Mesacar® SR
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Indice
- ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MEZACAR® SR (MEZACAR® SR)
- Composizione:
- Proprietà farmacologiche.
- Caratteristiche cliniche.
- Caratteristiche d'uso.
- Modalità e dosi di somministrazione.
- Effetti indesiderati.
- Composizione:
- Proprietà farmacologiche.
- Caratteristiche cliniche.
- Caratteristiche d'uso.
- Modalità e dosaggio di somministrazione.
- Effetti indesiderati.
- Composizione:
- Proprietà farmacologiche.
- Caratteristiche cliniche.
- Caratteristiche d'uso.
- Modalità e dosaggio di somministrazione.
- Effetti indesiderati.
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MEZACAR® SR (MEZACAR® SR)
Composizione:
Principio attivo: carbamazepina (carbamazepine);
1 compressa contiene 400 mg di carbamazepina;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, laurilsolfato sodico, povidone (PVP K 30), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.
Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde bianche o quasi bianche, con facce biconvesse e con impresso «C400» da un lato e una linea di frattura a croce dall'altro.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Come farmaco antiepilettico, il carbamazepina è efficace nei crisi parziali (semplici e complesse) con e senza secondaria generalizzazione, nelle crisi tonico-cloniche generalizzate e nella combinazione di questi tipi di crisi. Il meccanismo d'azione della carbamazepina, principio attivo del medicinale Mesacar® SR, è solo parzialmente noto.
La carbamazepina stabilizza le membrane di fibre nervose eccessivamente eccitate, inibisce la comparsa di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori.
È stato stabilito che il principale meccanismo d'azione del farmaco consiste nel prevenire la ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, attraverso il blocco dei canali del sodio.
L'effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l'effetto antimaniacale potrebbe essere attribuito all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, ma la velocità di assorbimento dalle compresse è lenta e può variare tra le diverse formulazioni e tra diversi pazienti.
Dopo una singola somministrazione della formulazione a rilascio prolungato, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del principio attivo viene raggiunta dopo 24 ore.
Compresse a rilascio prolungato. Quando le compresse a rilascio prolungato vengono somministrate singolarmente o ripetutamente, producono concentrazioni plasmatiche di principio attivo di circa il 25% inferiori rispetto alle compresse convenzionali.
Le compresse a rilascio prolungato garantiscono una riduzione statisticamente significativa dell'indice di fluttuazione, ma non una riduzione clinicamente rilevante della Cmin a stato stazionario.
Le oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche con un regime di somministrazione due volte al giorno sono trascurabili. La biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato Mesacar® SR è approssimativamente il 15% inferiore rispetto ad altre formulazioni orali.
È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse formulazioni orali di carbamazepina varia tra l'85 e il 100%.
La biodisponibilità delle diverse formulazioni orali di carbamazepina può differire. Per prevenire una riduzione dell'effetto terapeutico o il rischio di crisi epilettiche o di effetti indesiderati marcati, si deve evitare il cambio di formulazione della carbamazepina.
L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento della carbamazepina (indipendentemente dalla formulazione).
Le concentrazioni plasmatiche a stato stazionario della carbamazepina vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci somministrati contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.
Le concentrazioni plasmatiche a stato stazionario della carbamazepina considerate come «intervallo terapeutico» variano notevolmente individualmente: per la maggior parte dei pazienti, l'intervallo è compreso tra 4 e 12 microgrammi/ml, corrispondente a 17-50 micromoli/l.
Concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo): circa il 30% rispetto ai livelli di carbamazepina.
Distribuzione.
Il legame della carbamazepina con le proteine plasmatiche è compreso tra il 70 e l'80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno è pari al 25-60% del livello plasmatico. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.
Bi trasformazione/metabolismo.
La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxidico, con la formazione dei principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con l'acido glucuronico.
L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4.
L'epossididrolasi microsomiale umana è stata identificata come l'enzima responsabile della formazione del derivato 10,11-trans-diol a partire dalla carbamazepina-10,11-epossido. Il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano è un metabolita secondario associato a questo percorso.
Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% del principio attivo viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxidico.
Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché al N-glucuronide della carbamazepina, formato con il coinvolgimento dell'uridil difosfo glucuronosil transferasi (UGT2B7).
Eliminazione.
Dopo una singola somministrazione orale, il tempo di dimezzamento della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in funzione della durata del trattamento.
In pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il tempo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.
Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.
Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina alla dose di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene eliminato nelle urine come farmaco inalterato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.
Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.
Bambini.
Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina in mg/kg di peso corporeo rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche.
Pazienti anziani.
Non ci sono dati che dimostrino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai soggetti adulti giovani.
Pazienti con compromissione renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterata funzionalità renale o epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Come farmaco anticonvulsivante nel trattamento dell'epilessia (crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi di tipo parziale).
- Dolore parossistico nella nevralgia del trigemino.
Mesacar**®** SR può anche essere utilizzato per alleviare il dolore deafferentativo, ad esempio nella nevralgia glossofaringea, nella neuropatia diabetica periferica, nella siringomielia, nella nevralgia del nervo larigneo superiore, nella nevralgia post-erpetica, nonché nel dolore del moncone e nel dolore fantasma degli arti.
- Trattamento dei sintomi da astinenza da alcol.
- Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari, specialmente in pazienti che non hanno mostrato risposta clinica alla terapia con litio.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità nota al carbamazepina o a farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o a qualsiasi altro componente del medicinale.
- Blocco atrioventricolare.
- Anamnesi di depressione del midollo osseo.
- Porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva) in anamnesi.
- Somministrazione concomitante con inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
- Somministrazione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina e, di conseguenza, della riduzione degli effetti clinici del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 con carbamazepina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, portando a una potenziale riduzione della concentrazione sierica di carbamazepina e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando ad un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri medicinali che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.
L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol del 10,11-epossido della carbamazepina.
La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del 10,11-epossido della carbamazepina.
Interazioni che portano a controindicazioni
La somministrazione concomitante del medicinale Mesacar**®** SR con inibitori della monoamminoossidasi (MAO) è controindicata. Prima di iniziare l'assunzione di Mesacar**®** SR, si deve interrompere l'assunzione di inibitori della MAO almeno 2 settimane prima, o più a lungo se la situazione clinica lo consente (vedi sezione «Controindicazioni»).
Medicinali che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.
Poiché un aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose del medicinale Mesacar**®** SR deve essere adeguatamente aggiustata e/o monitorare i suoi livelli plasmatici quando somministrato concomitantemente con i seguenti medicinali.
Analgesici, farmaci antinfiammatori: destroroprossifene, ibuprofene.
Androgeni: danazolo.
Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, iosaomicina, claritromicina), ciprofloxacina.
Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.
Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.
Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo).
Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antistaminici: loratadina, terfenadina.
Antipsicotici: olanzapina.
Medicinali antitubercolari: isoniazide.
Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).
Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.
Medicinali cardiovascolari: diltiazem, verapamil.
Medicinali per il trattamento delle malattie dell'apparato gastrointestinale (GI): cimetidina, omeprazolo.
Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.
Antiaggreganti: ticlopidina.
Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).
Medicinali che possono aumentare il livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.
Poiché un aumento del livello del 10,11-epossido della carbamazepina nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose del medicinale Mesacar**®** SR deve essere adeguatamente aggiustata e/o monitorare il suo livello nel plasma quando somministrato concomitantemente con le seguenti sostanze:
loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.
Medicinali che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.
Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del medicinale Mesacar**®** SR quando somministrato concomitantemente con i seguenti medicinali.
Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, osscarbazepina, fenobarbital, fenossisuccimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).
Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.
Antimalarici: meflochina, può antagonizzare l'effetto anticonvulsivante della carbamazepina.
Antitubercolari: rifampicina.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.
Medicinali dermatologici: isotretinoina.
È stato riportato che l'isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo 10,11-epossido. Si raccomanda di monitorare il livello di carbamazepina.
Interazione con altre sostanze: preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Effetto della carbamazepina sui livelli plasmatici di altri medicinali somministrati contemporaneamente.
La concentrazione di carbamazepina nel plasma o nel sangue intero può essere ridotta quando somministrata concomitantemente con preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all'induzione da parte dell'erba di San Giovanni degli enzimi coinvolti nel metabolismo della carbamazepina. I preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni sono controindicati durante la somministrazione concomitante con carbamazepina (vedi sezione «Controindicazioni»). L'effetto induttivo dei preparati a base di erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Se un paziente sta già assumendo preparati a base di erba di San Giovanni, si deve interrompere il trattamento e determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina. Il livello di carbamazepina può aumentare dopo l'interruzione del trattamento con erba di San Giovanni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina.
La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici o attenuare o addirittura annullare l'effetto di alcuni medicinali. Il dosaggio di tali medicinali potrebbe dover essere aggiustato in base alle esigenze cliniche:
Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.
Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).
Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antiemetici: aprepitant.
Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima di iniziare la terapia con carbamazepina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di mefenitoina durante l'assunzione di carbamazepina.
Antifungini: itraconazolo, voriconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antielmintici: praziquantel, albendazolo.
Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.
Antipsicotici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.
Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolitici: alprazolam, midazolam.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.
Contraccettivi ormonali (sottostati del CYP3A4):
La carbamazepina è un forte induttore del CYP3A4. La carbamazepina può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (tramite induzione del CYP3A4), come contraccettivi orali e impianti sottocutanei, portando a concentrazioni plasmatiche ormonali significativamente più basse. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento da rottura. Si dovrebbero considerare alternative ai contraccettivi orali e impiantabili sottocutanei fortemente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure si dovrebbero considerare alternative al medicinale carbamazepina [vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Uso in popolazioni specifiche»].
Medicinali cardiovascolari: digossina, bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroidi: corticosteroidi (ad esempio prednisolone, desametasone).
Medicinali per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.
Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Preparati tiroidei: levotiroxina.
Interazione con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (gestrinone, trenbolone, toremifene).
Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico di fenitoina a causa della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento del livello plasmatico di mefenitoina.
Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica.
La somministrazione concomitante di carbamazepina e paracetamolo (acetaminofene) può ridurre la biodisponibilità del paracetamolo.
La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare ad un aumento della tossicità della carbamazepina.
La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare ad un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.
La somministrazione concomitante di carbamazepina e preparati a base di litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (alooperidolo, tiordazina) può portare ad un aumento degli effetti neurologici indesiderati (anche in caso di livelli terapeutici plasmatici per quest'ultima combinazione).
La terapia combinata con carbamazepina e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.
La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio).
La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.
La somministrazione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, ad un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se la somministrazione concomitante è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di trombosi.
Effetto sugli esami sierologici.
La carbamazepina può dare un risultato falso-positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.
La carbamazepina e il 10,11-epossido possono dare un risultato falso-positivo nel test immunologico con fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.
Caratteristiche d'uso.
Mesacar® SR deve essere utilizzato solo sotto controllo medico. Mesacar® SR deve essere prescritto solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci e con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.
Effetti ematologici.
L'uso di carbamazepina è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa della rarità estrema di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo legato all'assunzione di Mesacar® SR.
Il rischio generale nei pazienti che non hanno ricevuto terapia con carbamazepina è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.
Occasionalmente o frequentemente si osserva una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o dei globuli bianchi in seguito all'assunzione di carbamazepina. Prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia, è necessario effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di ferro nel siero).
Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Mesacar® SR deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o mal di gola. L'uso di Mesacar® SR deve essere interrotto alla comparsa di segni di soppressione del midollo osseo.
I pazienti e i loro familiari devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche.
Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.
Reazioni dermatologiche.
Sono state riportate reazioni dermatologiche gravi, talvolta fatali, compreso il necrolisi epidermica tossica (NET) o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), durante il trattamento con carbamazepina. Ai pazienti si raccomanda di monitorare attentamente i segni e i sintomi di reazioni cutanee.
Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza bianca. Tuttavia, in alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte.
I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ricovero ospedaliero poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali.
La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina.
In caso di comparsa di segni e sintomi di SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), l'assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.
I migliori risultati nel trattamento di SSJ/NET si ottengono con diagnosi precoce e immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto. L'interruzione precoce è associata a una prognosi migliore.
Se durante l'uso di Mesacar® SR un paziente sviluppa SSJ/NET, la terapia con carbamazepina è controindicata in futuro.
Farmacogenomica.
Sta emergendo un numero crescente di evidenze riguardo all'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Associazione con HLA-B*1502
Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra le reazioni cutanee SSJ/NET associate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele HLA-B*1502, in questi pazienti.
La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2% al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l'8% in Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele HLA-B*1502 è prevalente. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% (nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi). In Corea e India la prevalenza di questo allele nella popolazione è rispettivamente fino al 2% e al 6%.
Esistono dati che indicano un rischio aumentato di sviluppare gravi reazioni SSJ/NET associate alla carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della diffusione di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), il test genetico per HLA-B*1502 nei gruppi a rischio può essere considerato.
La prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra le popolazioni indigene delle Americhe, tra i latinoamericani e tra i giapponesi (< 1%).
La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.
Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina, si deve effettuare un test per la presenza dell'allele HLA-B*1502 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Se necessario effettuare un test per la presenza dell'allele HLA-B*1502, si raccomanda un «genotipaggio HLA-B*1502» ad alta risoluzione. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-B*1502 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-B*1502.
Se il test del paziente per l'allele HLA-B*1502 risulta positivo, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato, tranne nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche.
I pazienti che sono stati sottoposti a screening e hanno ottenuto un risultato negativo per HLA-B*1502 hanno un rischio basso di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.
L'allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati a SSJ/NET.
Pertanto, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET nei pazienti che possiedono l'allele HLA-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa.
Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele HLA-B*1502 è bassa.
Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening in pazienti già in trattamento con carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele HLA-B*1502 nei geni del paziente.
È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti con l'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso di carbamazepina riduce l'incidenza di SSJ/NET indotte dalla terapia con carbamazepina.
Associazione con HLA-A*3101
Esistono dati che indicano che l'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), esantema pustoloso acuto generalizzato (AGEP) e rash maculopapulare, nei pazienti di origine europea e giapponese.
La prevalenza di HLA-A*3101 può variare tra diversi gruppi etnici: circa 2-5% nella popolazione europea, circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza di questo allele è inferiore al 5% nella popolazione australiana, asiatica, africana e nordamericana. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%.
Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), nei popoli indigeni del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico - Seri di Sonora), nel Sud India (Tamil Nadu), dal 10% al 15% in altri gruppi etnici indigeni delle stesse regioni e circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.
La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni dermatologiche indotte da carbamazepina (generalmente meno gravi) dal 5% (nella popolazione generale) al 26% (nei soggetti di origine europea). Allo stesso tempo, l'assenza di questo allele può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Prima dell'inizio del trattamento con Mesacar® SR in possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad esempio, pazienti di nazionalità giapponese, caucasici, popolazioni indigene delle Americhe, latinoamericani, popolazioni del sud dell'India e arabi) si raccomanda di effettuare uno screening per questo allele (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Se viene effettuato un test per la presenza dell'allele HLA-A*3101, si raccomanda un «genotipaggio HLA-A*3101» ad alta risoluzione. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-A*3101 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-A*3101. L'uso di carbamazepina nei portatori di questo allele dovrebbe essere considerato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale.
Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti già in trattamento con carbamazepina da un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS e rash maculopapulare si verificano generalmente solo nei primi mesi di terapia.
Limitazioni dello screening genetico
I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Molti pazienti di origine asiatica con risultato positivo per HLA-B*1502 che assumono carbamazepina non sviluppano SSJ/NET. Allo stesso tempo, pazienti di qualsiasi origine etnica con risultato negativo per HLA-B*1502 possono sviluppare SSJ/NET. Analogamente, molti pazienti con risultato positivo per HLA-A*3101 che assumono carbamazepina non svilupperanno SSJ/NET, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, mentre pazienti di qualsiasi origine etnica con risultato negativo per HLA-A*3101 possono sviluppare queste gravi reazioni cutanee avverse. Altri fattori potenziali che influenzano lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse includono il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.
Altre reazioni dermatologiche.
È possibile anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche lievi, transitorie e non pericolose per la salute, come esantema maculare o maculopapulare isolato. Di solito queste reazioni si risolvono entro alcuni giorni o settimane, sia continuando la terapia con carbamazepina che riducendone il dosaggio.
Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la continuazione del trattamento.
La presenza nell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi con l'uso di carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di HLA-B*1502 indichi un rischio di sviluppare le reazioni cutanee sopra menzionate.
Ipersensibilità.
La carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, inclusa la sindrome DRESS, reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in varie combinazioni. Sono possibili anche manifestazioni cliniche in altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso; vedi sezione «Effetti indesiderati»).
La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo della sindrome di ipersensibilità, inclusa l'eruzione maculopapulare.
I pazienti con reazioni di ipersensibilità all'uso di carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'uso di osscarbazepina. Con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.
In generale, alla comparsa di segni e sintomi che indicano ipersensibilità, l'uso di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotto.
Attacchi.
Poiché la carbamazepina può causare o aggravare assenze, Mesacar® SR deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste circostanze il farmaco può provocare attacchi. In caso di provocazione di attacchi, l'uso di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotto.
Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da formulazioni orali di carbamazepina a supposte.
L'interruzione improvvisa di Mesacar® SR può provocare attacchi.
Funzionalità epatica.
Durante la terapia con carbamazepina è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani.
In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o in pazienti con fase attiva di malattia epatica, l'assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta.
Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare fuori dai limiti normali nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici.
L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è motivo per interrompere la carbamazepina.
Reazioni epatiche gravi a seguito dell'uso di carbamazepina sono molto rare.
In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o di malattia epatica attiva, il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esami e il trattamento con Mesacar® SR deve essere sospeso fino all'ottenimento dei risultati degli esami.
Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento con carbamazepina.
Iponatriemia.
Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a inadeguata secrezione di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi ogni mese durante i primi 3 mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questi casi, la quantità di acqua assunta deve essere limitata se clinicamente necessario.
Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei a causa dell'induzione enzimatica. Di conseguenza, può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.
Effetti anticolinergici.
La carbamazepina manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con aumento della pressione intraoculare e ritenzione urinaria devono essere avvertiti dei possibili rischi e devono essere attentamente monitorati durante la terapia.
Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di un disturbo psicotico latente e nei pazienti anziani la confusione mentale o l'agitazione, specialmente quando vengono utilizzate alte dosi di Mesacar® SR.
Pensieri e comportamenti suicidari. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni.
Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari con carbamazepina.
Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si raccomanda di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari.
Donne in età fertile.
La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'esposizione prenatale alla carbamazepina e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici (ad esempio difetti craniofacciali e malformazioni cardiovascolari) (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità nello sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.
Se dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.
Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione della terapia.
A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Alle donne in età fertile si deve consigliare di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.
Effetti endocrini.
A causa dell'induzione enzimatica epatica, la carbamazepina può ridurre l'attività degli ormoni contenuti nei contraccettivi combinati. Ciò può portare a sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche.
Sono stati riportati sanguinamenti da rottura in donne che assumevano carbamazepina e contraccettivi ormonali.
Poiché l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere negativamente influenzata dalla terapia con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve consigliare di utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante l'assunzione di Mesacar® SR.
Monitoraggio del livello plasmatico del farmaco.
Nonostante la correlazione tra dose e livello plasmatico di carbamazepina, e tra livello plasmatico di carbamazepina ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, periodo di gravidanza, trattamento di bambini e adolescenti; sospetto di alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e uso di più farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Riduzione della dose e sospensione del farmaco.
L'interruzione improvvisa della carbamazepina può provocare attacchi; pertanto, il farmaco deve essere sospeso gradualmente entro 6 mesi. Se necessario, nei pazienti con epilessia, la sospensione improvvisa della terapia con Mesacar® SR deve essere accompagnata dall'inizio di un nuovo farmaco antiepilettico.
Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all'uso materno di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti concomitanti. Sono stati anche riportati diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell'appetito nei neonati in relazione all'uso materno di carbamazepina. Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Interazioni.
L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 o inibitori dell'epossididrolasi con carbamazepina può causare effetti indesiderati (aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina o del suo metabolita 10,11-epossido di carbamazepina, rispettivamente). Si raccomanda un'adeguata correzione della dose di carbamazepina e/o il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco.
L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 con carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e il suo effetto terapeutico; al contrario, l'interruzione dell'uso di induttori del CYP3A4 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore dell'isoenzima CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II del metabolismo dei farmaci e, quando usata concomitantemente con farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, può indurre il metabolismo e ridurre le loro concentrazioni plasmatiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Le donne in età fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante di carbamazepina con contraccettivi ormonali può influire negativamente sull'efficacia di questi ultimi. Durante l'uso di Mesacar® SR si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
Falls.
Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che aggravano questi stati, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante il trattamento a lungo termine con carbamazepina.
Uso in bambini.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina per il trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi epilettiche parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi epilettiche miste sono state stabilite (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sostanze ausiliarie.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento.
Gravidanza
Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)
Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.
Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE poiché ciò può portare a convulsioni, che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.
Se possibile, durante la gravidanza si preferisce la monoterapia per il trattamento dell'epilessia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.
Rischi associati alla carbamazepina
La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, la cui frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale (spina bifida), difetti craniofacciali come labio leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali, in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza.
Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE.
Gli studi sul rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.
Se dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.
I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se non è disponibile un'alternativa terapeutica, il trattamento con carbamazepina continua, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici. La concentrazione plasmatica può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché il controllo delle convulsioni sia mantenuto.
È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire a un aumento della frequenza di malformazioni congenite in madri con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.
Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.
Donne in età fertile
La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo l'interruzione del trattamento per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci.
Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.
Neonati.
Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.
Sono noti alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.
Sono stati riportati diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell'appetito nei neonati in relazione all'assunzione di carbamazepina da parte della madre.
Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Allattamento. Sebbene la carbamazepina passi nel latte materno in concentrazioni pari al 25-60% del livello nel plasma, si ritiene che ciò non rappresenti un rischio significativo per il bambino, che probabilmente riceverà al massimo il 10% della dose terapeutica appropriata di carbamazepina per l'età del bambino con epilessia. Come per tutti gli altri farmaci, i benefici dell'allattamento al seno devono essere attentamente bilanciati con la remota possibilità di effetti indesiderati nel neonato.
Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).
Nei bambini esposti alla carbamazepina prenatalemente o attraverso il latte materno sono stati descritti casi di epatite colestasica; pertanto, si deve effettuare un monitoraggio di questi bambini per diagnosticare effetti indesiderati sul sistema epatobiliare.
Fertilità.
Molto raramente sono stati riportati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazione della spermatogenesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle convulsioni causate dalla malattia che a causa di effetti indesiderati legati all'uso di Mesacar® SR come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, alterazioni dell'accomodazione e disturbi visivi. Pertanto, i pazienti devono esercitare cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione.
Mesacar® SR è indicato per somministrazione orale; la dose giornaliera deve generalmente essere suddivisa in due-quattro somministrazioni.
La dose giornaliera totale del medicinale Mesacar® SR è di norma uguale alla dose di carbamazepina in compresse a rilascio immediato.
In alcuni pazienti, nel passaggio da altre formulazioni orali di carbamazepina a compresse Mesacar® SR a rilascio prolungato, può essere necessario un aumento della dose giornaliera totale.
L'aggiustamento finale della dose deve sempre dipendere dalla risposta clinica individuale del paziente.
Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, con un bicchiere d'acqua. Le compresse di Mesacar® SR non devono essere masticate.
Grazie al rilascio lento e controllato della sostanza attiva dalle compresse a rilascio prolungato, queste devono generalmente essere assunte due volte al giorno.
Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti appartenenti all'etnia cinese Han o ai pazienti di origine tailandese, ove possibile, deve essere effettuato un test per la ricerca dell'allele HLA-B*1502, poiché questo può provocare lo sviluppo del grave sindrome di Stevens-Johnson associato alla carbamazepina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Epilessia
Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, che successivamente deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di carbamazepina deve essere aggiustata in base alle esigenze individuali del paziente per ottenere un adeguato controllo delle crisi.
Per determinare la dose ottimale del medicinale può essere utile la determinazione del livello della sostanza attiva nel plasma.
Nel trattamento dell'epilessia, la dose di carbamazepina è generalmente tale da mantenere la concentrazione del farmaco nel plasma tra 4-12 µg/ml (da 17 a 50 µmol/l) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Ove possibile, Mesacar® SR dovrebbe essere somministrato come monoterapia; tuttavia, quando viene utilizzato in associazione con altri medicinali, si raccomanda un regime di aumento graduale della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Adulti
Il medicinale Mesacar® SR deve essere assunto in più somministrazioni.
La dose iniziale raccomandata è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera è generalmente compresa tra 800-1200 mg, suddivisa in due somministrazioni. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Mesacar® SR fino a 1600 mg o persino 2000 mg/giorno.
Pazienti anziani
Considerando le interazioni farmacologiche e la diversa farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, la dose di Mesacar® SR nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela.
Bambini e adolescenti
Generalmente il trattamento deve essere effettuato con una dose di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (in più somministrazioni).
Bambini fino a 1 anno: 100-200 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 1 a 5 anni: 200-400 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 5 a 10 anni: 400-600 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 10 a 15 anni: 600-1000 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 15 anni: dosaggio come negli adulti (da 800 a 1200 mg/giorno, suddivisi in due somministrazioni).
Dosi massime raccomandate:
Fino a 6 anni: 35 mg/kg/giorno
6-15 anni: 1000 mg/giorno
15 anni: 1200 mg/giorno.
Mesacar® SR non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 5 anni.
Neuralgia del trigemino e altre forme di dolore da deafferentazione.
Le esigenze individuali in termini di dosaggio possono variare notevolmente in base all'età e al peso del paziente. Si raccomanda di iniziare con una dose iniziale bassa, ma in alcuni pazienti può essere necessaria una dose elevata all'inizio del trattamento. La dose abituale è di 200 mg 3-4 volte al giorno, ma la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento di un effetto clinico soddisfacente, che in alcuni casi richiede fino a 1600 mg/giorno.
La dose iniziale del medicinale Mesacar® SR di 200-400 mg/giorno deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 200 mg 3–4 volte al giorno).
Successivamente, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Dopo la scomparsa del dolore, la terapia deve essere interrotta gradualmente fino alla ricomparsa di un nuovo episodio.
Sintomi da astinenza da alcol.
La dose deve essere scelta individualmente per ogni paziente. Generalmente la dose è compresa tra 600 mg e 800 mg/giorno, ma nei pazienti con delirium può essere necessaria una dose da 1200 a 1600 mg/giorno, seguita da una riduzione.
Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari. La dose iniziale è compresa tra 100 mg e 200 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni, aumentando gradualmente finché i sintomi non sono controllati o non si raggiunge una dose totale giornaliera di 1600 mg. Generalmente, il range di dosaggio è compreso tra 400 e 1600 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Pazienti con compromissione renale/epatica.
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con compromissione renale/epatica.
Bambini.
Le compresse Mesacar® SR possono essere assunte da bambini a partire dai 5 anni di età.
Sovradosaggio.
Manifestazioni. I sintomi e le lamentele che si verificano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al medicinale indicate nella sezione «Effetti indesiderati».
Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale (SNC); disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, parlato impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.
Apparato respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.
Sistema cardiovascolare: tachicardia, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa), aritmie cardiache, disturbi della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope legata all'arresto cardiaco.
Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della peristalsi intestinale.
Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi associata all'effetto tossico della carbamazepina.
Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.
Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.
Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente. Se necessario, è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma per confermare l'avvelenamento da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.
Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare a un assorbimento ritardato e alla ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero.
Deve essere effettuato un trattamento sintomatico e di supporto in un'unità di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.
Raccomandazioni particolari.
Si raccomanda l'effettuazione di emosorbimento su sorbenti al carbone. L'emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di carbamazepina.
È necessario prevedere la possibilità di recidiva e di peggioramento dei sintomi di sovradosaggio nel secondo e terzo giorno dopo l'ingestione, dovuta all'assorbimento ritardato del farmaco.
Effetti indesiderati.
Riassunto del profilo di sicurezza.
All'inizio del trattamento con carbamazepina o con un dosaggio iniziale eccessivo, oppure durante il trattamento di pazienti anziani, si verificano molto spesso o frequentemente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee.
Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito regrediscono spontaneamente entro pochi giorni o dopo una temporanea riduzione della dose del farmaco. L'insorgenza di reazioni avverse a carico del SNC può essere dovuta a un relativo sovradosaggio del farmaco o a forti fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).
Sono stati segnalati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con carbamazepina. Il meccanismo con cui la carbamazepina influenza il metabolismo osseo non è noto.
Le reazioni avverse si sono verificate con la seguente frequenza: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, < 1/10), non frequente (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), compresi casi isolati.
A carico del sistema emolinfopoietico: molto frequente – leucopenia; frequente – trombocitopenia, eosinofilia; raro – linfoadenopatia, leucocitosi; molto raro – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.
A carico del sistema immunitario: raro – ipersensibilità sistemica di tipo ritardato (tipo malattia da siero) con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in varie combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso). In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Molto raro – reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.
A carico del sistema endocrino: frequente – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raro – galattorrea, ginecomastia.
A carico del metabolismo e disturbi nutrizionali: raro – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria cutanea tardiva); non noto – iperamonemia.
Disturbi psichici: raro – allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, agitazione, inquietudine, confusione mentale; molto raro – attivazione di psicosi.
A carico del sistema nervoso: molto frequente – atassia, capogiri, sonnolenza; frequente – diplopia, cefalea; non frequente – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo; raro – discinesia, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, paresi; molto raro – sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica, disgeusia.
A carico degli organi della vista: frequente – disturbi dell'accomodazione (ad esempio annebbiamento della vista); molto raro – opacizzazione del cristallino, congiuntivite.
A carico degli organi dell'udito e dell'equilibrio: molto raro – disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, ipoacusia, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.
A carico del cuore: raro – disturbi della conduzione intracardiaca; molto raro – aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, bradicardia, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica.
A carico dei vasi: raro – ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raro – collasso circolatorio, embolia (ad esempio embolia polmonare), tromboflebite.
A carico dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.
A carico del tratto gastrointestinale: molto frequente – nausea, vomito; frequente – secchezza della bocca; non frequente – diarrea o costipazione; raro – dolore addominale; molto raro – glossite, stomatite, pancreatite.
A carico del sistema epatobiliare: raro – epatite di tipo colestasico, parenchimale (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite granulomatosa.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequente – orticaria, talvolta in forma grave, dermatite allergica; non frequente – dermatite esfoliativa; raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – gravi reazioni cutanee, ad esempio sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato segnalato con frequenza "raro"), necrolisi epidermica tossica (vedi sezione "Avvertenze particolari"), reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.
A carico dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: raro – debolezza muscolare; molto raro – alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e della 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi), artralgia, mialgia, crampi muscolari.
A carico dei reni e del sistema urinario: molto raro – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), ritenzione urinaria, minzione frequente.
A carico del sistema riproduttivo: molto raro – disfunzione sessuale/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).
Disturbi generali: molto frequente – debolezza generale.
Alterazioni degli esami di laboratorio e degli esami strumentali: molto frequente – aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; frequente – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non frequente – aumento dei livelli di transaminasi; molto raro – aumento della pressione intraoculare, aumento del colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone tireostimolante (TSH), generalmente senza manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue.
Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: non noto – cadute (associate all'insorgenza di atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, confusione mentale, effetto sedativo durante il trattamento con carbamazepina) (vedi sezione "Avvertenze particolari").
Ulteriori effetti indesiderati sulla base di segnalazioni spontanee (frequenza sconosciuta).
Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute nel periodo post-commercializzazione da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile determinare con precisione il numero di pazienti né stimare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come "non nota".
Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.
A carico del sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.
A carico del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
A carico del metabolismo: iperamonemia.
A carico del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.
A carico del tratto gastrointestinale: colite.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.
A carico dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: fratture.
Alterazioni degli esami di laboratorio e degli esami strumentali: riduzione della densità minerale ossea.
Stanno emergendo sempre più evidenze riguardo al legame tra marcatori genetici e l'insorgenza di reazioni cutanee avverse, come SCAR/TEN, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare. È stato riportato che nei pazienti di origine europea e giapponese tali reazioni sono associate all'uso di carbamazepina e alla presenza dell'allele HLA-A*3101. Un altro marcatore, HLA-B*1502, è stato dimostrato essere fortemente associato a SCAR/TEN tra individui di etnia cinese, tailandese e altre popolazioni asiatiche (vedi sezioni "Modalità di somministrazione e posologia" e "Avvertenze particolari").
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezione.
10 compresse in blister; 5 blister in confezione cartonata.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
S.R.L. «GLEDFARM LTD».
Indirizzo del produttore e sede legale.
40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.
ISTRUZIONE
per l'uso medico del medicinale
Mesacar® SR
(MEZACAR®SR)
Composizione:
Principio attivo: carbamazepina (carbamazepine);
1 compressa contiene 400 mg di carbamazepina;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa, sodio laurilsolfato, povidone (PVP K 30), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.
Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde bianche o quasi bianche, con facce bombate e impresso «C400» da un lato e una linea di divisione a croce dall'altro.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Come farmaco antiepilettico, il carbamazepina è efficace nelle crisi parziali (semplici e complesse), con o senza generalizzazione secondaria, nelle crisi tonico-cloniche generalizzate e nella combinazione di questi tipi di crisi. Il meccanismo d'azione della carbamazepina, principio attivo del medicinale Mesacar® SR, è noto solo parzialmente.
La carbamazepina stabilizza le membrane di fibre nervose ipereccitate, inibisce la comparsa di scariche neuronali ripetute e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori.
È stato stabilito che il principale meccanismo d'azione del farmaco consiste nella prevenzione della ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, tramite il blocco dei canali del sodio.
L'effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l'effetto antimaniacale potrebbe essere attribuibile all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, ma la velocità di assorbimento dalle compresse è lenta e può variare tra le diverse formulazioni e tra i diversi pazienti.
Dopo una singola dose della formulazione a rilascio prolungato, la concentrazione massima (Cmax) del principio attivo nel plasma viene raggiunta dopo 24 ore.
Compresse a rilascio prolungato. Quando le compresse a rilascio prolungato vengono somministrate singolarmente o ripetutamente, producono concentrazioni plasmatiche di principio attivo di circa il 25% inferiori rispetto alle compresse tradizionali.
Le compresse a rilascio prolungato garantiscono una riduzione statisticamente significativa dell'indice di fluttuazione, ma non una riduzione clinicamente significativa della Cmin allo stato stazionario.
Le oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche con un regime di somministrazione due volte al giorno sono trascurabili. La biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato di Mesacar® SR è approssimativamente il 15% inferiore rispetto ad altre formulazioni orali.
È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse formulazioni orali di carbamazepina è compresa tra l'85% e il 100%.
La biodisponibilità delle diverse formulazioni di carbamazepina può variare. Per prevenire una riduzione dell'effetto terapeutico o il rischio di crisi epilettiche o effetti indesiderati marcati, si deve evitare il cambio di formulazione della carbamazepina.
L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento della carbamazepina (indipendentemente dalla formulazione).
Le concentrazioni di equilibrio della carbamazepina nel plasma vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci somministrati contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose e dalla durata del trattamento.
Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina considerate come "intervallo terapeutico" variano notevolmente individualmente: per la maggior parte dei pazienti, l'intervallo è compreso tra 4 e 12 microgrammi/ml, corrispondente a 17-50 micromoli/l.
Concentrazioni del metabolita farmacologicamente attivo carbamazepina-10,11-epossido: circa il 30% rispetto ai livelli di carbamazepina.
Distribuzione.
Il legame della carbamazepina alle proteine plasmatiche è compreso tra il 70% e l'80%. La concentrazione di carbamazepina non modificata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno è pari al 25-60% di quella plasmatica. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.
Biotrasformazione/metabolismo.
La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxido, formando i principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico.
L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4.
L'epossididrolasi microsomica umana è l'enzima responsabile della formazione del derivato 10,11-trans-diol a partire dalla carbamazepina-10,11-epossido. Il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano è un metabolita secondario associato a questo percorso.
Dopo una singola dose orale di carbamazepina, circa il 30% del principio attivo viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxido.
Altri percorsi importanti di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide della carbamazepina, formato tramite l'azione dell'uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT2B7).
Eliminazione.
Dopo una singola dose orale, il tempo di dimezzamento della carbamazepina non modificata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in funzione della durata del trattamento.
Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il tempo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.
Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola dose orale dell'epossido.
Dopo una singola dose orale di 400 mg di carbamazepina, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene escreto nelle urine come farmaco invariato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.
Caratteristiche farmacocinetiche in specifiche popolazioni di pazienti.
Bambini.
Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessario somministrare dosi più elevate (mg/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco.
Pazienti anziani.
Non ci sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai soggetti adulti giovani.
Pazienti con compromissione renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterata funzionalità renale o epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Come farmaco anticonvulsivante nel trattamento dell'epilessia (crisi generalizzate tonico-cloniche e crisi di tipo parziale).
- Dolore parossistico nella nevralgia del trigemino.
Mesacar® SR può anche essere utilizzato per alleviare il dolore deafferentativo, ad esempio nella nevralgia glossosoprangetica, nella neuropatia diabetica periferica, nella siringomielia, nella nevralgia del nervo laringeo superiore, nella nevralgia post-erpetica, nonché nel dolore del moncone e nel dolore fantasma degli arti.
- Trattamento dei sintomi da astinenza da alcol.
- Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari, specialmente nei pazienti che non hanno risposto clinicamente alla terapia con litio.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità nota al carbamazepine o a farmaci chimicamente correlati (ad esempio antidepressivi triciclici), o a qualsiasi altro componente del medicinale.
- Blocco atrioventricolare.
- Depressione del midollo osseo in anamnesi.
- Porfiria epatica in anamnesi (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della cute).
- Associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
- Associazione con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina e, di conseguenza, della riduzione degli effetti clinici del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido. L'associazione con inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. L'associazione con induttori del CYP3A4 può accelerare il metabolismo della carbamazepina, determinando una potenziale riduzione della concentrazione sierica di carbamazepina e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando a un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.
L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diolo del 10,11-epossido della carbamazepina.
L'associazione con inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche del 10,11-epossido della carbamazepina.
Interazioni che portano a controindicazioni
L'associazione del medicinale Mesacar® SR con inibitori della monoamminoossidasi (MAO) è controindicata. Prima di iniziare l'assunzione di Mesacar® SR, l'assunzione di inibitori delle MAO deve essere interrotta almeno 2 settimane prima, o più a lungo se consentito dalla situazione clinica (vedi sezione «Controindicazioni»).
Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.
Poiché l'aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose del medicinale Mesacar® SR deve essere adeguatamente aggiustata e/o deve essere monitorato il suo livello plasmatico quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.
Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.
Androgeni: danazolo.
Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, ioxamicina, claritromicina), ciprofloxacina.
Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.
Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.
Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetocanazolo, fluconazolo, voriconazolo).
Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antistaminici: loratadina, terfenadina.
Antipsicotici: olanzapina.
Antitubercolari: isoniazide.
Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).
Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.
Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.
Medicinali per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale (GI): cimetidina, omeprazolo.
Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.
Antiaggreganti: ticlopidina.
Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).
Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.
Poiché l'aumento del livello del 10,11-epossido della carbamazepina nel plasma può causare effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose del medicinale Mesacar® SR deve essere adeguatamente aggiustata e/o deve essere monitorato il suo livello plasmatico quando somministrato contemporaneamente alle seguenti sostanze:
loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.
Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.
Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del medicinale Mesacar® SR quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.
Antiepilettici: felbamato, metossisimide, osscarbazepina, fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).
Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.
Antimalarici: meflochina, può antagonizzare l'effetto anticonvulsivante della carbamazepina.
Antitubercolari: rifampicina.
Broncodilatatori o antiastmatici: teofillina, aminofillina.
Derivati dermatologici: isotretinoina.
È stato riportato che l'isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo 10,11-epossido. Si raccomanda di monitorare il livello di carbamazepina.
Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Effetto della carbamazepina sul livello plasmatico di altri farmaci somministrati contemporaneamente.
La concentrazione plasmatica o nel sangue intero di carbamazepina può essere ridotta quando somministrata contemporaneamente a preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all'induzione da parte dell'erba di San Giovanni degli enzimi coinvolti nel metabolismo della carbamazepina. I preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni sono controindicati durante il trattamento con carbamazepina (vedi sezione «Controindicazioni»). L'effetto induttivo dei preparati a base di erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del loro utilizzo. Se un paziente sta già assumendo preparati a base di erba di San Giovanni, è necessario interromperne l'assunzione e determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina. Il livello di carbamazepina può aumentare dopo l'interruzione dei preparati a base di erba di San Giovanni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina.
La carbamazepina può ridurre il livello plasmatico o attenuare o addirittura annullare l'effetto di alcuni farmaci. La dose di tali farmaci potrebbe dover essere aggiustata in base alle esigenze cliniche:
Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.
Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocoumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivarossaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).
Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antiemetici: aprepitant.
Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etossuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima dell'inizio della terapia con carbamazepina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di mefenitoina durante l'assunzione di carbamazepina.
Antifungini: itraconazolo, voriconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antielmintici: praziquantel, albendazolo.
Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.
Antipsicotici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.
Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolitici: alprazolam, midazolam.
Broncodilatatori o antiastmatici: teofillina.
Contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A4):
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4. La carbamazepina può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (mediante induzione del CYP3A4), come i contraccettivi orali e gli impianti sottocutanei, portando a concentrazioni plasmatiche ormonali significativamente più basse. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento da rottura. Si raccomanda di considerare alternative ai contraccettivi orali e agli impianti sottocutanei che sono significativamente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure di considerare alternative al farmaco carbamazepina [vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso in gruppi specifici di popolazione»].
Cardiovascolari: digossina, bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroidi: corticosteroidi (ad esempio prednisolone, desametasone).
Agenti per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.
Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Preparati tiroidei: levotiroxina.
Interazioni con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (gestrinone, trenbolone, toremifene).
Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico di fenitoina a seguito dell'azione della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento del livello plasmatico di mefenitoina.
Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e paracetamolo (acetaminofene) può ridurre la biodisponibilità del paracetamolo.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità della carbamazepina.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e preparati a base di litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (alooperidolo, tiordazina) può portare a un aumento degli effetti neurologici indesiderati (anche con livelli terapeutici nel plasma nel caso dell'ultima combinazione).
La terapia combinata con carbamazepina e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.
La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio).
La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.
L'assunzione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivarossaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per segni e sintomi di trombosi.
Effetto sui test sierologici.
La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.
La carbamazepina e il suo 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nel test immunologico con fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.
Caratteristiche d'uso.
Mesacar® SR deve essere utilizzato solo sotto controllo medico. Mesacar® SR deve essere prescritto solo dopo una valutazione del rapporto beneficio/rischio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci in anamnesi e dei pazienti con precedenti cicli interrotti di terapia con carbamazepina.
Effetti ematologici.
L’uso di carbamazepina è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell’estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all’assunzione di Mesacar® SR.
Il rischio generale nei pazienti che non hanno ricevuto terapia con carbamazepina è di 4,7 casi/1.000.000 all’anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all’anno per lo sviluppo di anemia aplastica.
Occasionalmente o frequentemente si osserva una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in seguito all’assunzione di carbamazepina. Prima dell’inizio e periodicamente durante la terapia, è necessario effettuare un esame ematico completo, compresa la conta delle piastrine (e possibilmente anche dei reticolociti e dei livelli sierici di ferro).
Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un esame emocromocitometrico completo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Mesacar® SR deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche come febbre o mal di gola. L’uso di Mesacar® SR deve essere interrotto in caso di segni di soppressione del midollo osseo.
I pazienti e i loro familiari devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche.
I pazienti devono essere avvertiti che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o purpura emorragica, devono rivolgersi immediatamente al medico.
Reazioni dermatologiche.
Sono state riportate reazioni cutanee gravi, talvolta letali, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), in seguito all’uso di carbamazepina. Ai pazienti si raccomanda di osservare attentamente segni e sintomi di reazioni cutanee.
Si stima che queste reazioni cutanee si verifichino in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, in alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte.
I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ricovero ospedaliero, poiché queste condizioni possono mettere in pericolo la vita e avere esito fatale.
La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina.
In caso di comparsa di segni e sintomi di SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), l’assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.
I migliori risultati nel trattamento di SSJ/NET si ottengono con una diagnosi precoce e l’interruzione immediata di qualsiasi farmaco sospetto. L’interruzione precoce è associata a una prognosi migliore.
Se durante l’uso di Mesacar® SR si sviluppa SSJ/NET, la terapia con carbamazepina è controindicata in futuro.
Farmacogenomica.
Sta emergendo un numero crescente di evidenze sull’influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Associazione con HLA-B*1502
Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET associate alla carbamazepina e la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti.
La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2% al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l’8% in Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l’allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% (alle Filippine e in alcune popolazioni malesi). In Corea e in India la prevalenza di questo allele nella popolazione è rispettivamente fino al 2% e al 6%.
Esistono dati che indicano un rischio aumentato di sviluppare gravi SSJ/NET associate alla carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della diffusione di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% alle Filippine e in Malesia), il test genetico per l’allele HLA-B*1502 nei gruppi a rischio può essere considerato.
La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee ed africane, tra le popolazioni indigene americane, i latinoamericani e i giapponesi (< 1%).
La prevalenza dell’allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l’allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell’allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell’allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell’allele.
Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell’inizio della terapia con carbamazepina, deve essere effettuato un test per la presenza dell’allele HLA-B*1502 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Se è necessario effettuare un test per la presenza dell’allele HLA-B*1502, si raccomanda un «genotipaggio HLA-B*1502» ad alta risoluzione. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-B*1502 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-B*1502.
Se il test del paziente per la presenza dell’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la terapia con carbamazepina non deve essere iniziata, tranne nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche.
I pazienti che sono stati sottoposti a screening e risultano negativi per (HLA)-B*1502 hanno un rischio basso di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.
L’allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET.
Pertanto, si dovrebbe evitare l’uso di altri farmaci che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti che possiedono l’allele HLA-B*1502, se è disponibile un’altra terapia alternativa.
Generalmente non si raccomanda lo screening genetico per i pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell’allele HLA-B*1502 è bassa.
Generalmente non si raccomanda lo screening per i pazienti già in trattamento con carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è significativamente limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell’allele HLA-B*1502 nei geni del paziente.
È stato dimostrato che l’identificazione dei pazienti con l’allele (HLA)-B*1502 e l’astensione dall’uso di carbamazepina riduce l’incidenza di SSJ/NET indotte da carbamazepina.
Associazione con HLA-A*3101
Esistono dati che indicano che l’antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ, NET, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e rash maculopapulare (vedi sezione «Effetti indesiderati») in pazienti di origine europea e giapponesi.
La prevalenza di HLA-A*3101 può variare tra diversi gruppi etnici: circa 2-5% nella popolazione europea, circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza di questo allele è inferiore al 5% nella popolazione australiana, asiatica, africana e nordamericana. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%.
Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), popolazioni indigene del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico - Seri di Sonora), Sud India (Tamil Nadu), 10%-15% - in altri gruppi etnici indigeni delle stesse regioni e circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza dell’allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l’allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell’allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell’allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell’allele.
La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni dermatologiche indotte da carbamazepina (principalmente meno gravi) dal 5% (nella popolazione generale) al 26% (nei soggetti di origine europea). Allo stesso tempo, l’assenza di questo allele può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Prima dell’inizio del trattamento con Mesacar® SR in possibili portatori dell’allele HLA-A*3101 (ad esempio, pazienti di nazionalità giapponese, caucasici, popolazioni indigene americane, latinoamericani, popolazioni del sud dell’India e arabe), si raccomanda uno screening per questo allele (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Se viene effettuato un test per la presenza dell’allele HLA-A*3101, si raccomanda un «genotipaggio HLA-A*3101» ad alta risoluzione. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-A*3101 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-A*3101. L’uso di carbamazepina nei portatori di questo allele dovrebbe essere considerato solo se il beneficio della terapia supera il rischio potenziale.
Lo screening per l’allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti che hanno già ricevuto carbamazepina per un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS e rash maculopapulare si osservano generalmente solo nei primi mesi di terapia.
Limitazioni dello screening genetico
I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. In molti pazienti di origine asiatica con risultato positivo per HLA-B*1502 che assumono carbamazepina, non si verificano SSJ/NET. Allo stesso tempo, nei pazienti di qualsiasi etnia con risultato negativo per HLA-B*1502 possono svilupparsi SSJ/NET. Analogamente, in molti pazienti con risultato positivo per HLA-A*3101 che assumono carbamazepina non si svilupperanno SSJ/NET, DRESS, AGEP e rash maculopapulare, mentre in pazienti di qualsiasi etnia con risultato negativo per HLA-A*3101 possono svilupparsi queste gravi reazioni cutanee avverse. Altri possibili fattori che possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse includono il dosaggio del farmaco antiepilettico, l’aderenza alla terapia e la terapia concomitante. L’impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.
Altre reazioni dermatologiche.
È possibile anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantema maculare o maculopapulare isolato. Di solito queste reazioni scompaiono dopo alcuni giorni o settimane, sia con un dosaggio costante di carbamazepina che dopo una riduzione della dose del farmaco.
Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la continuazione del trattamento.
La presenza dell’allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi a carico della pelle con l’uso di carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di HLA-B*1502 possa indicare il rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.
Ipersensibilità.
La carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, inclusa la sindrome DRESS, reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in varie combinazioni. Sono possibili anche manifestazioni cliniche a carico di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso; vedi sezione «Effetti indesiderati»).
La presenza dell’allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo della sindrome di ipersensibilità, inclusa l’eruzione maculopapulare.
Ai pazienti con reazioni di ipersensibilità all’uso di carbamazepina deve essere informato che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all’ossicarbamazepina. Con l’uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.
In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l’uso di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotto.
Attacchi.
Poiché la carbamazepina può causare o aggravare assenze, Mesacar® SR deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste circostanze, il farmaco può provocare attacchi. In caso di provocazione di attacchi, l’uso di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotto.
Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da formulazioni orali di carbamazepina a supposte.
L’interruzione improvvisa di Mesacar® SR può provocare attacchi.
Funzionalità epatica.
Durante la terapia con carbamazepina è necessario valutare la funzionalità epatica all’inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani.
In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con fase attiva di malattia epatica, l’assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta.
Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare alterati nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all’induzione degli enzimi epatici.
L’induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all’uso di carbamazepina.
Reazioni epatiche gravi in seguito all’uso di carbamazepina sono molto rare.
In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, il paziente deve essere urgentemente esaminato e il trattamento con Mesacar® SR deve essere sospeso fino all’ottenimento dei risultati dell’esame.
Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all’inizio e periodicamente durante il trattamento con carbamazepina.
Iponatriemia.
Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l’uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a livelli ridotti di sodio, o nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento o in base alla necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questi casi, la quantità di acqua assunta deve essere limitata se clinicamente necessario.
Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei a causa dell’induzione enzimatica. Di conseguenza, potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.
Effetti anticolinergici.
La carbamazepina ha un’attività anticolinergica moderata. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere avvertiti dei possibili rischi e devono essere attentamente monitorati durante la terapia.
Effetti psichici. Si deve considerare la possibilità di attivazione di un disturbo psicotico latente e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione, specialmente quando vengono utilizzate alte dosi di Mesacar® SR.
Pensieri e comportamenti suicidi. Sono state riportate diverse evidenze di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni.
Un’analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con carbamazepina.
Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si raccomanda di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.
Donne in età fertile.
La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l’esposizione prenatale alla carbamazepina e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici (ad esempio difetti craniofacciali e malformazioni cardiovascolari) (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Negli studi sugli animali, l’uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha portato a tossicità dello sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.
Se, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono essere pienamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.
Prima dell’inizio della terapia con carbamazepina, nelle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di effettuare un test di gravidanza.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l’interruzione della terapia.
A causa dell’induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all’uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere il passaggio a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Le donne in età fertile devono essere consigliate di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.
Effetti endocrini.
A causa dell’induzione degli enzimi epatici, la carbamazepina può ridurre l’attività degli ormoni contenuti nei contraccettivi combinati. Ciò può portare a sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche.
Sono stati riportati episodi di sanguinamento da rottura in donne che assumevano carbamazepina e contraccettivi ormonali.
Poiché l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere negativamente influenzata dalla terapia con carbamazepina, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante l’assunzione di Mesacar® SR.
Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno.
Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere indicato nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell’aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell’assorbimento, in caso di sospetta tossicità e durante l’uso di più farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Riduzione della dose e interruzione del farmaco.
L’interruzione improvvisa della carbamazepina può provocare attacchi; pertanto, il farmaco deve essere interrotto gradualmente entro 6 mesi. Se necessario, nei pazienti con epilessia in cui è necessario interrompere bruscamente la terapia con Mesacar® SR, il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve essere effettuato mantenendo la terapia con farmaci appropriati.
Sono stati riportati diversi casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all’uso materno di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti concomitanti. Sono stati riportati anche diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell’appetito nei neonati in relazione all’uso materno di carbamazepina. Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Interazioni.
L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 o inibitori dell’epossidoidrolasi con carbamazepina può causare reazioni avverse (aumento della concentrazione di carbamazepina o di carbamazepina-10,11 epossido nel plasma, rispettivamente). Si raccomanda un adeguato aggiustamento della dose di carbamazepina e/o il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno.
L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 con carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e il suo effetto terapeutico, mentre l’interruzione dell’assunzione di induttori del CYP3A4 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore dell’isoenzima CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II del metabolismo dei farmaci e, quando usata concomitantemente con farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP3A4, può indurre il metabolismo e ridurre le loro concentrazioni nel plasma sanguigno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Le donne in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di carbamazepina con contraccettivi ormonali può influire negativamente sulla loro efficacia. Con l’uso di Mesacar® SR si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
Falls.
Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altri traumi. Per i pazienti con malattie, condizioni o in trattamento con farmaci che aggravano queste condizioni, si raccomanda una valutazione completa e regolare del rischio di cadute durante il trattamento a lungo termine con carbamazepina.
Uso in bambini.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di carbamazepina nel trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di carbamazepina nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi convulsive parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi convulsive miste sono state stabilite (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sostanze ausiliarie
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento.
Gravidanza
Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici (FAE)
Tutte le donne in età fertile che assumono una terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.
Si deve evitare l’interruzione improvvisa della terapia con FAE poiché ciò può portare allo sviluppo di convulsioni, che possono avere gravi conseguenze per la donna e per il futuro bambino.
Se possibile, per il trattamento dell’epilessia durante la gravidanza è preferita la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.
Rischi associati alla carbamazepina
La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L’esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L’esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, la cui frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale (spina bifida), difetti craniofacciali come labio leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali, in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza.
Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE.
Gli studi relativi al rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.
Se, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere pienamente informata e comprendere i rischi dell’assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.
I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l’uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, sulla base di una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio e se un’alternativa terapeutica non è adatta, e il trattamento con carbamazepina prosegue, si dovrebbe usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli nel plasma sanguigno. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico di 4-12 µg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle convulsioni.
È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nella madre con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l’assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel bambino, si raccomanda anche l’assunzione di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.
Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.
Donne in età fertile
La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere pienamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l’assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima dell’inizio della terapia con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo l’interruzione della terapia per due settimane. A causa dell’induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all’uso di altri metodi contraccettivi efficaci.
Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.
Neonati.
Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.
Sono noti diversi casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all’assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.
Sono stati riportati diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell’appetito nei neonati in relazione all’assunzione di carbamazepina da parte della madre.
Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Allattamento. Sebbene la carbamazepina passi nel latte materno a concentrazioni pari al 25-60% del livello nel plasma sanguigno, si ritiene che ciò non costituisca un pericolo significativo per il bambino, che probabilmente riceverà al massimo il 10% della dose terapeutica appropriata di carbamazepina per l’età del bambino con epilessia. Come per tutti gli altri farmaci, i benefici dell’allattamento al seno devono essere attentamente bilanciati con la remota possibilità di effetti indesiderati nel neonato.
Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).
In bambini esposti alla carbamazepina prenatalemente o attraverso il latte materno sono stati descritti casi di epatite colestatica; pertanto, si raccomanda di monitorare questi bambini per diagnosticare effetti indesiderati a carico del sistema epatobiliare.
Fertilità.
Molto raramente sono stati riportati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazione della spermatogenesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all’inizio della terapia o durante l’aggiustamento della dose) può essere ridotta sia dalle convulsioni causate dalla malattia che dagli effetti indesiderati legati all’uso di Mesacar® SR, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, alterazioni dell’accomodazione e disturbi visivi. Pertanto, i pazienti devono esercitare cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Mesacar® SR è destinato alla somministrazione orale; la dose giornaliera del farmaco viene generalmente suddivisa in due-quattro somministrazioni.
La dose giornaliera totale di Mesacar® SR di norma corrisponde alla dose di carbamazepina in compresse a rilascio immediato.
In alcuni pazienti, il passaggio da altre formulazioni orali di carbamazepina a compresse Mesacar® SR a rilascio prolungato può richiedere un aumento della dose giornaliera totale.
L'aggiustamento finale della dose deve sempre basarsi sulla risposta clinica individuale del paziente.
Il farmaco può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, accompagnato da un bicchiere d'acqua. Le compresse di Mesacar® SR non devono essere masticate.
Grazie al rilascio lento e controllato della sostanza attiva dalle compresse a rilascio prolungato, queste vanno generalmente assunte due volte al giorno.
Prima dell'inizio del trattamento, ai pazienti appartenenti al gruppo etnico cinese Han o ai pazienti di origine tailandese, ove possibile, si raccomanda di sottoporsi a screening per la presenza di HLA-B*1502, poiché questo allele può provocare lo sviluppo di una grave forma di sindrome di Stevens-Johnson associata alla carbamazepina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Epilessia
Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, che successivamente deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di carbamazepina deve essere aggiustata in base alle esigenze individuali del paziente per ottenere un adeguato controllo delle crisi.
Per determinare la dose ottimale del farmaco, può essere utile misurare il livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno.
Nel trattamento dell'epilessia, la dose di carbamazepina è generalmente tale da mantenere la concentrazione plasmatica del farmaco tra 4-12 µg/ml (da 17 a 50 µmol/l) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Ove possibile, Mesacar® SR dovrebbe essere prescritto come monoterapia; tuttavia, quando viene utilizzato in associazione con altri farmaci, si raccomanda un aumento graduale della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Adulti
Il farmaco Mesacar® SR deve essere assunto in più somministrazioni.
La dose iniziale raccomandata è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno, aumentando successivamente gradualmente la dose fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera è generalmente compresa tra 800-1200 mg, suddivisa in due somministrazioni. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Mesacar® SR fino a 1600 mg o persino 2000 mg/giorno.
Pazienti anziani
Considerando le interazioni farmacologiche e la diversa farmacocinetica degli antiepilettici, la dose di Mesacar® SR nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela.
Bambini e adolescenti
Generalmente, il trattamento deve essere effettuato con una dose di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (in più somministrazioni).
Bambini fino a 1 anno: 100-200 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 1 a 5 anni: 200-400 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 5 a 10 anni: 400-600 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 10 a 15 anni: 600-1000 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 15 anni: dosaggio come negli adulti (da 800 a 1200 mg/giorno, suddivisi in due somministrazioni).
Dosi massime raccomandate:
Fino a 6 anni: 35 mg/kg/giorno
6-15 anni: 1000 mg/giorno
15 anni: 1200 mg/giorno.
Mesacar® SR non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 5 anni.
Neuralgia del trigemino e altre forme di dolore da deafferentazione
Le esigenze individuali in termini di dosaggio possono variare notevolmente in base all'età e al peso del paziente. Si raccomanda un'iniziale dose bassa, ma in alcuni pazienti può essere necessaria una dose elevata all'inizio del trattamento. La dose abituale è di 200 mg 3-4 volte al giorno, ma può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento di un effetto clinico soddisfacente, che in alcuni casi richiede fino a 1600 mg/giorno.
La dose iniziale di Mesacar® SR di 200-400 mg/giorno deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 200 mg 3-4 volte al giorno).
Successivamente, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Dopo la scomparsa del dolore, il trattamento deve essere interrotto gradualmente fino al successivo episodio.
Sintomi da astinenza da alcol
La dose deve essere scelta individualmente per ogni paziente. Generalmente, la dose è compresa tra 600 mg e 800 mg/giorno, ma nei pazienti con delirium può essere necessaria una dose da 1200 a 1600 mg/giorno, seguita da una riduzione graduale.
Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari
La dose iniziale è compresa tra 100 mg e 200 mg/giorno, suddivisa in più somministrazioni, aumentando gradualmente fino al controllo dei sintomi o fino al raggiungimento di una dose totale di 1600 mg. Generalmente, il range di dosaggio è compreso tra 400 e 1600 mg/giorno, suddiviso in più somministrazioni.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale/epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale/epatica.
Bambini
Le compresse Mesacar® SR possono essere assunte da bambini a partire dai 5 anni di età.
Sovradosaggio
Manifestazioni I sintomi e le segnalazioni in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al farmaco indicate nella sezione «Effetti indesiderati».
Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale (SNC); disorientamento, riduzione del livello di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento visivo, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.
Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.
Sistema cardiovascolare: tachicardia, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa), aritmie cardiache, alterazioni della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco.
Tratto gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della peristalsi intestinale.
Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi associata all'effetto tossico della carbamazepina.
Sistema urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione indotta dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.
Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.
Trattamento Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente. Se necessario, è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno per confermare l'avvelenamento con questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.
Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e la ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero.
Deve essere praticato un trattamento sintomatico e di supporto in un'unità di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.
Raccomandazioni particolari
Si raccomanda l'effettuazione di emosorbimento su sorbenti al carbone. L'emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di carbamazepina.
È necessario prevedere la possibilità di recidiva e di peggioramento dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'inizio, dovuta all'assorbimento ritardato del farmaco.
Effetti indesiderati.
Riassunto del profilo di sicurezza.
All'inizio del trattamento con carbamazepina o con un dosaggio iniziale eccessivo del farmaco, oppure nel trattamento di pazienti anziani, si verificano molto spesso o frequentemente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.
Le reazioni avverse dipendenti dal dosaggio di solito scompaiono entro pochi giorni spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose del farmaco. Lo sviluppo di reazioni avverse a carico del SNC può essere il risultato di un relativo sovradosaggio del farmaco o di significative fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera del farmaco in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).
Sono stati segnalati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con carbamazepina. Il meccanismo con cui la carbamazepina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.
Le reazioni avverse si sono verificate con la seguente frequenza: molto spesso (≥1/10), frequentemente (≥1/100, < 1/10); occasionalmente (≥1/1000, < 1/100); raramente (≥1/10000, < 1/1000); molto raramente (< 1/10000), inclusi casi isolati.
A carico del sistema emolinfopoietico: molto spesso – leucopenia; frequentemente – trombocitopenia, eosinofilia; raramente – linfadenopatia, leucocitosi; molto raramente – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.
A carico del sistema immunitario: raramente – ipersensibilità sistemica a insorgenza ritardata (tipo malattia da siero) con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso). In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Molto raramente – reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.
A carico del sistema endocrino: frequentemente – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità del plasma a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raramente – galattorrea, ginecomastia.
A carico del metabolismo e dei disturbi nutrizionali: raramente – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raramente – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria cutanea tarda); frequenza sconosciuta – iperamonemia.
Disturbi psichici: raramente – allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, agitazione, inquietudine, confusione mentale; molto raramente – attivazione del disturbo psicotico.
A carico del sistema nervoso: molto spesso – atassia, capogiri, sonnolenza; frequentemente – diplopia, cefalea; occasionalmente – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo; raramente – discinesia, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, paresi; molto raramente – sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.
A carico degli organi della vista: frequentemente – disturbi dell'accomodazione (ad esempio annebbiamento della vista); molto raramente – opacizzazione del cristallino, congiuntivite.
A carico degli organi dell'udito e dell'equilibrio: molto raramente – disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.
A carico del cuore: raramente – disturbi della conduzione intracardiaca; molto raramente – aritmia, blocco atrioventricolare con svenimento, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della malattia coronarica.
A carico dei vasi: raramente – ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raramente – collasso circolatorio, embolia (ad esempio embolia polmonare), tromboflebite.
A carico dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: molto raramente – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.
A carico del tratto gastrointestinale: molto spesso – nausea, vomito; frequentemente – secchezza della bocca; occasionalmente – diarrea o stitichezza; raramente – dolore addominale; molto raramente – glossite, stomatite, pancreatite.
A carico del sistema epatobiliare: raramente – epatite di tipo colestasico, parenchimatosa (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raramente – insufficienza epatica, epatite granulomatosa.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: molto spesso – orticaria, talvolta in forma grave, dermatite allergica; occasionalmente – dermatite esfoliativa; raramente – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raramente – reazioni cutanee gravi, ad esempio sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato segnalato con frequenza "raramente"), necrolisi epidermica tossica (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"), reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.
A carico dell'apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: raramente – debolezza muscolare; molto raramente – alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e della 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi), artralgia, mialgia, crampi muscolari.
A carico dei reni e dell'apparato urinario: molto raramente – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), ritenzione urinaria, minzione frequente.
A carico del sistema riproduttivo: molto raramente – disfunzione sessuale/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/mobilità degli spermatozoi).
Disturbi generali: molto spesso – debolezza generale.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e degli esami strumentali: molto spesso – aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; frequentemente – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionalmente – aumento dei livelli delle transaminasi; molto raramente – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone tireostimolante (TSH), generalmente senza manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue.
Traumatismi, avvelenamenti e complicanze da procedure: frequenza sconosciuta – cadute (associate all'insorgenza di atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, confusione mentale, effetto sedativo durante il trattamento con carbamazepina) (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").
Ulteriori effetti indesiderati sulla base di segnalazioni spontanee (frequenza sconosciuta).
Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute nel periodo post-commercializzazione da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare con certezza la frequenza degli effetti indesiderati; pertanto la loro frequenza è classificata come "sconosciuta".
Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.
A carico del sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.
A carico del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
A carico del metabolismo: iperamonemia.
A carico del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.
A carico del tratto gastrointestinale: colite.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.
A carico dell'apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: fratture.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e degli esami strumentali: riduzione della densità minerale ossea.
Emergono sempre più evidenze riguardo al legame tra marcatori genetici e la comparsa di reazioni cutanee avverse, come SJS/TEN, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare. È stato riportato che nei pazienti di origine europea e nei giapponesi tali reazioni sono associate all'uso di carbamazepina e alla presenza dell'allele HLA-A*3101. Un altro marcatore, HLA-B*1502, è stato dimostrato essere strettamente associato a SJS/TEN tra individui di etnia cinese, tailandese e di alcune altre popolazioni asiatiche (vedere sezioni "Modalità di somministrazione e posologia" e "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").
Segnalazione di sospette reazioni avverse.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse in blister; 5 blister in confezione cartonata.
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.
ISTRUZIONI
per l'uso medico del medicinale
Mesacar® SR
(MEZACAR®SR)
Composizione:
Principio attivo: carbamazepina (carbamazepine);
1 compressa contiene 400 mg di carbamazepina;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, laurilsolfato sodico, povidone (PVP K 30), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.
Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore bianco o quasi bianco, con smusso su entrambi i lati e con impresso «C400» su un lato e una linea di frattura a croce sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Come farmaco antiepilettico, il carbamazepina è efficace nei crisi parziali (semplici e complesse) con e senza generalizzazione secondaria, nelle crisi tonico-cloniche generalizzate e nella combinazione di questi tipi di crisi. Il meccanismo d'azione della carbamazepina, sostanza attiva del medicinale Mesacar® SR, è solo parzialmente noto.
La carbamazepina stabilizza le membrane di fibre nervose ipereccitate, inibisce la comparsa di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori.
È stato stabilito che il principale meccanismo d'azione del farmaco consiste nella prevenzione della ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, mediante il blocco dei canali del sodio.
L'effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l'effetto antimaniacale potrebbe essere attribuito all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, ma la velocità di assorbimento dalle compresse è lenta e può variare tra le diverse formulazioni e tra diversi pazienti.
Dopo una singola dose del farmaco a rilascio prolungato, la concentrazione massima (Cmax) della sostanza attiva nel plasma viene raggiunta dopo 24 ore.
Compresse a rilascio prolungato. Quando le compresse a rilascio prolungato vengono somministrate singolarmente o ripetutamente, determinano concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva di circa il 25% inferiori rispetto alle compresse tradizionali.
Le compresse a rilascio prolungato garantiscono una riduzione statisticamente significativa dell'indice di fluttuazione, ma non una riduzione clinicamente rilevante della Cmin a stato stazionario.
Le oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche con un regime di somministrazione due volte al giorno sono trascurabili. La biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato Mesacar® SR è approssimativamente il 15% inferiore rispetto ad altre formulazioni orali.
È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse formulazioni orali di carbamazepina varia tra l'85 e il 100%.
La biodisponibilità delle diverse formulazioni di carbamazepina può differire. Per prevenire una riduzione dell'effetto terapeutico o il rischio di crisi epilettiche o effetti indesiderati marcati, si deve evitare il cambio di formulazione della carbamazepina.
L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento della carbamazepina (indipendentemente dalla formulazione).
Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.
Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della carbamazepina considerate come "intervallo terapeutico" variano notevolmente individualmente: per la maggior parte dei pazienti, l'intervallo è compreso tra 4 e 12 microgrammi/ml, corrispondente a 17-50 micromoli/l.
Concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo): circa il 30% rispetto al livello della carbamazepina.
Distribuzione.
Il legame della carbamazepina alle proteine plasmatiche è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina non modificata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25-60% del suo livello nel plasma. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con un'assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.
Bi trasformazione/metabolismo.
La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epossidico, con la formazione dei principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico.
L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4.
L'epossididrolasi microsomica umana è l'enzima responsabile della formazione del derivato 10,11-trans-diol a partire dalla carbamazepina-10,11-epossido. Il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano è un metabolita secondario associato a questo percorso.
Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina sotto forma di prodotti finali del metabolismo epossidico.
Altri percorsi importanti di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide della carbamazepina, formato con il coinvolgimento dell'uridina difosfato glucuronil transferasi (UGT2B7).
Eliminazione.
Dopo una singola somministrazione orale, il periodo di dimezzamento della carbamazepina invariata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in funzione della durata del trattamento.
Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il periodo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.
Il periodo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.
Dopo una singola dose orale di carbamazepina da 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene escreto nelle urine come farmaco invariato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.
Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.
Bambini.
Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina (mg/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche.
Pazienti anziani.
Non ci sono dati che indichino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai soggetti adulti giovani.
Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Come farmaco anticonvulsivante nel trattamento dell'epilessia (crisi generalizzate tonico-cloniche e crisi di tipo parziale).
- Dolore parossistico nella nevralgia del trigemino.
Mesacar® SR può anche essere utilizzato per alleviare il dolore da deafferentazione, ad esempio nella nevralgia glossofaringea, nella neuropatia diabetica periferica, nella siringomielia, nella nevralgia del nervo larigneo superiore, nella nevralgia post-erpetica, nonché nel dolore del moncone e nel dolore fantasma degli arti.
- Trattamento dei sintomi da astinenza da alcol.
- Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari, specialmente nei pazienti in cui non si è ottenuta una risposta clinica alla terapia con litio.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità nota al carbamazepine o ad altri medicinali chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o a qualsiasi altro componente del medicinale.
- Blocco atrioventricolare.
- Depressione del midollo osseo in anamnesi.
- Porfiria epatica in anamnesi (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda).
- Associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
- Associazione con prodotti a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepine e, di conseguenza, della riduzione degli effetti clinici del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, l'11-diidrocarbamazepina-10,11-epossido. L'assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 con la carbamazepina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. L'assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, portando a una potenziale riduzione della concentrazione di carbamazepina nel siero e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando a un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri medicinali che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.
L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol della carbamazepina-10,11-epossido.
L'assunzione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina-10,11-epossido.
Interazioni che portano a controindicazioni
L'associazione del medicinale Mesacar® SR con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) è controindicata. Prima di iniziare l'assunzione di Mesacar® SR, deve essere interrotta l'assunzione di inibitori delle MAO almeno due settimane prima, o più a lungo se consentito dalla situazione clinica (vedi sezione «Controindicazioni»).
Medicinali che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.
Poiché un aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguatamente correggere la dose del medicinale Mesacar® SR e/o monitorare i suoi livelli plasmatici quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.
Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropossipene, ibuprofene.
Androgeni: danazolo.
Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.
Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.
Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.
Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo).
Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antistaminici: loratadina, terfenadina.
Antipsicotici: olanzapina.
Antitubercolari: isoniazide.
Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).
Inibitori della carbonanidrasi: acetazolamide.
Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.
Medicinali per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale (GI): cimetidina, omeprazolo.
Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.
Antiaggreganti: ticlopidina.
Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).
Medicinali che possono aumentare il livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.
Poiché un aumento del livello di carbamazepina-10,11-epossido nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose del medicinale Mesacar® SR deve essere adeguatamente corretta e/o monitorarne il livello plasmatico quando somministrato contemporaneamente alle seguenti sostanze:
loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.
Medicinali che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.
Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Mesacar® SR quando assunto contemporaneamente ai seguenti medicinali.
Antiepilettici: felbamato, metossisuccinimide, osscarbazepina, fenobarbital, fenossisuccinimide, fenitoina (per evitare l'intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di regolare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).
Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.
Antimalarici: meflochina, può antagonizzare l'effetto anticonvulsivante della carbamazepina.
Antitubercolari: rifampicina.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.
Medicinali dermatologici: isotretinoina.
È stato riportato che l'isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo metabolita 10,11-epossido. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di carbamazepina.
Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Effetto della carbamazepina sui livelli plasmatici di altri medicinali somministrati contemporaneamente.
La concentrazione di carbamazepina nel plasma o nel sangue intero può essere ridotta dall'assunzione concomitante di preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all'induzione da parte dell'erba di San Giovanni degli enzimi coinvolti nel metabolismo della carbamazepina. I preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni sono controindicati durante il trattamento con carbamazepina (vedi sezione «Controindicazioni»). L'effetto induttivo dei preparati a base di erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Se un paziente sta già assumendo preparati a base di erba di San Giovanni, è necessario interromperne l'assunzione e determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina. I livelli di carbamazepina possono aumentare dopo l'interruzione dei preparati a base di erba di San Giovanni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina.
La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici o attenuare o addirittura annullare l'effetto di alcuni medicinali. La dose di tali medicinali potrebbe dover essere aggiustata in base alle esigenze cliniche:
Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.
Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivarossaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).
Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antiemetici: aprepitant.
Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Per evitare l'intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di mefenitoina durante il trattamento con carbamazepina.
Antifungini: itraconazolo, voriconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.
Antielmintici: praziquantel, albendazolo.
Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.
Antipsicotici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.
Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolitici: alprazolam, midazolam.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.
Contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A4):
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4. La carbamazepina può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (attraverso l'induzione del CYP3A4), come quelli orali e quelli impiantabili sottocute, portando a concentrazioni plasmatiche significativamente più basse degli ormoni. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamenti da rottura. Si dovrebbero considerare alternative ai contraccettivi orali e impiantabili sottocute che sono fortemente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure si dovrebbe considerare un'alternativa al medicinale carbamazepina [vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gruppi di popolazione specifici»].
Cardiovascolari: digossina, bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroidi: corticosteroidi (ad esempio prednisolone, desametasone)
Medicinali per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.
Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Preparati tiroidei: levotiroxina
Interazioni con altri medicinali: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (gestrinone, trenbolone, toremifene).
Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni dei livelli plasmatici di fenitoina a seguito dell'azione della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento dei livelli plasmatici di mefenitoina.
Combinazioni di medicinali che richiedono una valutazione specifica.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e paracetamolo (acetaminofene) può ridurre la biodisponibilità del paracetamolo.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità della carbamazepina.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e preparati a base di litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (aloperidolo, tiordazina) può portare a un aumento degli effetti neurologici indesiderati (nel caso dell'ultima combinazione, anche a livelli plasmatici terapeutici).
La terapia combinata con carbamazepina e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.
La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio).
La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.
L'assunzione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivarossaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di trombosi.
Effetto sugli esami sierologici.
La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.
La carbamazepina e il suo metabolita 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nell'analisi immunologica con tecnica di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.
Caratteristiche d'uso.
Mesacar® SR deve essere utilizzato esclusivamente sotto controllo medico. Mesacar® SR deve essere prescritto solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con patologie cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci, e con pazienti che hanno interrotto in precedenza il trattamento con carbamazepina.
Effetti ematologici.
La carbamazepina è stata associata allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa della rarità estremamente bassa di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo con l'assunzione di Mesacar® SR.
Il rischio generale nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza trattamento con carbamazepina è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.
Si osserva occasionalmente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in seguito all'assunzione di carbamazepina. Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento, è necessario effettuare un esame emocitometrico completo, compresa la conta delle piastrine (e possibilmente dei reticolociti e del livello di ferro nel siero).
Se durante il trattamento si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Mesacar® SR deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a sintomi clinici come febbre o mal di gola. L'assunzione di Mesacar® SR deve essere interrotta in caso di segni di soppressione del midollo osseo.
I pazienti e i loro familiari devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche.
Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere orali, ecchimosi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, deve consultare immediatamente il medico.
Reazioni dermatologiche.
Sono state riportate reazioni dermatologiche gravi, talvolta fatali, inclusi il necrolisi epidermica tossica (NET) o sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), durante il trattamento con carbamazepina. Ai pazienti si raccomanda di monitorare attentamente i segni e i sintomi di reazioni cutanee.
Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, in alcuni paesi asiatici il rischio può essere circa 10 volte più elevato.
I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ricovero ospedaliero poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali.
La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina.
In caso di comparsa di segni e sintomi di SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), l'assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.
I migliori risultati nel trattamento di SSJ/NET si ottengono con una diagnosi precoce e l'immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto. L'interruzione precoce è associata a una prognosi migliore.
Se durante il trattamento con Mesacar® SR si sviluppa SSJ/NET, la terapia con carbamazepina è controindicata in futuro.
Farmacogenomica.
Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Associazione con HLA-B*1502
Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una forte correlazione tra le reazioni cutanee SSJ/NET associate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502.
La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2% al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l'8% in Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% (nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi). In Corea e India la prevalenza di questo allele nella popolazione è rispettivamente fino al 2% e al 6%.
Esistono diversi dati che indicano un rischio aumentato di sviluppare gravi reazioni SSJ/NET associate alla carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della diffusione di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), si può prendere in considerazione il test genetico per la ricerca di HLA-B*1502 nei gruppi a rischio.
La prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani, nella popolazione latinoamericana e nei giapponesi (< 1%).
La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.
Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina si deve effettuare il test per la ricerca dell'allele HLA-B*1502 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Se necessario, si raccomanda il «genotipaggio HLA-B*1502» ad alta risoluzione per il test dell'allele HLA-B*1502. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-B*1502 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-B*1502.
Se il test del paziente per la presenza dell'allele HLA-B*1502 risulta positivo, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato, tranne nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche.
I pazienti che sono stati sottoposti a screening e hanno ottenuto un risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un rischio basso di sviluppare SSJ, anche se molto raramente tali reazioni possono ancora verificarsi.
L'allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET.
Pertanto, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti che possiedono l'allele HLA-B*1502, se è possibile utilizzare un'altra terapia alternativa.
Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele HLA-B*1502 è bassa.
Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening nei pazienti che stanno già assumendo carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è significativamente limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele HLA-B*1502 nei geni del paziente.
È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti con l'allele (HLA)-B*1502 e l'astensione dall'uso di carbamazepina riduce l'incidenza di SSJ/NET indotte dalla terapia con carbamazepina.
Associazione con HLA-A*3101
Esistono dati che indicano che l'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ, NET, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) e rash maculopapulare (vedi sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti di origine europea e giapponese.
La prevalenza di HLA-A*3101 può variare tra diversi gruppi etnici: circa il 2-5% nella popolazione europea, circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza di questo allele è inferiore al 5% nella popolazione australiana, asiatica, africana e nordamericana. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%.
La prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), nei nativi del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico - Seri di Sonora), nel Sud India (Tamil Nadu), dal 10% al 15% in altri gruppi etnici indigeni delle stesse regioni e circa il 10% nei giapponesi.
La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.
La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni dermatologiche indotte dalla carbamazepina (principalmente meno gravi) dal 5% (nella popolazione generale) al 26% (nei soggetti di origine europea). Allo stesso tempo, l'assenza di questo allele può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Prima dell'inizio del trattamento con Mesacar**®** SR nei possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad esempio, pazienti di nazionalità giapponese, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del sud dell'India e arabi) si raccomanda di effettuare lo screening per questo allele (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Se si effettua il test per la presenza dell'allele HLA-A*3101, si raccomanda il «genotipaggio HLA-A*3101» ad alta risoluzione. Il test è positivo se viene rilevato uno o due alleli HLA-A*3101 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-A*3101. L'uso della carbamazepina nei portatori di questo allele dovrebbe essere considerato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale.
Lo screening per l'allele HLA-A*3101 in generale non è richiesto nei pazienti che hanno già ricevuto carbamazepina per un periodo prolungato, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS e rash maculopapulare si osservano generalmente solo nei primi mesi di trattamento.
Limitazioni dello screening genetico
I risultati dello screening genetico non devono sostituire un'adeguata sorveglianza clinica e il trattamento dei pazienti. Molti pazienti di origine asiatica con risultato positivo per HLA-B*1502 che assumono carbamazepina non sviluppano SSJ/NET. Allo stesso tempo, pazienti di qualsiasi origine etnica con risultato negativo per HLA-B*1502 possono sviluppare SSJ/NET. Analogamente, molti pazienti con risultato positivo per HLA-A*3101 che assumono carbamazepina non svilupperanno SSJ/NET, DRESS, AGEP e rash maculopapulare, mentre pazienti di qualsiasi origine etnica con risultato negativo per HLA-A*3101 possono sviluppare queste gravi reazioni cutanee avverse. Altri possibili fattori che possono contribuire allo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse includono il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza al regime terapeutico e la terapia concomitante. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.
Altre reazioni dermatologiche.
È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantema maculare o maculopapulare isolato. Di solito queste reazioni si risolvono entro pochi giorni o settimane, sia con un dosaggio costante di carbamazepina che dopo una riduzione della dose.
Poiché i segni iniziali di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la sua continuazione.
La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi a carico della pelle con l'uso di carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di HLA-B*1502 possa indicare il rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.
Ipersensibilità.
La carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, inclusa la sindrome DRESS, reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome dei dotti biliari scomparsi (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in varie combinazioni. Sono possibili anche manifestazioni cliniche a carico di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso; vedi sezione «Effetti indesiderati»).
La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo della sindrome da ipersensibilità, inclusa l'eruzione maculopapulare.
I pazienti con reazioni di ipersensibilità all'uso di carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche con l'uso di osscarbazepina. Con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.
In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi che indicano ipersensibilità, l'assunzione di Mesacar**®** SR deve essere immediatamente interrotta.
Attacchi.
Poiché la carbamazepina può causare o aggravare assenze, Mesacar® SR deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni il farmaco può provocare attacchi. In caso di provocazione di attacchi, l'assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta.
Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali di carbamazepina a supposte.
L'interruzione improvvisa di Mesacar® SR può provocare attacchi.
Funzionalità epatica.
Durante il trattamento con carbamazepina è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani.
In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con fase attiva di malattia epatica, l'assunzione di Mesacar® SR deve essere immediatamente interrotta.
Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica nei pazienti che assumono carbamazepina possono essere al di fuori della norma, in particolare la gamma-glutammiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici.
L'induzione enzimatica può anche portare a un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all'interruzione della carbamazepina.
Reazioni gravi a carico del fegato con l'uso di carbamazepina sono molto rare.
In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, è necessario eseguire immediatamente un esame del paziente e sospendere il trattamento con Mesacar® SR fino all'ottenimento dei risultati dell'esame.
Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento con carbamazepina.
Iponatriemia.
Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti con terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a inadeguata secrezione di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi ogni mese durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questo caso, se clinicamente necessario, si dovrebbe limitare l'assunzione di acqua.
Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei a causa dell'induzione enzimatica. Di conseguenza, potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.
Effetti anticolinergici.
La carbamazepina mostra un'attività anticolinergica moderata. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere avvertiti dei possibili rischi e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.
Effetti psichici. Si deve considerare la possibilità di attivazione di un disturbo psicotico latente e nei pazienti anziani di confusione mentale o agitazione, specialmente quando vengono utilizzate alte dosi di Mesacar® SR.
Pensieri e comportamenti suicidi. Sono state riportate diverse segnalazioni di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni.
Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di tale rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con la carbamazepina.
Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura dei pazienti) si dovrebbe raccomandare di consultare il medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.
Donne in età fertile.
La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'esposizione prenatale alla carbamazepina e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici [ad esempio difetti cranio-facciali e malformazioni del sistema cardiovascolare) (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»)]. Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepina in dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità per lo sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.
Se dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.
Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si dovrebbe considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo la sospensione del trattamento.
A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si dovrebbe consigliare di utilizzare altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
Alle donne in età fertile si dovrebbe consigliare di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
Alle donne in età fertile si dovrebbe raccomandare di consultare immediatamente il medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.
Effetti endocrini.
A causa dell'induzione enzimatica epatica, la carbamazepina può ridurre l'attività degli ormoni contenuti nei contraccettivi combinati. Ciò può portare a sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche.
Sono stati riportati sanguinamenti da rottura in donne che assumevano carbamazepina e contraccettivi ormonali.
Poiché l'affidabilità dei contraccettivi ormonali può essere negativamente influenzata dalla terapia con carbamazepina, alle donne in età fertile si dovrebbe raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi alternativi durante l'assunzione di Mesacar® SR.
Monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco.
Nonostante la correlazione tra dose e livello plasmatico di carbamazepina, nonché tra livello plasmatico di carbamazepina ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, in caso di sospetta tossicità e durante l'uso di più farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Riduzione della dose e sospensione del farmaco.
L'interruzione improvvisa della carbamazepina può provocare attacchi; pertanto, il farmaco deve essere sospeso gradualmente entro 6 mesi. Se necessario, nei pazienti con epilessia, la sospensione improvvisa del trattamento con Mesacar**®** SR e la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico devono essere effettuate mantenendo la terapia con farmaci appropriati.
Sono stati riportati diversi casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all'uso materno di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti concomitanti. Sono stati riportati anche diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell'appetito nei neonati in relazione all'uso materno di carbamazepina. Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Interazioni.
L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 o inibitori dell'epossidoidrolasi con carbamazepina può causare reazioni avverse (aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina o del carbamazepina-10,11 epossido, rispettivamente). Si raccomanda un'adeguata correzione della dose di carbamazepina e/o il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco.
L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 con carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e il suo effetto terapeutico, mentre l'interruzione dell'uso di induttori del CYP3A4 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore dell'isoenzima CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II del metabolismo dei farmaci e, quando usata concomitantemente con farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, può causare induzione del metabolismo e riduzione delle loro concentrazioni plasmatiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Le donne in età fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante di carbamazepina con contraccettivi ormonali può influenzare negativamente la loro efficacia. Durante l'uso di Mesacar**®** SR si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
Falls.
Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie, condizioni o che assumono farmaci che possono aggravare questi stati, si dovrebbe effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento a lungo termine con carbamazepina.
Uso nei bambini.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina nel trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi convulsive parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi convulsive miste sono state stabilite (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Sostanze ausiliarie
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o durante l'allattamento.
Gravidanza
Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)
Tutte le donne in età fertile che assumono una terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sul potenziale rischio per il feto derivante sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.
Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con FAE poiché ciò può portare all'insorgenza di convulsioni, che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.
Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza si preferisce la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.
Rischi associati alla carbamazepina
La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, la cui frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale (spina bifida), difetti cranio-facciali come labio leporino/fisura del palato, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza.
Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE.
Gli studi relativi al rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.
Se dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere utilizzata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.
I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, sulla base di una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio, non è disponibile un'alternativa terapeutica e il trattamento con carbamazepina prosegue, si dovrebbe utilizzare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici. La concentrazione plasmatica può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle convulsioni.
È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nella madre con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel bambino, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.
Se una donna pianifica una gravidanza, si dovrebbero fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per riesaminare il metodo di trattamento e considerare alternative.
Donne in età fertile
La carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si dovrebbe considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo la sospensione del trattamento per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, alle donne in età fertile si dovrebbe consigliare di utilizzare altri metodi contraccettivi efficaci.
Si dovrebbe utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, inclusi metodi barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo si dovrebbero valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.
Neonati.
Al fine di prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.
Sono stati riportati diversi casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.
Sono stati riportati diversi casi di vomito, diarrea e/o riduzione dell'appetito nei neonati in relazione all'assunzione di carbamazepina da parte della madre.
Queste reazioni possono indicare una sindrome da astinenza neonatale.
Allattamento. Sebbene la carbamazepina passi nel latte materno in concentrazioni pari al 25-60% del livello plasmatico, si ritiene che ciò non rappresenti un pericolo significativo per il bambino, che probabilmente riceverà al massimo il 10% della dose terapeutica appropriata di carbamazepina per un bambino della sua età con epilessia. Come per tutti gli altri farmaci, i benefici dell'allattamento al seno devono essere attentamente valutati rispetto alla remota probabilità di sviluppare effetti indesiderati nel neonato.
Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).
In bambini che hanno ricevuto carbamazepina prenatamente o attraverso il latte materno, sono stati descritti casi di epatite colostatica; pertanto, si dovrebbe effettuare un monitoraggio di questi bambini per diagnosticare effetti indesiderati a carico del sistema epatobiliare.
Fertilità.
Molto raramente sono stati riportati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazione della spermatogenesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio del trattamento o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle convulsioni causate dalla malattia che a causa degli effetti indesiderati associati all'uso di Mesacar® SR come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell'accomodazione e disturbi visivi. Pertanto, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Mesacar® SR è indicato per somministrazione orale; la dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due-quattro somministrazioni.
La dose giornaliera totale di Mesacar® SR è solitamente equivalente alla dose di carbamazepina in compresse a rilascio immediato.
In alcuni pazienti, il passaggio da altre formulazioni orali di carbamazepina a compresse Mesacar® SR a rilascio prolungato può richiedere un aumento della dose giornaliera totale.
L'aggiustamento finale della dose deve sempre basarsi sulla risposta clinica individuale del paziente.
Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, accompagnato da un bicchiere d'acqua. Le compresse di Mesacar® SR non devono essere masticate.
Grazie al rilascio lento e controllato della sostanza attiva dalle compresse a rilascio prolungato, queste vanno generalmente assunte due volte al giorno.
Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti appartenenti al gruppo etnico cinese Han o ai pazienti di origine tailandese è raccomandato, se possibile, sottoporsi a screening per la presenza dell'allele HLA-B*1502, poiché questo può predisporre allo sviluppo del grave sindrome di Stevens-Johnson associato alla carbamazepina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Epilessia
Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, da aumentare gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di carbamazepina deve essere aggiustata in base alle esigenze individuali del paziente per ottenere un adeguato controllo delle crisi.
Per determinare la dose ottimale, può essere utile misurare la concentrazione della sostanza attiva nel plasma.
Nel trattamento dell'epilessia, la dose di carbamazepina è generalmente tale da mantenere la concentrazione plasmatica tra 4-12 µg/ml (da 17 a 50 µmol/l) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Ove possibile, Mesacar® SR dovrebbe essere utilizzato come monoterapia; tuttavia, se utilizzato in associazione con altri medicinali, si raccomanda un aumento graduale della dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Adulti
Il medicinale Mesacar® SR deve essere assunto in più somministrazioni.
La dose iniziale raccomandata è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno, da aumentare gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera è solitamente compresa tra 800-1200 mg, suddivisa in due somministrazioni. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Mesacar® SR fino a 1600 mg o persino 2000 mg/giorno.
Pazienti anziani
A causa delle interazioni farmacologiche e della diversa farmacocinetica degli antiepilettici, la scelta della dose di Mesacar® SR nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela.
Bambini e adolescenti
Il trattamento viene generalmente effettuato con una dose di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (in più somministrazioni).
Bambini fino a 1 anno: 100-200 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 1 a 5 anni: 200-400 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 5 a 10 anni: 400-600 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 10 a 15 anni: 600-1000 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Bambini da 15 anni: dosaggio come negli adulti (da 800 a 1200 mg/giorno, suddivisi in due somministrazioni).
Dosi massime raccomandate:
Fino a 6 anni: 35 mg/kg/giorno
6-15 anni: 1000 mg/giorno
15 anni: 1200 mg/giorno.
Mesacar® SR non è raccomandato per bambini al di sotto dei 5 anni.
Neuralgia del trigemino e altre forme di dolore da deafferentazione
Le esigenze individuali in termini di dosaggio possono variare notevolmente in base all'età e al peso corporeo del paziente. Si raccomanda di iniziare con una dose iniziale bassa, anche se in alcuni pazienti può essere necessaria una dose elevata fin dall'inizio del trattamento. La dose abituale è di 200 mg 3-4 volte al giorno, ma può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento di un effetto clinico soddisfacente, che in alcuni casi richiede fino a 1600 mg/giorno.
La dose iniziale di Mesacar® SR di 200-400 mg/giorno deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 200 mg 3–4 volte al giorno).
Successivamente, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Dopo la scomparsa del dolore, la terapia deve essere interrotta gradualmente, fino al successivo episodio doloroso.
Sintomi da astinenza da alcol
La dose deve essere personalizzata per ogni paziente. Generalmente la dose è compresa tra 600 mg e 800 mg/giorno, ma nei pazienti con delirium può essere necessaria una dose da 1200 a 1600 mg/giorno, seguita da riduzione graduale.
Trattamento della mania e prevenzione dei disturbi affettivi bipolari
La dose iniziale è compresa tra 100 mg e 200 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni, aumentando gradualmente fino al controllo dei sintomi o fino al raggiungimento di una dose totale di 1600 mg. Generalmente, il range di dosaggio è compreso tra 400 e 1600 mg/giorno, suddivisi in più somministrazioni.
Pazienti con compromissione renale/epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con compromissione renale/epatica.
Bambini
Le compresse Mesacar® SR possono essere assunte da bambini a partire dai 5 anni di età.
Sovradosaggio
Sintomi. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al medicinale indicate nella sezione «Effetti indesiderati».
Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale (SNC); disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; offuscamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (successivamente); crisi convulsive, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.
Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.
Sistema cardiovascolare: tachicardia, alterazioni della pressione arteriosa (ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa), aritmie cardiache, disturbi della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope legata all'arresto cardiaco.
Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della peristalsi intestinale.
Apparato muscoloscheletrico: sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi associata all'effetto tossico della carbamazepina.
Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione, causata dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.
Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.
Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente. Se necessario, è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma per confermare l'avvelenamento e valutare il grado di sovradosaggio.
Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e la ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero.
È necessario un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.
Recomandazioni speciali.
Si raccomanda l'emossorbimento su sorbenti al carbone. L'emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di carbamazepina.
È necessario prevedere la possibilità di recidiva e di peggioramento dei sintomi di sovradosaggio nel secondo e terzo giorno dopo l'ingestione, dovuti all'assorbimento ritardato del farmaco.
Effetti indesiderati.
Riassunto del profilo di sicurezza.
All'inizio del trattamento con carbamazepina, o in caso di dose iniziale eccessiva o di trattamento di pazienti anziani, si verificano molto spesso o spesso alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.
Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose del farmaco. L'insorgenza di reazioni avverse a carico del SNC può essere dovuta a un relativo sovradosaggio del farmaco o a notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).
Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con carbamazepina. Il meccanismo con cui la carbamazepina influenza il metabolismo osseo non è noto.
Le reazioni avverse si sono verificate con la seguente frequenza: molto spesso (≥1/10), spesso (≥1/100, < 1/10); raramente (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000), inclusi casi isolati.
A carico del sistema emolinfopoietico: molto spesso – leucopenia; spesso – trombocitopenia, eosinofilia; raro – linfadenopatia, leucocitosi; molto raro – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.
A carico del sistema immunitario: raro – ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato (tipo malattia da siero) con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; manifestazioni simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso). In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. molto raro – reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.
A carico del sistema endocrino: spesso – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità del plasma a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raro – galattorrea, ginecomastia.
A carico del metabolismo e disturbi nutrizionali: raro – deficit di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); non noto – iperamonemia.
Disturbi psichici: raro – allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, agitazione, inquietudine, confusione mentale; molto raro – attivazione del disturbo psicotico.
A carico del sistema nervoso: molto spesso – atassia, capogiri, sonnolenza; spesso – diplopia, cefalea; non spesso – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo; raro – discinesia, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, paralisi; molto raro – sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica, disgeusia.
A carico degli organi della vista: spesso – disturbi dell'accomodazione (ad esempio visione offuscata); molto raro – opacizzazione del cristallino, congiuntivite.
A carico degli organi dell'udito e dell'equilibrio: molto raro – disturbi dell'udito, ad esempio acufene, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.
A carico del cuore: raro – disturbi della conduzione intracardiaca; molto raro – aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della malattia ischemica.
A carico dei vasi: raro – ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raro – collasso circolatorio, embolia (ad esempio embolia polmonare), tromboflebite.
A carico dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.
A carico del tratto gastrointestinale: molto spesso – nausea, vomito; spesso – secchezza della bocca; non spesso – diarrea o costipazione; raro – dolore addominale; molto raro – glossite, stomatite, pancreatite.
A carico del sistema epatobiliare: raro – epatite di tipo colestasico, parenchimatosa (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite granulomatosa.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: molto spesso – orticaria, talvolta in forma grave, dermatite allergica; non spesso – dermatite esfoliativa; raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – gravi reazioni cutanee, ad esempio sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato riportato con frequenza "raro"), necrolisi epidermica tossica (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego"), reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.
A carico dell'apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: raro – debolezza muscolare; molto raro – alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e della 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi), artralgia, mialgia, crampi muscolari.
A carico dei reni e del sistema urinario: molto raro – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'azotemia), ritenzione urinaria, minzione frequente.
A carico del sistema riproduttivo: molto raro – disfunzione sessuale/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).
Disturbi generali: molto spesso – debolezza generale.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: molto spesso – aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; spesso – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non spesso – aumento dei livelli delle transaminasi; molto raro – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone stimolante la tiroide (TSH), generalmente privi di manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue.
Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: non noto – cadute (associate all'insorgenza di atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, confusione mentale, effetto sedativo durante il trattamento con carbamazepina) (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").
Ulteriori effetti indesiderati sulla base di segnalazioni spontanee (frequenza sconosciuta).
Le informazioni sugli effetti indesiderati riportati di seguito sono state ottenute nel periodo post-commercializzazione da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare con certezza la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come "non nota".
Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.
A carico del sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.
A carico del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
A carico del metabolismo: iperammoniemia.
A cario del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.
A carico del tratto gastrointestinale: colite.
A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoidi, onicomadesi.
A cario dell'apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: fratture.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.
Stanno emergendo sempre più evidenze riguardo al legame tra marcatori genetici e l'insorgenza di reazioni cutanee avverse, come SJS/TEN, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare. È stato riportato che nei pazienti di origine europea e giapponese tali reazioni sono associate all'uso di carbamazepina e alla presenza dell'allele HLA-A*3101. È stato dimostrato che un altro marcatore, HLA-B*1502, è fortemente associato a SJS/TEN tra individui di etnia cinese, tailandese e di alcune altre popolazioni asiatiche (vedi sezioni "Modalità di somministrazione e dosi" e "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").
Segnalazione di sospette reazioni avverse.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse in blister; 5 blister in confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».
Indirizzo del produttore e sede dell'attività.
40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.