczenie skojarzone karbamazepiną i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie nierozkurczających mięśni relaksantów (np. pancuronium).

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepnącymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksabanem, dabigatranem, apiksabanem, edoksabanem) może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych leków przeciwkrzepnących o działaniu bezpośrednim w osoczu krwi i, w ten sposób, do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli pod kątem wystąpienia objawów i objawów zakrzepicy.

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik immunologicznej analizy fluorescencyjnej polaryzacyjnej w oznaczaniu stężenia trójcyklicznych antydepresantów.

Szczególności stosowania.

Mezakar® SR należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim. Mezakar® SR należy przepisywać wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy warunku starannego monitorowania pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie karbamazepiny wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest ocenić istotne ryzyko podczas przyjmowania leku Mezakar® SR.

Ogólne ryzyko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii karbamazepiną, wynosi 4,7 przypadki/1 000 000 osób na rok w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 osób na rok – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Okazjonalnie lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów krwi w związku z przyjmowaniem karbamazepiny. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo podczas jej trwania należy wykonać morfologię krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia żelaza w surowicy krwi).

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacząco obniży się podczas terapii, stan pacjenta należy starannie monitorować i należy wykonywać regularne morfologie krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem Mezakar® SR należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym (np. gorączce lub bólowi gardła) leukopenia. Stosowanie leku Mezakar® SR należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów hamowania funkcji szpiku kostnego.

Pacjentów i ich rodziny należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji skórnych i wątrobowych.

Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plam krwotocznych lub purpura hemorragica należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Reakcje dermatologiczne.

Zgłaszano poważne, czasem śmiertelne reakcje dermatologiczne, w tym toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), podczas stosowania karbamazepiny. Pacjentom należy zalecić staranne obserwowanie objawów i objawów reakcji skórnych.

Według szacunków, te reakcje dermatologiczne występują u 1-6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach o przeważającej populacji białej. Jednakże w niektórych krajach azjatyckich ryzyko może być około 10 razy wyższe.

Pacjenci z poważnymi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny.

Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN występuje w pierwszych kilku miesiącach leczenia karbamazepiną.

W przypadku pojawienia się objawów i objawów ZSJ, zespół Lyella/TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych), stosowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię alternatywną.

Najlepsze wyniki leczenia ZSJ/TEN uzyskuje się w przypadku wczesnej diagnostyki i natychmiastowego odstawienia wszelkich podejrzanych leków. Wczesne odstawienie wiąże się z lepszą prognozą.

Jeśli podczas stosowania leku Mezakar® SR u pacjenta rozwinie się ZSJ/TEN, terapia karbamazepiną jest przeciwwskazana w przyszłości.

Farmakogenomika.

Coraz więcej danych wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na predyspozycję pacjenta do reakcji niepożądanych związanych z układem immunologicznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek z HLA-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA), allelu (HLA)-B*1502.

Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2% do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% w Tajlandii. Wyższa częstość zgłoszeń rozwoju ZSJ (rzadsza niż bardzo rzadka) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% (na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji). W Korei i Indiach częstość występowania tego allelu wśród populacji wynosi odpowiednio do 2% i 6%.

Istnieje szereg danych wskazujących na zwiększone ryzyko rozwoju poważnych ZSJ/TEN związanych z karbamazepiną u innych populacji azjatyckich. Ze względu na częstość występowania tego allelu u innych populacji azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć testowanie genetyczne grup ryzyka pod kątem obecności HLA-B*1502.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska wśród ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennie amerykańskiej, latynoamerykańskiej oraz Japończyków (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. Dlatego procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy wykonać testowanie obecności allelu HLA-B*1502 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli konieczne jest przeprowadzenie testowania obecności allelu HLA-B*1502, zaleca się „genotypowanie HLA-B*1502” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-B*1502 i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-B*1502.

Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie karbamazepiną nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych.

Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali negatywny wynik w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal wystąpić.

Allel HLA-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być powiązane z rozwojem ZSJ/TEN.

Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być powiązane z rozwojem ZSJ/TEN, u pacjentów, którzy posiadają allel HLA-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów z narodowości, u których współczynnik allelu HLA-B*1502 jest niski.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już przyjmują karbamazepinę, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy niezależnie od obecności allelu HLA-B*1502 w genach pacjenta.

Wykazano, że wykrycie pacjentów z obecnością allelu (HLA)-B*1502 i odmowa stosowania karbamazepiny zmniejsza częstość występowania ZSJ/TEN spowodowanych terapią karbamazepiną.

Związek z HLA-A*3101

Istnieje szereg danych wskazujących, że antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wypadek lekowy z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna egzantematyczna pustuloza (AGEP), wysypka makulopapularna. (patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów pochodzenia europejskiego i japońskich.

Częstość występowania HLA-A*3101 może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2-5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków.

Częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Wyjątki stanowią od 5% do 12%.

Częstość powyżej 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennie amerykańskich (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku - Sanora Seri), południowych Indiach (Tamil Nadu), 10%-15% – w innych rdzennie etnicznych grupach tych samych regionów i około 10% – wśród Japończyków.

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. Dlatego procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększyć ryzyko (rozwoju indukowanych karbamazepiną reakcji dermatologicznych (głównie mniej ciężkich) z 5% (w populacji ogólnej) do 26% (u podmiotów pochodzenia europejskiego). W tym samym czasie brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar**®** SR u możliwych nosicieli allelu HLA-A*3101 (np. pacjentów japońskich, kaukaskich, rdzennie amerykańskich, latynoamerykańskich, ludów południowych Indii i Arabów) zaleca się przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku tego allelu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli przeprowadza się testowanie obecności allelu HLA-A*3101, zaleca się „genotypowanie HLA-A*3101” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-A*3101, i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-A*3101. Stosowanie karbamazepiny u nosicieli tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko.

Badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 ogólnie nie są wymagane u pacjentów, którzy już przyjmowali karbamazepinę przez dłuższy czas, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego klinicznego nadzoru i leczenia pacjentów. U wielu pacjentów pochodzenia azjatyckiego z pozytywnym wynikiem HLA-B*1502, którzy przyjmują karbamazepinę, nie występują ZSJ/TEN. W tym samym czasie u pacjentów o dowolnej przynależności etnicznej z negatywnym wynikiem HLA-B*1502 mogą wystąpić ZSJ/TEN. Podobnie, u wielu pacjentów z pozytywnym wynikiem HLA-A*3101, którzy przyjmują karbamazepinę, nie rozwijają się ZSJ/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna, a u pacjentów o dowolnej przynależności etnicznej z negatywnym wynikiem HLA-A*3101 mogą rozwinąć się te poważne skórne działania niepożądane. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych działań niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie reżimu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skóry nie został zbadany.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji dermatologicznych, np. odosobnionej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania karbamazepiny, jak i po zmniejszeniu dawki leku.

Ponieważ wczesne objawy poważniejszych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja nasili się po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych działań niepożądanych ze strony skóry podczas stosowania karbamazepiny, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie wykazano, że obecność HLA-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Reakcje nadwrażliwościowe.

Karbamazepina może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwościowych, w tym DRESS, wielokrotne reakcje nadwrażliwościowe typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwe są również objawy kliniczne ze strony innych narządów (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica; patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem zespołu nadwrażliwościowego, w tym z wysypką makulopapularną.

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwościowymi podczas stosowania karbamazepiny należy poinformować, że u około 25-30% takich pacjentów mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwościowe podczas stosowania okskarbazepiny. Podczas stosowania karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidonu i fenylobarbitalu) możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar**®** SR należy natychmiast przerwać.

Napady.

Ponieważ karbamazepina może powodować lub nasilać absanse, Mezakar® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi, które obejmują absanse (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może prowokować napady. W przypadku prowokowania napadów stosowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z doustnych form karbamazepiny na supozytoria.

Nagłe odstawienie leku Mezakar® SR może sprowokować napady.

Funkcja wątroby.

Podczas terapii karbamazepiną należy ocenić funkcję wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowo oceniać tę funkcję podczas terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w wieku starszym.

W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Mezakar® SR.

Niektóre parametry laboratoryjne, za pomocą których ocenia się funkcję wątroby, u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Prawdopodobnie jest to spowodowane indukcją enzymów wątrobowych.

Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy zasadowej. Taki wzrost funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby związane z zastosowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem Mezakar® SR wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek i oznaczenie poziomu azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo podczas terapii karbamazepiną.

Hiponatremia.

Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, które wiąże się z obniżonym poziomem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to szczególnie pacjentów w wieku starszym. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody, jeśli jest to klinicznie wskazane.

Hipotyreoidyzm. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy w wyniku indukcji enzymów. Z tego powodu konieczne jest zwiększenie dawki zastępczej terapii hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreoidyzmem. W związku z tym zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki zastępczej terapii hormonalnej.

Efekty antycholinergiczne.

Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. Dlatego pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być ostrzeżeni o możliwych ryzykach i powinni być pod ścisłym nadzorem podczas terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwości aktywacji utajonego psychotycznego stanu i u pacjentów w wieku starszym – dezorientacji lub pobudzenia, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek leku Mezakar® SR.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań.

Analiza danych z przeprowadzonych badań randomizowanych, kontrolowanych placebo, leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka myśli i zachowań samobójczych dla karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Karbamazepina może szkodzić płodowi podczas stosowania przez ciężarną kobietę. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym wpływem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad wrodzonych rozwoju i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwoju innych układów organizmu [np. wady czaszki i twarzy oraz wady rozwoju układu sercowo-naczyniowego] (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w okresie ciąży prowadziło do toksyczności rozwoju płodu, w tym do wzrostu liczby przypadków wad rozwoju płodu.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu.

Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego efektu antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić konsultację z lekarzem, gdy planują zajście w ciążę, aby omówić przejście na terapię alternatywną przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne.

Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych karbamazepina może obniżyć aktywność hormonów zawartych w połączeniowych lekach antykoncepcyjnych. Może to prowadzić do krwawień przebijakowych lub wydzielania krwi.

Zgłaszano występowanie krwawień przebijakowych u kobiet przyjmujących karbamazepinę i antykoncepcję hormonalną.

Ponieważ skuteczność antykoncepcji hormonalnej może być negatywnie wpływać na terapię karbamazepiną, kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych środków antykoncepcji podczas przyjmowania leku Mezakar® SR.

Monitorowanie poziomu leku we krwi.

Mimo że korelacja między dawkowaniem a poziomem karbamazepiny we krwi, a także między poziomem karbamazepiny we krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie poziomu leku we krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstości napadów, weryfikacji komplicencji pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku. (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku.

Nagłe odstawienie karbamazepiny może sprowokować napady, dlatego lek należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie potrzeby u pacjentów z padaczką nagłe odstawienie terapii lekiem Mezakar**®** SR i przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy powinno odbywać się na tle terapii odpowiednimi lekami.

Zarejestrowano kilka przypadków drgawek i/lub niewydolności oddechowej u noworodków związanych ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny i innych współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Zgłaszano również kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny. Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia noworodkowego.

Współdziałanie.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może spowodować działania niepożądane (zwiększenie stężenia karbamazepiny lub karbamazepiny-10,11 epoksydu we krwi odpowiednio). Zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki karbamazepiny i/lub monitorowanie poziomu leku we krwi.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może zmniejszyć stężenia karbamazepiny we krwi i jej efekt terapeutyczny, przy czym odstawienie induktorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4 i innych enzymatycznych układów wątrobowych pierwszej i drugiej fazy metabolizmu leków i przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 może powodować indukcję metabolizmu i obniżenie ich stężenia we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny z antykoncepcją hormonalną może negatywnie wpływać na jej skuteczność. Podczas stosowania leku Mezakar**®** SR należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych, niesterydowych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Upadki.

Leczenie karbamazepiną może być związane z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Działania niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, do złamań lub innych urazów. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmowaniem leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu karbamazepiną.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych i bólu w neuralgii nerwu trójdzielnego nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom ciężarnym, należy udzielać porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia wielolekowa może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Prenatalny wpływ karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych rozwoju i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstością poważnych wad rozwoju 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, która wynosi 2–3%. Zgłaszano takie wady rozwoju, jak wady rurki nerwowej płodu (spina bifida), wady czaszki i twarzy, takie jak wada wargi/podniebienia, wady rozwoju układu sercowo-naczyniowego, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie dotykające różne układy organizmu płodu u matki, która stosowała karbamazepinę w czasie ciąży.

Zaleca się specjalistyczną opiekę prenatalną w kierunku tych wad rozwoju. Zgłaszano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP.

Badania dotyczące ryzyka rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepinę nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwoju podczas stosowania karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka i braku odpowiedniej alternatywy leczenia leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się kontrolę poziomów we krwi. Stężenie we krwi można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Zgłaszano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może przyczyniać się do zwiększenia częstości wad wrodzonych u matki z padaczką. Przed i w czasie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji należy podjąć wszystkie możliwe środki, aby przejść na odpowiednią terapię alternatywną. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywne opcje.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu podczas przyjmowania karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas i po zakończeniu leczenia przez okres dwóch tygodni. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego efektu antykoncepcji hormonalnej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji.

Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wewnątrzmaczny) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki.

W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są przypadki drgawek i/lub niewydolności oddechowej u noworodków związane ze stosowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Zgłaszano kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem karbamazepiny przez matkę.

Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia noworodkowego.

Karmienie piersią. Chociaż karbamazepina przenika do mleka matki w stężeniach 25-60% poziomu we krwi, uważa się, że nie stanowi to znacznego zagrożenia dla dziecka, które prawdopodobnie otrzyma maksymalnie 10% odpowiedniej dawki terapeutycznej karbamazepiny dla dziecka w jego wieku z padaczką. Jak w przypadku wszystkich innych leków, korzyści karmienia piersią należy starannie wagiwać względem odległej możliwości wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia.

Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest monitorowane pod kątem rozwoju możliwych działań niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę prenatalnie lub z mlekiem matki, opisano przypadki zapalenia wątroby cholestazowego, zatem należy prowadzić obserwację takich dzieci w celu diagnozowania działań niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Plonność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub zaburzeń spermatogenezy. (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zdolność pacjenta przyjmującego karbamazepinę do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zmniejszona zarówno z powodu napadów spowodowanych chorobą, jak i z powodu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Mezakar® SR, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Mezakar® SR stosuje się doustnie; zazwyczaj dzienne dawki leku należy podzielić na dwa – cztery przyjęcia.

Ogólna dzienna dawka leku Mezakar® SR jest zazwyczaj taka sama jak dawka karbamazepiny w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu.

U niektórych pacjentów przejście z innych doustnych form lekarskich karbamazepiny na tabletki Mezakar® SR o przedłużonym uwalnianiu może wymagać zwiększenia ogólnej dziennej dawki.

Ostateczne dostosowanie dawki powinno zawsze zależeć od odpowiedzi klinicznej u danego pacjenta.

Lek można przyjmować podczas jedzenia, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, popijając szklanką wody. Nie należy żuć tabletek leku Mezakar® SR.

Dzięki powolnemu i kontrolowanemu uwalnianiu substancji czynnej z tabletek o przedłużonym działaniu, należy je zazwyczaj przyjmować dwa razy dziennie.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom należącym do chińskiej grupy etnicznej Han lub pacjentom pochodzenia tajskiego, należy w miarę możliwości wykonać badanie w celu wykrycia obecności HLA-B*1502, ponieważ ten allel może sprowokować rozwój ciężkiego karbamazepinowego zespołu Stevensa-Johnsona (patrz punkt „Szczególne wskazania stosowania”).

Epilepsja

Leczenie należy rozpoczynać od stosowania niskiej dawki dziennej, którą należy następnie powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu. Dawkę karbamazepiny należy dostosować, uwzględniając indywidualne potrzeby pacjenta, aby osiągnąć odpowiednią kontrolę nad napadami.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia substancji czynnej we krwi.

W leczeniu epilepsji dawka karbamazepiny powinna być zazwyczaj taka, aby stężenie leku we krwi wynosiło 4–12 μg/ml (od 17 do 50 μmol/l) (patrz punkt „Szczególne wskazania stosowania”).

Jeśli to możliwe, Mezakar® SR należy stosować w formie monoterapii, jednak w przypadku stosowania razem z innymi lekami zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dorośli

Lek Mezakar® SR należy przyjmować w kilku dawkach.

Zalecana dawka początkowa to 100–200 mg 1–2 razy dziennie, następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; zazwyczaj dawka dzienna wynosi 800–1200 mg podzielona na dwa przyjęcia. Niektórym pacjentom może być potrzebna dawka Mezakar® SR dochodząca do 1600 mg lub nawet 2000 mg/dzień.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na interakcje lekowe i różnice w farmakokinetyce leków przeciwpadaczkowych, dawkowanie Mezakar® SR u pacjentów w wieku podeszłym należy dobierać ostrożnie.

Dzieci i nastolatkowie

Zazwyczaj leczenie należy prowadzić dawką 10–20 mg/kg masy ciała dziennie (w kilku dawkach).

Dzieci do 1 roku życia – 100–200 mg/dzień, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 1 do 5 lat – 200–400 mg/dzień, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 5 do 10 lat – 400–600 mg/dzień, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 10 do 15 lat – 600–1000 mg/dzień, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 15 lat – dawkowanie jak u dorosłych (od 800 do 1200 mg dziennie, podzielone na dwa przyjęcia).

Maksymalne zalecane dawki:

Do 6 lat: 35 mg/kg/dzień

6–15 lat: 1000 mg/dzień

15 lat: 1200 mg/dzień.

Mezakar® SR nie jest zalecany dzieciom poniżej 5. roku życia.

Neuralgia nerwu trójdzielnego i inne formy bólu deaferentacyjnego.

Indywidualne potrzeby dawkowania mogą znacznie różnić się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Zaleca się, aby dawka początkowa była niewielka, jednak niektórzy pacjenci mogą wymagać wysokiej dawki na początku leczenia. Typowa dawka to 200 mg 3–4 razy dziennie, ale dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia zadowalającego efektu klinicznego, co w niektórych przypadkach wymaga 1600 mg/dzień.

Początkową dawkę leku Mezakar® SR 200–400 mg/dzień należy powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy dziennie).

Następnie dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/dzień. Po ustąpieniu bólu należy stopniowo zakończyć terapię, aż do wystąpienia kolejnego napadu.

Objawy abstynencyjne alkoholowe.

Dawkę należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj dawka wynosi od 600 mg do 800 mg/dzień, ale u pacjentów z deliryum może być potrzebna dawka od 1200 do 1600 mg/dzień z późniejszym zmniejszeniem.

Leczenie manii i zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym.

Dawka początkowa wynosi od 100 mg do 200 mg/dzień, podzielona na kilka dawek, z powolnym zwiększaniem aż do momentu, gdy objawy będą kontrolowane lub osiągnięta zostanie ogólna dawka 1600 mg. Zazwyczaj zakres dawek wynosi od 400 do 1600 mg/dzień, podzielonych na kilka dawek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby.

Dzieci.

Tabletki Mezakar® SR mogą być przyjmowane przez dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości występujące przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenia układu nerwowego środkowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także reakcje niepożądane wymienione w punkcie „Reakcje niepożądane”.

Układ nerwowy środkowy (CNS): depresja funkcji układu nerwowego środkowego (CNS); dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, niestajność, ataksja, dyskinezja, hiperrefleksja (początkowo), hiporefreksja (później); napady padaczkowe, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze), arytmie serca, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszona perystaltyka jelit.

Układ kostno-mięśniowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynu; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwasobazowy przeskok metaboliczny, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatyninofosfokinazy.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego. W razie potrzeby wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny we krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem i oceny stopnia przedawkowania.

Należy przeprowadzić ewakuację zawartości żołądka, przepłukanie żołądka, zastosowanie węgla aktywowanego. Późna ewakuacja zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie czynności serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania karbamazepiny.

Należy przewidzieć możliwość nawrotu i nasilenia objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od jego początku, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Podczas wczesnego leczenia karbamazepiną lub przy zastosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej, a także u pacjentów w podeszłym wieku, bardzo często lub często występują pewne typy niepożądanych reakcji, takie jak zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują samoistnie lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku w ciągu kilku dni. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony OUN może być spowodowany względnym przedawkowaniem leku lub dużymi wahnięciami stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dobowej dawki leku na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy oraz złamania u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię karbamazepiną. Mechanizm, za pomocą którego karbamazepina wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Niepożądane reakcje wystąpiły z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, < 1/10); rzadko (≥1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krążenia i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, leukocytoza; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – wieloorganiowe nadwrażliwość typu opóźnionego (typu choroby surowicy) z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniakę; bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią oraz zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrz wątrobowych przewodów żółciowych), występującymi w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń innych narządów (np. płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy). W przypadku wystąpienia takich reakcji nadwrażliwości leczenie należy natychmiast przerwać. Bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynologicznego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolalności osocza w wyniku działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach prowadzi do hiperhydratacji towarzyszonej odrętwieniem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; bardzo rzadko – galaktofagia, ginekomastia.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania: rzadko – niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko – ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, agresywność, niepokój, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychózy.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ataksja, zawroty głowy, senność; często – podwójne widzenie, ból głowy; rzadko – nieprawidłowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tik), niestagmus; rzadko – dyskineza, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatechoza, neuropatia obwodowa, parestezje, porażenie; bardzo rzadko – zespół neuroleptyczny złośliwy (NMS), oponowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez bakterii z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamglenie widzenia); bardzo rzadko – mętnienie soczewki, zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, hiperakuzja, hipokuzja, zaburzenia percepcji wysokości dźwięku.

Ze strony serca: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; bardzo rzadko – arytmia, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, bradykardia, niewydolność serca, zaostrzenie choroby niedokrwiennej serca.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – kolaps cyrkulacyjny, zatorowość (np. zatorowość płucna), zapalenie żył z zakrzepami.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwości ze strony płuc charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem oskrzeli.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty; często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcia; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – glosytyda, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – zapalenie wątroby typu cholestatycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby granulomatyczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – pokrzywka, czasem w ciężkiej formie, zapalenie skóry alergiczne; rzadko – egzofoliatywne zapalenie skóry; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, swędzenie; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, np. zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji to niepożądane zjawisko zgłaszane jest z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekrolyz (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), reakcje fotosensytywne, rumień wielopostaciowy i rumień węzłowaty, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, nadmierne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: rzadko – osłabienie mięśni; bardzo rzadko – zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholeryferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy), ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – dysfunkcja seksualna/dysfunkcja erekcji, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Ogólne zaburzenia: bardzo często – osłabienie ogólne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – wzrost poziomu transaminaz; bardzo rzadko – podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, wzrost poziomu cholesterolu we krwi, wzrost poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów, wzrost poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3)) oraz wzrost poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; wzrost poziomu prolaktyny we krwi.

Urazy, zatrucia i komplikacje zabiegów: nieznane – upadki (związane z wystąpieniem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji, dezorientacji, efektu uspokajającego w trakcie leczenia karbamazepiną) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dodatkowe efekty uboczne na podstawie spontanicznych zgłoszeń (częstość nieznana).

Informacje o poniższych efektach ubocznych uzyskano w okresie po rejestracji leku na podstawie spontanicznych zgłoszeń i publikacji. Ponieważ zgłoszenia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i rzetelnej oceny częstości występowania efektów ubocznych, dlatego częstość tych zdarzeń sklasyfikowano jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa Herpes simplex typu VI.

Ze strony układu krążenia i układu limfatycznego: niewydolność szpiku kostnego.

Ze strony układu odpornościowego: lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony metabolizmu: hipernatremia.

Ze strony układu nerwowego: efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólnoustrojowa wypryskowa pustulka (AGEP), keratoza lichenoidna, onychomadesis.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie gęstości mineralnej kości.

Coraz więcej dowodów wskazuje na związek między markerami genetycznymi a występowaniem skórnych efektów ubocznych, takich jak SSJ/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna. U pacjentów pochodzenia europejskiego i japońskich zgłaszano, że te reakcje są związane z zastosowaniem karbamazepiny i obecnością allelu HLA-A*3101. Wykazano, że inny marker, HLA-B*1502, jest ściśle związany z SSJ/TEN wśród osób pochodzenia hankiego, tajskiego i niektórych innych przedstawicieli populacji azjatyckiej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „GLEDFARM LTD”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza, 54.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Mezakar® SR

(Mezakar®SR)

Skład:

substancja czynna: karbamazepina (carbamazepine);

1 tabletka zawiera karbamazepiny 400 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodu laurylosiarczan, powidon (PVP K 30), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, białe lub prawie białe, z rowkiem po obu stronach oraz oznaczeniem „C400” po jednej stronie i krzyżowym rowkiem po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwpadaczkowy karbamazepina jest skuteczna w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów. Mechanizm działania karbamazepiny, substancji czynnej leku Mezakar® SR, jest poznany jedynie częściowo.

Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronów i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających.

Ustalono, że głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie powstawaniu zależnych od sodu potencjałów czynnościowych w depolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych.

Działanie przeciwpadaczkowe leku wynika głównie ze zmniejszenia uwalniania glutaminianu i stabilizacji błon neuronów, natomiast efekt antymaniakalny może być spowodowany hamowaniem metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, jednak szybkość absorpcji z tabletek jest powolna i może się różnić między różnymi formami leku u różnych pacjentów.

Po jednorazowym przyjęciu leku o przedłużonym działaniu stężenie szczytowe substancji czynnej (Cmax) w osoczu osiągane jest po 24 godzinach.

Tabletki o przedłużonym działaniu. Gdy tabletki o przedłużonym uwalnianiu są stosowane jednorazowo i wielokrotnie, dają one stężenia szczytowe substancji czynnej w osoczu o około 25% niższe niż tabletki zwykłe.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają statystycznie istotne zmniejszenie indeksu fluktuacji, ale nie istotne zmniejszenie Cmin w stanie stacjonarnym.

Wahania stężeń w osoczu krwi przy schemacie dawkowania dwa razy dziennie są niewielkie. Bio dostępność tabletek o przedłużonym uwalnianiu Mezakar® SR jest o około 15% niższa niż innych doustnych form leku.

Wykazano, że biodostępność różnych form leku karbamazepiny do stosowania doustnego wynosiła 85–100%.

Biodostępność różnych form karbamazepiny może się różnić. Aby zapobiec zmniejszeniu efektu terapeutycznego lub ryzyku wystąpienia napadów padaczkowych czy wyraźnych działań niepożądanych, należy unikać zmiany form lekarskich karbamazepiny.

Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny (niezależnie od formy leku).

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia.

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi, uznawane za „zakres terapeutyczny”, różnią się znacznie indywidualnie: dla większości pacjentów zakres wynosi od 4 do 12 mikrogramów/ml, co odpowiada 17–50 mikromoli/l.

Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu): około 30% poziomu karbamazepiny.

Rozkład.

Łączenie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Biota transformacja/metabolizm.

Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa i jej koniugat z kwasem glukuronkowym.

Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4.

Mikrosomalowa epoksydohydrolaza człowieka została zidentyfikowana jako enzym odpowiedzialny za tworzenie pochodnej 10,11-transdiolowej z karbamazepiny-10,11-epoksydu. 9-Hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydan jest metabolitem wtórnym związanym z tą drogą.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego.

Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, tworzonego przy udziale urydynodifosfoglikuronozylotransferazy (UGT2B7).

Wydalanie.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku średni okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi około 36 godzin, a po wielokrotnym przyjęciu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby), w zależności od długości leczenia.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenylobutyrazol), średni okres półtrwania karbamazepiny wynosi około 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, do utrzymania stężeń terapeutycznych może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Brak danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Jako lek przeciwdrgawkowy w leczeniu epilepsji (drugi toniczno-kloniczne i napady typu cząstkowego).
• Ból paroksystyczny w neuralgii trójdzielnej.

Mezakar® SR może być również stosowany w łagodzeniu bólu deaferentyjnego, np. w neuralgii językowo-gardłowej, neuropatii obwodowej cukrzycowej, suchocie rdzenia, neuralgii nerwu głębiokrtaniennego, neuralgii pogastrzycznej, bólu kikutu oraz bólu fantomowego kończyn.

• Leczenie objawów abstynencji alkoholowej.
• Leczenie manii oraz zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym, szczególnie u pacjentów, u których nie zaobserwowano odpowiedzi klinicznej na leczenie litem.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na karbamazepinę lub na leki chemicznie pokrewne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), lub na którykolwiek inny składnik leku.
• Blok przedsionkowo-komorowy.
• Wcześniejsze stwierdzenie zahamowania szpiku kostnego.
• Wcześniejsze stwierdzenie porfirii wątrobowej (np. porfirii intermitentnej ostrej, porfirii mieszanej, późnej porfirii skóry).
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami ziołowymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia karbamazepiny we krwi i, w konsekwencji, zmniejszenia skuteczności leku (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksykarbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy i efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych fazy I i fazy II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane drogą CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z epoksykarbamazepiny.

Jednoczesne podawanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia epoksykarbamazepiny we krwi.

Interakcje prowadzące do przeciwwskazań

Jednoczesne stosowanie leku Mezakar® SR z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem przyjmowania Mezakar® SR należy przerwać stosowanie inhibitorów MAO co najmniej na 2 tygodnie lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki mogące podnosić stężenie karbamazepiny we krwi.

Ze względu na to, że podwyższone stężenie karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Analgetyki, leki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klaritromycyna), ciprofloksacyna.

Antydepresanty: desypramina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloaksatyna.

Leki przeciwdrgawkowe: styrypenetrol, wigabatryna.

Przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwkonazol, worykonazol).

Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Antypsychotyki: olanzapina.

Leki przeciwbóczkowe: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Leki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego (UKP): cyklogecydyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybutynina, dantrolen.

Antyagreganty: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksykarbamazepiny we krwi.

Ze względu na to, że wzrost stężenia 10,11-epoksykarbamazepiny we krwi może prowadzić do działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami opisanymi poniżej:

loksapina, kwekwiapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoctamid, walpromid, brivaracetam.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® SR przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwdrgawkowe: felbamid, metsuksymid, oksykarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Leki przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Leki przeciwmalarialne: meflochina, może antagonizować działanie przeciwdrgawkowe karbamazepiny.

Leki przeciwbóczkowe: ryfampicyna.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwastmatyczne: teofilina, aminofilina.

Leki dermatologiczne: izotretynoina.

Zgłaszano, że izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny oraz 10,11-epoksykarbamazepiny. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny.

Interakcje z innymi substancjami: leki ziołowe zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Wpływ karbamazepiny na stężenie współdawkowanych leków we krwi.

Stężenie karbamazepiny we krwi lub całkowitej krwi może być obniżone przy jednoczesnym stosowaniu leków ziołowych z dziurawcem (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukcją przez dziurawiec enzymów biorących udział w metabolizmie karbamazepiny. Zioła zawierające dziurawiec są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z karbamazepiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Efekt indukcyjny leków z dziurawca może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu ich stosowania. Jeśli pacjent już przyjmuje leki z dziurawca, należy przerwać ich stosowanie i określić stężenie karbamazepiny we krwi. Stężenie karbamazepiny może wzrosnąć po przerwaniu leków z dziurawca. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina może obniżać stężenie we krwi lub osłabiać, a nawet znosić działanie niektórych leków. Dawkowanie takich leków może być dostosowane zgodnie z wymaganiami klinicznymi:

Analgetyki, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulacje: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mianseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójpierścieniowe antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Przeciwobjawowe: aperpitan.

Leki przeciwdrgawkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamid, lamotrydżyna, eslikarbazepina, oksykarbazepina, primidon, tiagabina, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i pojawienia się subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zalecane stężenie fenytoiny we krwi nie powinno przekraczać 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Istnieją pojedyncze doniesienia o wzroście stężenia mefenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny.

Przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Przeciwpasożytnicze: prazikwanteł, albendazol.

Leki przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Antypsychotyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwekwiapina, rysperydon, ziprazydon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwastmatyczne: teofilina.

Kontracepcje hormonalne (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może zwiększać metabolizm niektórych kontracepcji hormonalnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i podskórne implantowane środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów we krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i podskórnych implantowanych środków antykoncepcyjnych, na które istotnie wpływa indukcja CYP3A4; lub rozważyć alternatywę dla leku karbamazepiny [patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie u określonych grup populacji”].

Leki sercowo-naczyniowe: digoksyna, blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: kortykosteroidy (np. prednizolon, dexametazon)

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyrozyna

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (gestrynon, tróbolon, toremifenu).

Zgłaszano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny we krwi.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i paracetamolu (acetaminofenu) może obniżyć biodostępność paracetamolu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i preparatów litu lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy stężeniach terapeutycznych we krwi w przypadku ostatniej kombinacji).

Leczenie skojarzone karbamazepiną i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie niepolaryzujących relaksantów mięśniowych (np. pancuronium).

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może zmniejszać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożycia alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków we krwi i, w konsekwencji, do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli skojarzone stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani dokładnej kontroli pod kątem objawów i oznak zakrzepicy.

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik w analizie HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) służącej do oznaczania stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksykarbamazepina mogą dawać fałszywie dodatni wynik w immunologicznym analizie fluorescencyjnej polaryzacyjnej służącej do oznaczania stężenia trójpierścieniowych antydepresantów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Mezakar® SR należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim. Mezakar® SR należy przepisywać wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka i przy warunku starannego monitorowania pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wywiadem hematologicznych działań niepożądanych po innych lekach, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie karbamazepiny wiązane jest z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Mezakar® SR.

Ogólne ryzyko u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii karbamazepiną, wynosi 4,7 przypadki/1 000 000 osób rocznie dla rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 osób rocznie dla rozwoju anemii aplastycznej.

Okresowo lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek krwi obwodowej w związku z przyjmowaniem karbamazepiny. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie jej trwania należy wykonać morfologię krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia żelaza w surowicy krwi).

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacząco spadnie podczas terapii, stan pacjenta należy starannie monitorować i należy wykonywać regularne morfologie krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem Mezakar® SR należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się leukopenia, która jest poważna, postępująca lub towarzyszą jej objawy kliniczne, takie jak gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku Mezakar® SR należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów nacisku szpiku kostnego.

Pacjentów i ich rodziny należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji skórnych i wątrobowych.

Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, krwawienia punktowe lub purpura hemoragiczna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Reakcje skórne.

Zgłaszano poważne, czasem śmiertelne, reakcje skórne, w tym toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), podczas stosowania karbamazepiny. Pacjentom należy zalecić staranne obserwowanie objawów i objawów reakcji skórnych.

Szacuje się, że te reakcje skórne występują u 1-6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach z populacją głównie białej rasy. Jednakże w niektórych krajach azjatyckich ryzyko może wzrosnąć około 10-krotnie.

Pacjenci z poważnymi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny.

Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN obserwuje się w pierwszych kilku miesiącach leczenia karbamazepiną.

W przypadku pojawienia się objawów i objawów ZSJ, zespół Lyella/TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zaangażowaniem błon śluzowych), przyjmowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną.

Najlepsze wyniki leczenia ZSJ/TEN uzyskuje się w przypadku wczesnej diagnostyki i natychmiastowego odstawienia wszelkich podejrzanych leków. Wczesne odstawienie wiąże się z lepszym rokowaniem.

Jeśli podczas stosowania leku Mezakar® SR u pacjenta rozwinął się ZSJ/TEN, terapia karbamazepiną jest w dalszym ciągu przeciwwskazana.

Farmakogenomika.

Coraz więcej danych wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na działania niepożądane związane z układem immunologicznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek z HLA-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich etnicznych Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502.

Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2% do 12% u pacjentów chińskich etnicznych Han i wynosi około 8% w Tajlandii. Większa częstość zgłoszeń rozwoju ZSJ (rzadziej niż bardzo rzadko) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% (na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji). W Korei i Indiach częstość występowania tego allelu wśród populacji wynosi odpowiednio do 2% i 6%.

Istnieje szereg danych wskazujących na zwiększone ryzyko rozwoju poważnych związanych z karbamazepiną ZSJ/TEN w innych populacjach azjatyckich. Ze względu na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć testowanie genetyczne grup ryzyka pod kątem obecności HLA-B*1502.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska wśród populacji europejskiej, afrykańskiej, rdzennych mieszkańców Ameryki, populacji latynoamerykańskiej oraz Japończyków (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów posiadających kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tzw. „częstość nosicielstwa”) jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy przeprowadzić testowanie obecności allelu HLA-B*1502 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli konieczne jest przeprowadzenie testowania obecności allelu HLA-B*1502, zaleca się „genotypowanie HLA-B*1502” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-B*1502 i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-B*1502.

Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie karbamazepiną nie powinno być rozpoczynane, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych opcji terapii.

Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali wynik negatywny pod względem (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal występować.

Allel HLA-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN.

Należy więc unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN, u pacjentów posiadających allel HLA-B*1502, jeśli można zastosować inną, terapię alternatywną.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania genetycznego badania przesiewowego pacjentów z narodowości, u których częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badania przesiewowego u pacjentów, którzy już otrzymują karbamazepinę, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy niezależnie od obecności allelu HLA-B*1502 w genach pacjenta.

Wykazano, że wykrycie pacjentów z obecnością allelu (HLA)-B*1502 i odmowa stosowania im karbamazepiny zmniejsza częstość występowania ZSJ/TEN spowodowanych terapią karbamazepiną.

Związek z HLA-A*3101

Istnieje szereg danych wskazujących, że antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna egzantematyczna pustuloza (AGEP), wysypka makulopapularna (patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów pochodzenia europejskiego i japońskiego.

Częstość występowania HLA-A*3101 może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2-5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków.

Częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Wyjątki stanowią od 5% do 12%.

Częstość powyżej 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennych mieszkańców Ameryki Północnej (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku – Seri), południowej Indii (Tamil Nadu), 10%-15% – w innych rdzennych grupach etnicznych tych samych regionów i około 10% – u Japończyków.

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększyć ryzyko (wystąpienia indukowanych karbamazepiną reakcji skórnych (głównie mniej ciężkich) z 5% (w populacji ogólnej) do 26% (u podmiotów pochodzenia europejskiego). Jednocześnie brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar**®** SR u możliwych nosicieli allelu HLA-A*3101 (np. pacjentach japońskiej narodowości, Europejczykach, rdzennych mieszkańcach Ameryki, Latynoamerykanach, ludach południowej Indii i Arabach) zaleca się przeprowadzenie badania przesiewowego w odniesieniu do tego allelu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli przeprowadza się testowanie obecności allelu HLA-A*3101, zaleca się „genotypowanie HLA-A*3101” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-A*3101 i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-A*3101. Stosowanie karbamazepiny u nosicieli tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają potencjalne ryzyko.

Badanie przesiewowe w odniesieniu do allelu HLA-A*3101 ogólnie nie jest wymagane u pacjentów, którzy już otrzymywali karbamazepinę przez dłuższy okres, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia genetycznego badania przesiewowego

Wyniki genetycznego badania przesiewowego nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. U wielu pacjentów pochodzenia azjatyckiego z pozytywnym wynikiem HLA-B*1502, którzy przyjmują karbamazepinę, nie występują ZSJ/TEN. Z drugiej strony, u pacjentów o dowolnym pochodzeniu etnicznym z negatywnym wynikiem HLA-B*1502 mogą wystąpić ZSJ/TEN. Podobnie, u wielu pacjentów z pozytywnym wynikiem HLA-A*3101, którzy przyjmują karbamazepinę, nie rozwiną się ZSJ/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna, a u pacjentów o dowolnym pochodzeniu etnicznym z negatywnym wynikiem HLA-A*3101 mogą rozwinąć się te poważne skórne działania niepożądane. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych działań niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Inne reakcje skórne.

Może również dojść do rozwoju szybko mijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji skórnych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania karbamazepiny, jak i po zmniejszeniu dawki leku.

Ponieważ wczesne objawy poważniejszych reakcji skórnych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich, szybko mijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja pogorszy się po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych działań niepożądanych ze strony skóry podczas stosowania karbamazepiny, takich jak zespół wrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednak nie wykazano, że obecność HLA-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Zjawiska nadwrażliwości.

Karbamazepina może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym DRESS, wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artreą, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwe są również objawy kliniczne ze strony innych narządów (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica; patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem zespołu nadwrażliwości, w tym z wysypką makulopapularną.

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości podczas stosowania karbamazepiny należy poinformować, że u około 25-30% takich pacjentów mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości podczas stosowania okskarbazepiny. Podczas stosowania karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidonu i fenylobarbitalu) możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar**®** SR należy natychmiast przerwać.

Przypadki padaczkowe.

Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absanse, Mezakar® SR należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi obejmującymi absanse (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów możliwe jest podczas przejścia z doustnych form karbamazepiny na supozytoria.

Nagłe odstawienie leku Mezakar® SR może wywołać napady.

Funkcja wątroby.

W trakcie terapii karbamazepiną należy przeprowadzić ocenę funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów starszych.

W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Mezakar® SR.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych oceniające funkcję wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Prawdopodobnie wynika to z indukcji enzymów wątrobowych.

Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej. Takie wzrosty funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie są wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby związane z przyjmowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem Mezakar® SR wstrzymać do uzyskania wyników badania.

Funkcja nerek. Zaleca się przeprowadzenie oceny funkcji nerek i oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii karbamazepiną.

Hiponatremia.

Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym poziomem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Dotyczy to szczególnie pacjentów starszych. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody, jeśli jest to klinicznie wskazane.

Hipotyreozę. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy w wyniku indukcji enzymów. W związku z tym może być konieczne zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergiczne.

Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być ostrzeżeni o możliwych ryzykach i powinni być pod ścisłą obserwacją w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu utajonego stanu psychotycznego oraz o dezorientacji lub pobudzeniu u pacjentów starszych, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek leku Mezakar® SR.

Myśli i zachowania samobójcze. Zgłoszono kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań.

Metaanaliza danych uzyskanych w ramach randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka myśli i zachowań samobójczych dla karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez ciężarną kobietę. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym działaniem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwojowych innych układów organizmu [np. wady czaszki i twarzy oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego] (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w okresie ciąży prowadziło do toksyczności dla rozwoju płodu, w tym do zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych płodu.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepina nie powinna być stosowana u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia.

Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić konsultację z lekarzem, gdy tylko planują ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne.

Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych karbamazepina może zmniejszyć aktywność hormonów zawartych w połączeniach antykoncepcyjnych. Może to prowadzić do krwawień przebijających lub wydzielania krwi.

Zgłaszano występowanie krwawień przebijających u kobiet przyjmujących karbamazepinę i hormonalne środki antykoncepcyjne.

Ponieważ skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być negatywnie wpływać przez terapię karbamazepiną, kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych środków antykoncepcji podczas przyjmowania leku Mezakar® SR.

Monitorowanie stężenia leku we krwi.

Mimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny we krwi, a także między stężeniem karbamazepiny we krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku we krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstości napadów, weryfikacji kompliance pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zmniejszanie dawki i odstawianie leku.

Nagłe odstawienie karbamazepiny może wywołać napady, dlatego lek należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie potrzeby u pacjentów z padaczką nagłe odstawienie terapii lekiem Mezakar**®** SR powinno być zastąpione przez przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy na tle terapii odpowiednimi lekami.

Zarejestrowano kilka przypadków drgawek i/lub depresji oddechowej u noworodków związanych ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny i innych współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Zgłaszano również kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny. Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia u noworodków.

Współdziałanie.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może powodować działania niepożądane (zwiększenie stężenia karbamazepiny lub karbamazepiny-10,11 epoksydu we krwi odpowiednio). Zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki karbamazepiny i/lub monitorowanie stężenia leku we krwi.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może obniżyć stężenia karbamazepiny we krwi i jej efekt terapeutyczny, przy czym przerwanie przyjmowania induktorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4 i innych enzymatycznych układów wątrobowych pierwszej i drugiej fazy metabolizmu leków i w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 może powodować indukcję metabolizmu i obniżenie ich stężenia we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może negatywnie wpływać na ich skuteczność. Podczas stosowania leku Mezakar**®** SR należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych, niesterydowych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Upadki.

Leczenie karbamazepiną może być związane z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Działania niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, do złamania lub innych urazów. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmowaniem leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków podczas długotrwałego leczenia karbamazepiną.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych i bólu w nerwiu trójdzielnym nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych zostały ustalone (patrz sekcje „Wskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę oraz kobietom w ciąży, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów padaczkowych, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w czasie ciąży leczenie epilepsji powinno opierać się na monoterapii, ponieważ terapia wielolekowa może być związana z wyższym ryzykiem wad rozwojowych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększać ryzyko wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstością występowania poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, która wynosi 2–3%. Zgłaszano takie wady rozwojowe, jak wady rurki nerwowej płodu (spina bifida), wady czaszki i twarzy, takie jak wada wargi/podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie obejmujące różne układy organizmu płodu u matek, które stosowały karbamazepinę w czasie ciąży.

Zaleca się specjalistyczne badanie prenatalne w kierunku tych wad rozwojowych. Zgłaszano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z epilepsją, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP.

Badania dotyczące ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży były narażone na karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepina nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych podczas stosowania karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po starannym ocenie stosunek korzyści do ryzyka i alternatywna opcja leczenia nie nadają się, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się monitorowanie stężenia we krwi. Stężenie we krwi można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Zgłaszano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości występowania wad rozwojowych u dziecka u matek z epilepsją. Przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć opcje alternatywne.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina nie powinna być stosowana u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji.

Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki.

W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są przypadki drgawek i/lub depresji oddechowej u noworodków związane ze stosowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Zgłaszano kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem karbamazepiny przez matkę.

Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia u noworodków.

Karmienie piersią. Choć karbamazepina przenika do mleka matki w stężeniach 25-60% stężenia we krwi, uważa się, że nie stanowi to znacznego zagrożenia dla dziecka, które prawdopodobnie otrzyma maksymalnie 10% odpowiedniej dawki terapeutycznej karbamazepiny dla dziecka w jego wieku z padaczką. Jak w przypadku wszystkich innych leków, korzyści karmienia piersią należy starannie wagiwać wobec odległej możliwości wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia.

Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych działań niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę prenatalnie lub z mlekiem matki, opisano przypadki żółtaczki zastoju, zatem należy prowadzić obserwację tych dzieci w celu wykrycia działań niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Niepłodność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub zaburzeń spermatogenezy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Zdolność pacjenta przyjmującego karbamazepinę do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być obniżona zarówno przez napady spowodowane chorobą, jak i przez działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Mezakar® SR, takie jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Mezakar® SR stosuje się doustnie; zazwyczaj dzienne dawki leku należy podzielić na dwa–cztery przyjęcia.

Ogólna dzienne dawka leku Mezakar® SR jest zazwyczaj taka sama jak dawka karbamazepiny w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu.

U niektórych pacjentów przy przejściu z innych doustnych form leku karbamazepiny na tabletki Mezakar® SR o przedłużonym uwalnianiu może być konieczne zwiększenie ogólnej dziennej dawki.

Ostateczne dobowe dawkowanie powinno zawsze zależeć od klinicznej odpowiedzi poszczególnego pacjenta.

Lek można przyjmować podczas jedzenia, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, popijając szklanką wody. Tabletek leku Mezakar® SR nie należy żuć.

Dzięki powolnemu i kontrolowanemu uwalnianiu substancji czynnej z tabletów o przedłużonym działaniu, zazwyczaj należy je przyjmować dwa razy dziennie.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom należącym do chińskiej grupy etnicznej Han lub pacjentom pochodzenia tajskiego należy, jeśli to możliwe, wykonać badanie w kierunku obecności HLA-B*1502, ponieważ ten allel może wywołać rozwój ciężkiego, związanego z karbamazepiną zespołu Stevensa-Johnsona (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od stosowania niskiej dawki dobowej, którą należy następnie powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu. Dawkę karbamazepiny należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta w celu osiągnięcia odpowiedniego kontroli nad napadami.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia substancji czynnej we krwi.

W leczeniu epilepsji dawkę karbamazepiny należy zazwyczaj dobrać tak, aby stężenie leku we krwi wynosiło 4–12 μg/ml (od 17 do 50 μmol/l) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jeśli to możliwe, Mezakar® SR należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania razem z innymi lekami zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki leku (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dorośli

Lek Mezakar® SR należy przyjmować w kilku dawkach.

Zalecana dawka początkowa to 100–200 mg 1–2 razy dziennie, następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; zazwyczaj dawka dzienna wynosi 800–1200 mg podzielona na 2 dawki. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki Mezakar® SR dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg/dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na interakcje lekowe oraz różną farmakokinetykę leków przeciwpadaczkowych, dawkowanie Mezakar® SR u pacjentów w podeszłym wieku należy dobierać ostrożnie.

Dzieci i młodzież

Zazwyczaj leczenie należy prowadzić dawką 10–20 mg/kg masy ciała dziennie (w kilku dawkach).

Dzieci do 1 roku życia – 100–200 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 1 do 5 lat – 200–400 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 5 do 10 lat – 400–600 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 10 do 15 lat – 600–1000 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 15 roku życia – dawkowanie jak u dorosłych (od 800 do 1200 mg dziennie, podzielone na 2 dawki).

Maksymalne zalecane dawki:

Do 6 roku życia: 35 mg/kg/dobę

6–15 lat: 1000 mg/dobę

15 lat: 1200 mg/dobę.

Mezakar® SR nie jest zalecany dzieciom poniżej 5 roku życia.

Neuralgia nerwu trójdzielnego i inne formy bólu deaferentacyjnego

Indywidualne potrzeby dawkowania mogą znacznie różnić się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Zaleca się, aby dawka początkowa była niewielka, jednak niektórzy pacjenci mogą wymagać wysokiej dawki na początku leczenia. Zwykła dawka wynosi 200 mg 3–4 razy dziennie, ale dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia satysfakcjonującego efektu klinicznego, co w niektórych przypadkach wymaga dawki 1600 mg/dobę.

Początkową dawkę leku Mezakar® SR 200–400 mg/dobę należy powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy dziennie).

Następnie dawkę należy stopniowo zmniejszyć do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/dobę. Po ustąpieniu bólu należy stopniowo przerywać leczenie, aż do wystąpienia kolejnego napadu.

Objawy abstynencyjne alkoholowe

Dawkę należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj dawka wynosi od 600 mg do 800 mg/dobę, ale u pacjentów z deliryum może być konieczna dawka od 1200 do 1600 mg/dobę z późniejszym zmniejszeniem.

Leczenie manii i zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym

Początkowa dawka wynosi od 100 mg do 200 mg/dobę, podzielona na kilka dawek, z powolnym zwiększaniem aż do czasu, gdy objawy będą kontrolowane lub osiągnięta zostanie ogólna dawka 1600 mg. Zwykle zakres dawek wynosi od 400 do 1600 mg/dobę, podzielonych na kilka dawek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby

Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby.

Dzieci

Tabletki Mezakar® SR mogą być przyjmowane przez dzieci od 5 roku życia.

Przedawkowanie

Objawy. Objawy i dolegliwości występujące przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego środkowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także reakcje niepożądane wymienione w punkcie „Działania niepożądane”.

Układ nerwowy środkowy (CNS): depresja funkcji układu nerwowego środkowego (CNS); dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, kocenie, ataksja, dyskinezja, nadmierna reaktywność odruchowa (początkowo), osłabiona reaktywność odruchowa (później); napady padaczkowe, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja tętnicza, czasem hipertensja tętnicza), zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszona perystaltyka jelit.

Układ mięśniowo-szkieletowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwasobłonnik metaboliczny, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynofosfokinazy.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego. W razie potrzeby wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny we krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Należy przeprowadzić ewakuację zawartości żołądka, przepłukanie żołądka, zastosowanie węgla aktywowanego. Późne opróżnienie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w warunkach oddziału intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, dokładna korekta zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia.

Zaleca się prowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania karbamazepiny.

Należy przewidzieć możliwość nawrotu i nasilenia objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu po jego wystąpieniu, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Na początku leczenia karbamazepiną lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej leku, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, bardzo często lub często występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane działania zależne od dawki zazwyczaj ustępują spontanicznie lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku w ciągu kilku dni. Rozwój niepożądanych działań ze strony CNS może być wynikiem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Zgłaszano przypadki obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozy i złamania u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu karbamazepiną. Mechanizm, za pomocą którego karbamazepina wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Niepożądane działania wystąpiły z następującą częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, < 1/10); rzadko (≥1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, leukocytoza; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja czerwonych krwinek, anemia, anemia megaloblastyczna, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego (typu choroby surowicy) z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią oraz zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), występującymi w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń innych narządów (np. płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, jelita grubego). W przypadku wystąpienia takich reakcji nadwrażliwości leczenie należy natychmiast przerwać. Bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolalności osocza w wyniku działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej osłabieniem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; bardzo rzadko – galaktoreja, ginekomastia.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania: rzadko – niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko – ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, agresywność, pobudzenie, niepokój, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychozy.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ataksja, zawroty głowy, senność; często – podwójne widzenie, ból głowy; rzadko – nieprawidłowe ruchy mimowolne (np. drżenie, „trzepotanie” drżenia, dystonia, tiki), drżenie gałek ocznych; rzadko – dyskinezja, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatetoza, neuropatia obwodowa, parestezje, porażenie; bardzo rzadko – zespół neuroleptyczny złośliwy (NMS), oponiak bezkrwotoczny z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgezja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazane widzenie); bardzo rzadko – zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, hiperakuzja, hipokuzja, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; bardzo rzadko – arytmia, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, bradykardia, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwiennej serca.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – kolaps krążeniowy, zator (np. zator płucny), zapalenie żył z tworzeniem się skrzeplin.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty; często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – zapalenie wątroby typu cholestazy, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby z tworzeniem się grudek.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – pokrzywka, czasem w ciężkiej formie, zapalenie skóry alergiczne; rzadko – egzfoliatywne zapalenie skóry; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, świąd; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, np. zespół Stevensa–Johnsona (w niektórych krajach Azji to niepożądane zjawisko zgłaszane jest z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekroliz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), reakcje fotosensytyzacji, rumień wielopostaciowy i rumień węzłowy, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, nadmierne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni; bardzo rzadko – zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy), ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu naczyniowo-śródmiąższowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – zaburzenia seksualne/dysfunkcja erekcyjna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Ogólne zaburzenia: bardzo często – osłabienie ogólne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), które zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi; rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi, zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów, zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnego tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: nieznane – upadki (związane z wystąpieniem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji, dezorientacji, działania uspokajającego w trakcie leczenia karbamazepiną) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Dodatkowe niepożądane działania na podstawie spontanicznych zgłoszeń (częstość nieznana).

Informacje o poniższych niepożądanych działaniach uzyskano w okresie pozarejestracyjnym ze spontanicznych zgłoszeń i publikacji. Ponieważ zgłoszenia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania niepożądanych działań, dlatego ich częstość klasyfikuje się jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: niewydolność szpiku kostnego.

Ze strony układu odpornościowego: lekowe wysypisko z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony przemiany materii: hiperamonemia.

Ze strony układu nerwowego: działanie uspokajające, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólna wypryskawa pustulopodobna (AGEP), keratosis lichenoides, onychomadesis.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej.

Coraz więcej dowodów wskazuje na związek między markerami genetycznymi a występowaniem skórnych niepożądanych działań, takich jak SSZ/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna. Zgłaszano, że u pacjentów pochodzenia europejskiego i japońskich tych reakcji towarzyszy zastosowanie karbamazepiny i obecność allelu HLA-A*3101. Wykazano, że inny marker, HLA-B*1502, jest ściśle związany z SSZ/TEN wśród osób pochodzenia chińskiego, tajskiego i niektórych innych przedstawicieli populacji azjatyckiej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny Informacyjny System Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HELLTHKER PVT LTD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce pochodzenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Mezakar® SR

(Mezakar® SR)

Skład:

substancja czynna: karbamazepina (carbamazepine);

1 tabletka zawiera karbamazepiny 400 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza (hypromellose), sodu laurylosiarczan (sodium lauryl sulfate), powidon (PVP K 30), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe białego lub prawie białego koloru z ryflowaniem z obu stron i tłoczonym oznaczeniem „C400” z jednej strony oraz krzyżem z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwpadaczkowy karbamazepina jest skuteczna w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów. Mechanizm działania karbamazepiny, substancji czynnej leku Mezakar® SR, jest poznany tylko częściowo.

Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronalnych i zmniejsza przewodzenie impulsów pobudzających w synapsach.

Ustalono, że głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów działania zależnych od sodu w depolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych.

Działanie przeciwpadaczkowe leku wynika przede wszystkim ze zmniejszenia uwalniania glutaminianu i stabilizacji błon neuronów, natomiast efekt przeciwbłahanny może być spowodowany hamowaniem metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, jednak szybkość absorpcji z tabletek jest powolna i może się różnić między różnymi postaciami leku oraz różnymi pacjentami.

Po jednorazowym przyjęciu leku o przedłużonym działaniu maksymalne stężenie substancji czynnej (Cmax) w osoczu osiągane jest po 24 godzinach.

Tabletki o przedłużonym działaniu. Po jednorazowym i wielokrotnym przyjmowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu stężenia szczytowe substancji czynnej w osoczu są o około 25% niższe niż po zastosowaniu zwykłych tabletek.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają statystycznie istotne zmniejszenie indeksu fluktuacji, ale nie istotne zmniejszenie Cmin w stanie stacjonarnym.

Fluktuacje stężeń w osoczu krwi przy schemacie dawkowania dwa razy dziennie są niewielkie. Biologiczna dostępność tabletek o przedłużonym uwalnianiu Mezakar® SR jest o około 15% niższa niż innych doustnych form leku.

Wykazano, że biologiczna dostępność różnych doustnych form karbamazepiny wynosiła 85–100%.

Biologiczna dostępność różnych form karbamazepiny może się różnić. Aby zapobiec zmniejszeniu efektu terapeutycznego lub ryzyku wystąpienia napadów padaczkowych lub wyraźnych działań niepożądanych, należy unikać zmiany form lekarskich karbamazepiny.

Podanie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny (niezależnie od postaci leku).

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia.

Stężenia stacjonarne karbamazepiny w osoczu krwi, uznawane za „zakres terapeutyczny”, różnią się znacznie indywidualnie: dla większości pacjentów zakres wynosi od 4 do 12 μg/ml, co odpowiada 17–50 μmol/l.

Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu): około 30% poziomu karbamazepiny.

Rozkład.

Łączenie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Biortransformacja/metabolizm.

Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-trans-diolowa i jej koniugat z kwasem glukuronowym.

Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4.

Mikrosomalowa epoksydohydrolaza człowieka została zidentyfikowana jako enzym odpowiedzialny za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z karbamazepiny-10,11-epoksydu. 9-Hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydan jest metabolitem wtórnym związanym z tą drogą.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego.

Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych oraz N-glukuronidu karbamazepiny, tworzonego przy udziale uridylofosfoglukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Eliminacja.

Po jednorazowym doustnym podaniu okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym podawaniu – średnio 16–24 godziny (w wyniku autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby), w zależności od długości leczenia.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenobarbital) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydalane jest z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u określonych grup pacjentów.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, w celu utrzymania stężeń terapeutycznych, może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku starszym.

Brak danych wskazujących na zmianę farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów w wieku starszym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Jako lek przeciwdrgawkowy w leczeniu epilepsji (napady ogólnoustrojowe toniczno-kloniczne oraz typy napadów częściowych).
• Ból paroksystyczny w neuralgii nerwu trójdzielnego.

Mezakar® SR może również być stosowany w łagodzeniu bólu deaferentyacyjnego, np. w neuralgii nerwu językowo-gardłowego, neuropatii obwodowej cukrzycowej, morskiej suchocie, neuralgii nerwu krtaniowego górnego, neuralgii pogostrzycowej, a także bólu w kikucie i fikcyjnym bólu kończyn.

• Leczenie objawów abstynencji alkoholowej.
• Leczenie manii oraz zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym, szczególnie u pacjentów, u których nie odnotowano odpowiedzi klinicznej na terapię litem.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na karbamazepinę lub na leki podobne chemicznie (np. trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji), lub na którykolwiek inny składnik preparatu.
• Blok przedsionkowo-komorowy.
• Wcześniejsze zahamowanie szpiku kostnego.
• Wcześniejsza porfiria wątrobową (np. ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry).
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami roślinnymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i, odpowiednio, zmniejszenia skuteczności klinicznej leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, prowadząc do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych fazy I i fazy II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków w osoczu krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-transdiolowych pochodnych karbamazepiny-10,11-epoksydu.

Jednoczesne podawanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Interakcje prowadzące do przeciwwskazań

Łączne stosowanie leku Mezakar® SR z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem przyjmowania Mezakar® SR należy przerwać stosowanie inhibitorów MAO co najmniej na 2 tygodnie lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leki mogące podwyższać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne: dextropropoxyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, josamycyna, klaritromycyna), cyprofloksacyna.

Antydepresanty: dezypiramina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloaksazyna.

Leki przeciwdrgawkowe: styrypentol, wigabatryn.

Przeciwdrgawkowe leki grzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwkonazol, worykonazol).

Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Antypsychotyki: olanzapina.

Przeciwbólowe leki przeciwpochłonkowe: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory karboanhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego (ŻKP): cyklotydyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybutynina, dantrolen.

Antyagreganty: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące podwyższać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi może prowadzić do działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® SR należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami opisanymi poniżej:

loksapina, kweitiapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd, walpromid, brivaracetym.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® SR przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwdrgawkowe: felbamid, metzuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na jego temat są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwmalarialne: meflochina, może antagonizować działanie przeciwdrgawkowe karbamazepiny.

Przeciwpochłonkowe: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Zgłaszano, że izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny oraz karbamazepiny 10,11-epoksydu. Należy monitorować stężenie karbamazepiny.

Interakcje z innymi substancjami: leki roślinne zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Wpływ karbamazepiny na stężenie współdawkowanych leków w osoczu krwi.

Stężenie karbamazepiny w osoczu lub całkowitej krwi może być obniżone przy jednoczesnym stosowaniu leków roślinnych z dziurawca (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukcją przez dziurawiec enzymów biorących udział w metabolizmie karbamazepiny. Zbiorów roślinnych zawierających dziurawiec nie należy stosować jednocześnie z karbamazepiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Efekt indukcyjny leków z dziurawca może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu ich stosowania. Jeśli pacjent już otrzymuje leczenie lekami z dziurawca, należy przerwać ich przyjmowanie i określić stężenie karbamazepiny w osoczu krwi. Stężenie karbamazepiny może wzrastać po przerwaniu stosowania leków z dziurawca. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina może obniżyć stężenie w osoczu krwi lub osłabić, a nawet unieważnić działanie niektórych leków. Dawkowanie takich leków może być dostosowane zgodnie z wymaganiami klinicznymi:

Środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulancy: doustne antykoagulancy (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumaron, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Przeciw wymiotom: aperitant.

Leki przeciwdrgawkowe: klobazam, klonazepam, etosuksyimid, felbamid, lamotrydżyna, eslikarbazepina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i pojawienia się subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zalecane stężenie fenytoiny w osoczu krwi nie powinno przekraczać 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Pojedyncze doniesienia informują o wzroście stężenia mefenytoiny w osoczu krwi podczas przyjmowania karbamazepiny.

Przeciwdrgawkowe leki grzybicze: itrakonazol, worykonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Przeciwpasożytnicze: prazykwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Antypsychotyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kweitiapina, rysperydon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy do leczenia HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Środki hormonalne antykoncepcyjne (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może nasilać metabolizm niektórych środków hormonalnych antykoncepcyjnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i wszczepione podskórnie środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów w osoczu krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i wszczepionych podskórnie środków antykoncepcyjnych, na które znacząco wpływa indukcja CYP3A4; lub rozważyć alternatywę dla leku karbamazepiny [patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Stosowanie w specyficznych grupach populacyjnych”].

Środki sercowo-naczyniowe: dycygoxyna, blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: kortykosteroidy (np. prednizolon, dexametazon)

Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, tarkolimus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyroxyna

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (gestrynon, tribylon, toremifenen).

Zgłaszano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny w osoczu krwi pod wpływem karbamazepiny, a także pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny w osoczu krwi.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i paracetamolu (acetaminofenu) może obniżyć biodostępność paracetamolu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyrasetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i preparatów litu lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (w przypadku ostatniej kombinacji – nawet przy stężeniach terapeutycznych w osoczu krwi).

Leczenie skojarzone karbamazepiną i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie nierozkurczających środków rozkurczających mięśnie (np. pankuronium).

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi antykoagulantami bezpośredniego działania (rywaroksabanem, dabigatranem, apiksabanem, edoksabanem) może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych antykoagulantów bezpośredniego działania w osoczu krwi i, w ten sposób, do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli skojarzone stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli pod kątem wystąpienia objawów i oznak zakrzepicy.

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik analizy WHEC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) w celu oznaczenia stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik immunologicznego testu fluorescencji polaryzowanej w celu oznaczenia stężenia trójcyklicznych antydepresantów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Mezakar® SR należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim. Mezakar® SR należy przepisywać wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Efekty hematologiczne.

Zażywanie karbamazepiny wiązane jest z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże z uwagi na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest oszacować istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Mezakar® SR.

Ogólne ryzyko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii karbamazepiną, wynosi 4,7 przypadki/1 000 000 osób na rok w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 osób na rok – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Okresowo lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek krwi w wyniku przyjmowania karbamazepiny. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie jej trwania należy wykonać morfologię krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów oraz poziomu żelaza w osoczu krwi).

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie się obniży podczas terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować i należy wykonywać regularne morfologie krwi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie lekiem Mezakar® SR należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się leukopenia, która jest poważna, postępująca lub towarzyszą jej objawy kliniczne, takie jak gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku Mezakar® SR należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Pacjentów i ich rodziny należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji skórnych i wątrobowych.

Pacjenta należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia jamy ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plam krwotocznych lub purpura hemorragica należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Reakcje skórne.

Zgłaszano poważne, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym toksyczne odlustowanie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella, oraz zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), podczas stosowania karbamazepiny. Pacjentom należy zalecić uważne obserwowanie objawów i objawów reakcji skórnych.

Szacuje się, że te reakcje skórne występują u 1–6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach o przeważającej populacji białej. Jednakże w niektórych krajach azjatyckich ryzyko może być około 10 razy wyższe.

Pacjenci z poważnymi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny.

Większość przypadków rozwoju SSJ/TEN występuje w pierwszych kilku miesiącach leczenia karbamazepiną.

W przypadku pojawienia się objawów i objawów SSJ, zespół Lyella/TEN (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub uszkodzeniem błony śluzowej), przyjmowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną.

Najlepsze wyniki leczenia SSJ/TEN uzyskuje się w przypadku wczesnej diagnostyki i natychmiastowego odstawienia wszelkich podejrzanych leków. Wczesne odstawienie wiąże się z lepszą prognozą.

Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku Mezakar® SR rozwinie się SSJ/TEN, terapia karbamazepiną jest przeciwwskazana w przyszłości.

Farmakogenomika.

Coraz więcej danych wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na skłonność pacjenta do reakcji niepożądanych związanych z układem immunologicznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek z HLA-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi SSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502.

Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2% do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% w Tajlandii. Większa liczba doniesień o rozwoju SSJ (rzadziej niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% (na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji). W Korei i Indiach częstość występowania tego allelu wśród populacji wynosi odpowiednio do 2% i 6%.

Istnieje szereg danych wskazujących na zwiększone ryzyko rozwoju poważnych powiązanych z karbamazepiną SSJ/TEN w innych populacjach azjatyckich. Z uwagi na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% na Filipinach i w Malezji), można rozważyć testowanie genetyczne grup ryzyka pod kątem obecności HLA-B*1502.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska wśród populacji europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki, populacji latynoamerykańskiej oraz Japończyków (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy wykonać test na obecność allelu HLA-B*1502 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli konieczne jest przeprowadzenie testu na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się „genotypowanie HLA-B*1502” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-B*1502 i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-B*1502.

Jeśli wynik testu pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 jest pozytywny, leczenie karbamazepiną nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapii.

Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali negatywny wynik wobec (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju SSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal wystąpić.

Allel HLA-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju SSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy otrzymują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być powiązane z rozwojem SSJ/TEN.

Należy zatem unikać stosowania innych leków, które mogą być powiązane z rozwojem SSJ/TEN, u pacjentów, którzy posiadają allel HLA-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania genetycznego badania przesiewowego pacjentów z narodowości, u których częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska.

Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badania przesiewowego u pacjentów, którzy już otrzymują karbamazepinę, ponieważ ryzyko rozwoju SSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy niezależnie od obecności allelu HLA-B*1502 w genach pacjenta.

Wykazano, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu (HLA)-B*1502 i odmowa stosowania karbamazepiny zmniejsza częstość występowania SSJ/TEN spowodowanych terapią karbamazepiną.

Związek z HLA-A*3101

Istnieje szereg danych wskazujących, że antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak SSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza (AGEP), wysypka makulopapularna. (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) u pacjentów pochodzenia europejskiego i japońskiego.

Częstość występowania HLA-A*3101 może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2–5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków.

Częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Wyjątki stanowią od 5% do 12%.

Częstość powyżej 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennym ludności Ameryki Północnej (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku – Seri Sonora), południowej Indii (Tamil Nadu), 10%-15% – w innych rdzennych grupach etnicznych tych samych regionów i około 10% – wśród Japończyków.

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększyć ryzyko (powstawania wywołanych karbamazepiną reakcji skórnych (przeważnie mniej poważnych) z 5% (w populacji ogólnej) do 26% (u podmiotów pochodzenia europejskiego). W tym samym czasie brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar**®** SR u możliwych nosicieli allelu HLA-A*3101 (np. pacjentach japońskiej narodowości, Europejczykach, rdzennym ludności Ameryki, Latynoamerykanach, ludach południowej Indii i Arabach) zaleca się wykonanie badania przesiewowego w odniesieniu do tego allelu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli przeprowadza się test na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się „genotypowanie HLA-A*3101” o wysokiej rozdzielczości. Test jest pozytywny, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-A*3101, i negatywny, jeśli nie wykryto alleli HLA-A*3101. Stosowanie karbamazepiny u nosicieli tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko.

Badanie przesiewowe w odniesieniu do allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie jest wymagane u pacjentów, którzy już otrzymywali karbamazepinę przez dłuższy czas, ponieważ SSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badania przesiewowego genetycznego

Wyniki badania przesiewowego genetycznego nie powinny zastępować odpowiedniego klinicznego nadzoru i leczenia pacjentów. U wielu pacjentów pochodzenia azjatyckiego z pozytywnym wynikiem HLA-B*1502, którzy przyjmują karbamazepinę, nie występują SSJ/TEN. W tym samym czasie u pacjentów o dowolnym pochodzeniu etnicznym z negatywnym wynikiem HLA-B*1502 mogą wystąpić SSJ/TEN. Podobnie, u wielu pacjentów z pozytywnym wynikiem HLA-A*3101, którzy przyjmują karbamazepinę, nie rozwiną się SSJ/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna, a u pacjentów o dowolnym pochodzeniu etnicznym z negatywnym wynikiem HLA-A*3101 mogą rozwinąć się te poważne skórne reakcje niepożądane. Rola w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych odgrywają inne możliwe czynniki, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia towarzysząca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skóry nie został zbadany.

Inne reakcje skórne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji skórnych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania karbamazepiny, jak i po zmniejszeniu dawki leku.

Ponieważ wczesne objawy bardziej poważnych reakcji skórnych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku pogorszenia się reakcji po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiązana jest z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych przy stosowaniu karbamazepiny, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie wykazano, że obecność HLA-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Hiperalergiczność.

Karbamazepina może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym DRESS, wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zniknięciem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwe są również objawy kliniczne ze strony innych narządów (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica; patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiązana jest z występowaniem zespołu nadwrażliwości, w tym z wysypką makulopapularną.

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości przy stosowaniu karbamazepiny należy poinformować, że u około 25–30% takich pacjentów mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości przy stosowaniu okskarbamazepiny. Przy stosowaniu karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidony i fenylobarbitalu) możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie rzecz biorąc, przy pojawieniu się objawów i objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar**®** SR należy natychmiast przerwać.

Przypadki.

Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absanse, Mezakar® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi, obejmującymi absanse (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Mezakar® SR należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów możliwe jest podczas przejścia z doustnych form karbamazepiny na supozycje.

Nagłe odstawienie leku Mezakar® SR może sprowokować napady.

Funkcja wątroby.

Podczas terapii karbamazepiną należy ocenić funkcję wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowo oceniać tę funkcję w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów starszych.

W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Mezakar® SR.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych służące do oceny funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Ma to najprawdopodobniej miejsce z powodu indukcji enzymów wątrobowych.

Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej. Taki wzrost funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby związane z przyjmowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem Mezakar® SR wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie poziomu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii karbamazepiną.

Hiponatremia.

Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym z obniżonym poziomem sodu, lub u pacjentów z terapią towarzyszącą lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów starszych. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody, jeśli jest to klinicznie wskazane.

Hipotyreozę. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy w wyniku indukcji enzymów. Z tego powodu konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. W związku z tym zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergiczne.

Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być ostrzeżeni o możliwych ryzykach i powinni być pod ścisłym nadzorem podczas terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwości aktywacji utajonego psychotycznego stanu i u pacjentów starszych – dezorientacji lub pobudzenia, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek leku Mezakar® SR.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka doniesień o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań.

Metanaliza danych uzyskanych w trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka myśli i zachowań samobójczych dla karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli to konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Karbamazepina może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez ciężarną kobietę. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym wpływem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwojowych innych układów organizmu [np. wad twarzoczaszki i wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)]. W badaniach na zwierzętach stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w okresie ciąży prowadziło do toksyczności rozwojowej płodu, w tym do wzrostu liczby wad rozwojowych płodu.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku płodnym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia.

Z uwagi na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety w wieku płodnym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić konsultację z lekarzem, gdy tylko planują zajście w ciążę, aby omówić przejście na terapię alternatywną przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne.

Z uwagi na indukcję enzymów wątrobowych karbamazepina może obniżyć aktywność hormonów zawartych w połączonych preparatach antykoncepcyjnych. Może to prowadzić do krwawień przebijających lub wydzielania krwi.

Zgłaszano występowanie krwawień przebijających u kobiet przyjmujących karbamazepinę i hormonalne środki antykoncepcyjne.

Ponieważ skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być negatywnie wpływać terapia karbamazepiną, kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych środków antykoncepcji podczas przyjmowania leku Mezakar® SR.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi.

Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstotliwości napadów, sprawdzeniu przestrzegania zaleceń przez pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku. (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zmniejszanie dawki i odstawianie leku.

Nagłe odstawienie karbamazepiny może sprowokować napady, dlatego lek należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie potrzeby u pacjentów z padaczką nagłe odstawienie terapii lekiem Mezakar**®** SR i przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami.

Zarejestrowano kilka przypadków drgawek i/lub zahamowania oddychania u noworodków związanych ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny i innych towarzyszących leków przeciwpadaczkowych. Zgłaszano również kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem przez matkę karbamazepiny. Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia u noworodka.

Interakcje.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydhydrolazy z karbamazepiną może spowodować reakcje niepożądane (zwiększenie stężenia karbamazepiny lub karbamazepiny-10,11 epoksydu w osoczu odpowiednio). Zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki karbamazepiny i/lub monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może obniżyć stężenia karbamazepiny w osoczu i jej efekt terapeutyczny, przy czym przerwanie przyjmowania induktorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny.

Karbamazepina jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4 i innych enzymatycznych układów wątrobowych pierwszej i drugiej fazy metabolizmu leków i przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, może powodować indukcję metabolizmu i obniżenie ich stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może negatywnie wpływać na ich skuteczność. Przy stosowaniu leku Mezakar**®** SR należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych, niesterydowych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Upadki.

Leczenie karbamazepiną może być związane z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Efekty niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, w konsekwencji, do złamania lub innych urazów. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmowaniem leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu karbamazepiną.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych i bólu w przypadku nerwobólu trójdzielnego nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych zostały ustalone (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom ciężarnym, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia wielolekowa może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyka związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiązany jest z częstością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, która wynosi 2–3%. Zgłaszano takie wady rozwojowe jak wady rurki nerwowej płodu (spina bifida), wady twarzoczaszki, takie jak warga i/lub przepuklina podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie dotykające różne układy organizmu płodu u matek przyjmujących karbamazepinę w czasie ciąży.

Zaleca się specjalistyczną opiekę prenatalną w celu wykrywania tych wad rozwojowych. Zgłaszano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP.

Badania dotyczące ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepinę nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i braku odpowiedniej alternatywy leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się monitorowanie stężenia w osoczu krwi. Stężenie w osoczu można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Zgłaszano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w osoczu krwi. Ten deficyt może przyczyniać się do zwiększenia częstości wad wrodzonych u dziecka u matek z padaczką. Przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby przejść na odpowiednią terapię alternatywną. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywne opcje.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Z uwagi na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji.

Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki.

W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są przypadki drgawek i/lub zahamowania oddychania u noworodków związane ze stosowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Zgłaszano kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub zmniejszenia apetytu u noworodków w związku ze stosowaniem karbamazepiny przez matkę.

Te reakcje mogą wskazywać na zespół odstawienia u noworodka.

Karmienie piersią. Chociaż karbamazepina przenika do mleka matki w stężeniach 25–60% poziomu w osoczu krwi, uważa się, że nie stanowi to dużego zagrożenia dla dziecka, które prawdopodobnie otrzyma maksymalnie 10% odpowiedniej dawki terapeutycznej karbamazepiny dla dziecka w jego wieku z padaczką. Jak w przypadku wszystkich innych leków, korzyści karmienia piersią należy starannie wagiwać wobec odległej możliwości wystąpienia efektów niepożądanych u niemowlęcia.

Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem rozwoju możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę prenatalnie lub z mlekiem matki, opisano przypadki zapalenia wątroby cholestatycznego, dlatego należy prowadzić obserwację takich dzieci w celu wykrycia efektów niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Plodność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub zaburzeń spermatogenezy. (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Zdolność pacjenta przyjmującego karbamazepinę do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zmniejszona zarówno w wyniku napadów spowodowanych chorobą, jak i w wyniku efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Mezakar® SR, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Mezakar® SR podaje się doustnie; zazwyczaj dobową dawkę leku należy podzielić na dwa – cztery przyjęcia.

Ogólna dzienna dawka leku Mezakar® SR jest zazwyczaj taka sama jak dawka karbamazepiny w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu.

U niektórych pacjentów przy przejściu z innych doustnych form leczniczych karbamazepiny na tabletki Mezakar® SR o przedłużonym uwalnianiu może być konieczne zwiększenie ogólnej dawki dobowej.

Ostateczne dobowanie dawki powinno zawsze zależeć od klinicznej odpowiedzi u poszczególnego pacjenta.

Lek można przyjmować podczas jedzenia, po jedzeniu lub w odstępach między posiłkami, popijając szklanką wody. Nie należy żuć tabletek leku Mezakar® SR.

Dzięki powolnemu i kontrolowanemu uwalnianiu substancji czynnej z tabletek o przedłużonym działaniu, zazwyczaj należy je przyjmować dwa razy dziennie.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom należącym do chińskiej grupy etnicznej Han lub pacjentom pochodzących z Tajlandii, należy w miarę możliwości wykonać badanie w kierunku obecności HLA-B*1502, ponieważ ten allel może wywołać rozwój ciężkiego, związanego z karbamazepiną zespołu Stevensa-Johnsona (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od stosowania niskiej dawki dobowej, którą następnie należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu. Dawka karbamazepiny powinna być dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjenta w celu osiągnięcia odpowiedniego kontroli nad napadami.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie stężenia substancji czynnej we krwi.

Przy leczeniu epilepsji dawka karbamazepiny powinna być zazwyczaj taka, aby stężenie leku we krwi wynosiło 4–12 μg/ml (od 17 do 50 μmol/l) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jeśli jest to możliwe, Mezakar® SR powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania razem z innymi lekami zaleca się ten sam stopniowy wzrost dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dorośli

Lek Mezakar® SR należy przyjmować w kilku dawkach.

Zalecana dawka początkowa – 100–200 mg 1–2 razy dziennie, następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; zazwyczaj dawka dzienna wynosi 800–1200 mg, podzielona na 2 dawki. Niektórym pacjentom może być potrzebna dawka Mezakar® SR dochodząca do 1600 mg lub nawet 2000 mg/dobę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na interakcje lekowe oraz różną farmakokinetykę leków przeciwpadaczkowych, dawkowanie Mezakar® SR u pacjentów w wieku podeszłym należy dobierać ostrożnie.

Dzieci i młodzież

Zazwyczaj leczenie należy prowadzić dawką 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (w kilku dawkach).

Dzieci do 1 roku życia – 100–200 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 1 do 5 lat – 200–400 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 5 do 10 lat – 400–600 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci w wieku od 10 do 15 lat – 600–1000 mg/dobę, podzielone na kilka dawek.

Dzieci od 15 roku życia – dawkowanie jak u dorosłych (od 800 do 1200 mg na dobę, podzielone na 2 dawki).

Maksymalne zalecane dawki:

Do 6 lat: 35 mg/kg/dobę

6–15 lat: 1000 mg/dobę

15 lat: 1200 mg/dobę.

Mezakar® SR nie jest zalecany dzieciom poniżej 5. roku życia.

Neuralgia nerwu trójdzielnego i inne formy bólu deaferentyjnego.

Indywidualne potrzeby dawkowe mogą znacznie różnić się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta. Zaleca się, aby dawka początkowa była niewielka, jednak niektórzy pacjenci mogą wymagać wysokiej dawki na początku leczenia. Typowa dawka wynosi 200 mg 3–4 razy dziennie, ale dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia zadowalającego efektu klinicznego, co w niektórych przypadkach wymaga dawki 1600 mg/dobę.

Początkową dawkę leku Mezakar® SR 200–400 mg/dobę należy powoli zwiększać aż do ustąpienia dolegliwości bólowych (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy dziennie).

Następnie dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/dobę. Po ustąpieniu bólu należy stopniowo zakończyć terapię, aż do wystąpienia kolejnego napadu.

Objawy abstynencyjne alkoholowe.

Dawkę należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj dawka wynosi od 600 mg do 800 mg/dobę, ale u pacjentów z deliryum może być konieczna dawka od 1200 do 1600 mg/dobę z późniejszym zmniejszeniem.

Leczenie manii i zapobieganie zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym.

Dawka początkowa wynosi od 100 mg do 200 mg/dobę, podzielona na kilka dawek, zwiększana stopniowo aż do momentu, gdy objawy będą kontrolowane lub osiągnięta zostanie ogólna dawka 1600 mg. Zazwyczaj zakres dawek wynosi od 400 do 1600 mg/dobę, podzielonych na kilka dawek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek/wątroby.

Dzieci.

Tabletki Mezakar® SR mogą być przyjmowane przez dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości występujące przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego centralnego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także reakcje niepożądane wymienione w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Układ nerwowy centralny: depresja funkcji układu nerwowego centralnego (UKZ); dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, niestagmus, ataksja, dyskineza, nadreaktywność (początkowo), podreaktywność (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, zmiany ciśnienia tętniczego (hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze), arytmie serca, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenie związane z zatrzymaniem serca.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona perystaltyka jelit.

Układ kostkowo-mięśniowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwasica metaboliczna, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego. W razie potrzeby wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny we krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Należy przeprowadzić ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, zastosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnianie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie czynności serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania karbamazepiny.

Należy brać pod uwagę możliwość nawrotu i nasilenia objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od jego początku, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Niepożądane działania.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa.

Na początku leczenia karbamazepiną lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki wstępnej leku, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, bardzo często lub często występują pewne typy niepożądanych działań, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Niepożądane działania zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych działań ze strony OUN może być konsekwencją względnego przedawkowania lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dobowej dawki leku na mniejsze dawki (np. na 3–4 dawki).

Zgłaszano przypadki obniżenia mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozy i złamań u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię karbamazepiną. Mechanizm, za pomocą którego karbamazepina wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Niepożądane działania wystąpiły z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, < 1/10); rzadko (≥1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, leukocytoza; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja erytrocytów, anemia, makrocytoza, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego (typu choroby surowicowej) z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami funkcji wątroby oraz zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), występującymi w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń w innych narządach (np. płucach, nerkach, trzustce, mięśnie sercowym, okrężnicy). W przypadku wystąpienia takich reakcji nadwrażliwości leczenie należy natychmiast przerwać. Bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszącej odruchowości, wymiotom, bólowi głowy, dezorientacji i zaburzeniom neurologicznym; bardzo rzadko – galaktofora, ginekomastia.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania: rzadko – niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko – ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria ( późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, agresywność, niepokój, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychózy.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ataksja, zawroty głowy, senność; często – podwójne widzenie, ból głowy; rzadko – nieprawidłowe ruchy mimowolne (np. drżenie, „trzepotanie”, dystonia, tik), niestagmus; rzadko – dyskineza, zaburzenia ruchów oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choremia, neuropatia obwodowa, parestezje, porażenie; bardzo rzadko – zespół neuroleptyczny złośliwy (NMS), oponowe zapalenie opon mózgowych bez bakterii z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgezja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazany wzrok); bardzo rzadko – zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, hiperakuzja, hipokuzja, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; bardzo rzadko – arytmia, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, bradykardia, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwiennej serca.

Ze strony naczyń: rzadko – nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – kolaps cyrkulacyjny, zator (np. zator płucny), zapalenie żył z zakrzepem.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwości ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty; często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – glosyt, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby ziarniniakowe.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – pokrzywka, czasem w ciężkiej formie, alergiczny zapalenie skóry; rzadko – egzfoliatywne zapalenie skóry; rzadko – toczeń rumieniowaty systemowy, świąd; bardzo rzadko – ciężkie reakcje skórne, np. zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (patrz sekcja „Szczególne wskazania”), reakcje fotouczulenia, erytema wielopostaciowe i guzkowe, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, zwiększona potliwość, nadmierne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni; bardzo rzadko – zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholeryferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy), ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – zaburzenia seksualne/dysfunkcja erekcyjna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), które zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałowego, zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi, zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów, zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: nieznane – upadki (związane z wystąpieniem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji, dezorientacji, efektu uspokajającego w przebiegu leczenia karbamazepiną) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dodatkowe niepożądane działania na podstawie doniesień spontanicznych (częstość nieznana).

Informacje o poniższych niepożądanych działaniach uzyskano w okresie po rejestracji leku z doniesień spontanicznych i publikacji. Ponieważ doniesienia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania niepożądanych działań, dlatego ich częstość klasyfikowana jest jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa herpesa człowieka typu VI.

*Ze strony układu krwi i układu limfatyczn游戏副本