Mesacar® SR
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MЕZACAR®SR (MEZACAR®SR)
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Efectos adversos.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MЕZACAR®SR (MEZACAR®SR)
Composición:
Principio activo: carbamazepina (carbamazepine);
1 tableta contiene 400 mg de carbamazepina;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, povidona (PVP K 30), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas de color blanco o casi blanco, con ranura en ambos lados y con impresión «C400» en un lado y una línea en forma de cruz en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03AF01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
Como medicamento antiepiléptico, la carbamazepina es eficaz en crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, y en crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como en combinaciones de estos tipos de crisis. El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento Mezakar**®** SR, solo ha sido parcialmente elucidado.
La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetidas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios.
Se ha establecido que el mecanismo principal de acción del fármaco es la prevención de la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio.
El efecto anticonvulsivante del medicamento se debe principalmente a la reducción de la liberación de glutamato y a la estabilización de las membranas neuronales, mientras que el efecto antimaniaco puede deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.
Farmacocinética.
Absorción.
Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, pero la velocidad de absorción de las tabletas es lenta y puede variar entre diferentes formas farmacéuticas y distintos pacientes.
Tras la administración única de la formulación de liberación prolongada, la concentración máxima de la sustancia activa (Cmáx) en plasma se alcanza a las 24 horas.
Tabletas de liberación prolongada. Cuando las tabletas de liberación prolongada se administran en dosis única o múltiple, producen concentraciones plasmáticas máximas de la sustancia activa aproximadamente un 25 % más bajas que las tabletas convencionales.
Las tabletas de liberación prolongada proporcionan una reducción estadísticamente significativa del índice de fluctuación, pero no una disminución sustancial de la Cmín en estado de equilibrio.
Las oscilaciones de concentración en plasma con un régimen de dosificación dos veces al día son insignificantes. La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada de Mezakar**®** SR es aproximadamente un 15 % más baja que la de otras formas farmacéuticas orales.
Se ha demostrado que la biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina oscila entre el 85 y el 100 %.
La biodisponibilidad de las distintas formas farmacéuticas de carbamazepina puede variar. Para prevenir la pérdida del efecto terapéutico o el riesgo de aparición de crisis epilépticas o efectos adversos graves, debe evitarse el cambio entre formas farmacéuticas de carbamazepina.
La ingesta de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina (independientemente de la forma farmacéutica).
Las concentraciones en estado de equilibrio de carbamazepina en plasma se alcanzan entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción de los sistemas enzimáticos hepáticos por la carbamazepina, heteroinducción por otros medicamentos coadministrados), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.
Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de carbamazepina consideradas como «rango terapéutico» varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes, el rango es de 4 a 12 microgramos/ml, lo que equivale a 17-50 micromoles/l.
Concentración de carbamazepina-10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo): aproximadamente el 30 % del nivel de carbamazepina.
Reparto.
La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es del 70-80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Biotransformación/metabolismo.
La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formándose así los metabolitos principales: el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico.
El isoenzima principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4.
La epóxido hidrolasa microsómica humana ha sido identificada como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol a partir del carbamazepina-10,11-epóxido. El 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano es un metabolito secundario asociado a esta vía.
Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se detecta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico.
Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la UDP-glucuronosil-transferasa (UGT2B7).
Eliminación.
Tras la administración única oral del fármaco, el periodo de semieliminación de la carbamazepina inalterada es en promedio de 36 horas, y tras la administración repetida, entre 16 y 24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento.
En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es en promedio de 9-10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral única del epóxido.
Tras la administración oral única de carbamazepina en dosis de 400 mg, el 72 % de la dosis ingerida se elimina por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta en orina como fármaco inalterado y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.
Características farmacocinéticas en grupos especiales de pacientes.
Niños.
Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina, en niños puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (mg/kg de peso corporal) en comparación con los adultos para mantener concentraciones terapéuticas del fármaco.
Pacientes de edad avanzada.
No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con disfunción hepática o renal. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Como medicamento anticonvulsivante en el tratamiento de la epilepsia (crisis generalizadas tónico-clónicas y tipos parciales de crisis).
- Dolor paroxístico en la neuralgia del trigémino.
Mesacar® SR también puede utilizarse para aliviar el dolor desaferentativo, por ejemplo, en neuralgia del glosofaríngeo, neuropatía diabética periférica, mielitis espinal, neuralgia laríngea superior, neuralgia posherpética, así como dolor del muñón y dolor fantasma en extremidades.
- Tratamiento de los síntomas de la abstinencia alcohólica.
- Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares, especialmente en pacientes que no han respondido clínicamente al tratamiento con litio.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad conocida al carbamazepino o a fármacos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento.
- Bloqueo atrioventricular.
- Depresión de la médula ósea en la historia clínica.
- Porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en la historia clínica.
- Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
- Administración concomitante con productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática de carbamazepino y, por consiguiente, reducción de los efectos clínicos del medicamento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 junto con carbamazepino puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede acelerar el metabolismo del carbamazepino, lo que puede provocar una disminución potencial de la concentración sérica de carbamazepino y de su efecto terapéutico. Asimismo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede reducir la velocidad del metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino.
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4, al inducir su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino.
La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.
Interacciones que conducen a contraindicaciones
La administración conjunta del medicamento Mesacar® SR con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) está contraindicada. Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar® SR se debe interrumpir el uso de inhibidores de MAO al menos 2 semanas antes, o más tiempo si la situación clínica lo permite (véase la sección «Contraindicaciones»).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma.
Dado que el aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Mesacar® SR y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxetina.
Medicamentos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se pueden recomendar medicamentos antiepilépticos alternativos.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Antipsicóticos: olanzapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal (GI): cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma.
Dado que el aumento del nivel del 10,11-epóxido de carbamazepino en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis del medicamento Mesacar® SR debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse su nivel en plasma cuando se administre concomitantemente con las siguientes sustancias:
loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida, brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma.
Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento Mesacar® SR cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxicimida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antimaláricos: mefloquina, que puede antagonizar el efecto anticonvulsivante del carbamazepino.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino. Se debe controlar el nivel de carbamazepino.
Interacción con otras sustancias: productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).
Efecto del carbamazepino sobre el nivel plasmático de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La concentración plasmática o en sangre total de carbamazepino puede reducirse con la administración concomitante de productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción por el hipérico de enzimas que participan en el metabolismo del carbamazepino. Está contraindicado el uso simultáneo de preparaciones a base de hipérico con carbamazepino (véase la sección «Contraindicaciones»). El efecto inductor de los productos con hipérico puede persistir al menos 2 semanas después de interrumpir su uso. Si un paciente ya está recibiendo tratamiento con productos de hipérico, debe interrumpirse su uso y determinarse la concentración de carbamazepino en plasma. El nivel de carbamazepino puede aumentar tras la interrupción del tratamiento con hipérico. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de carbamazepino.
El carbamazepino puede reducir el nivel plasmático o debilitar o incluso anular el efecto de ciertos medicamentos. La dosificación de estos medicamentos puede ajustarse según las necesidades clínicas:
Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán).
Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos: aperitanto.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la intoxicación por fenitoína y la aparición de concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino. Existen informes aislados de aumento de la concentración plasmática de mefenitoína con el uso de carbamazepino.
Antifúngicos: itraconazol, voriconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se pueden recomendar medicamentos antiepilépticos alternativos.
Antihelmínticos: prazicuantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4. El carbamazepino puede aumentar el metabolismo de algunos anticonceptivos hormonales (mediante inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales y los implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fracaso anticonceptivo o sangrado intermenstrual. Se debe considerar alternativas a los anticonceptivos orales y subcutáneos implantables que se ven significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepino [véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso en grupos poblacionales específicos»].
Medicamentos cardiovasculares: digoxina, bloqueadores de los canales de calcio (grupo de dihidropiridinas), por ejemplo, felodipina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides: corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona).
Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafilo.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina.
Interacción con otros medicamentos: preparaciones que contienen estrógenos y/o progestágenos (gestrinona, trenbolona, toremifeno).
Se han informado tanto aumentos como disminuciones en el nivel plasmático de fenitoína debido al carbamazepino, así como casos aislados de aumento del nivel plasmático de mefenitoína.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepino y paracetamol (acetaminofén) puede reducir la biodisponibilidad del paracetamol.
La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.
La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepino y preparaciones de litio o metoclopramida, así como de carbamazepino y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de esta última combinación).
La terapia combinada con carbamazepino y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
El carbamazepino puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio).
El carbamazepino, al igual que otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol, por lo que se recomienda a los pacientes abstenerse de consumir alcohol.
La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede provocar una disminución de la concentración plasmática de estos anticoagulantes y, por lo tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por consiguiente, si la administración conjunta es necesaria, los pacientes deben estar bajo un control riguroso para detectar signos y síntomas de trombosis.
Efecto sobre los análisis serológicos.
El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) para la determinación de la concentración de perfenazina.
El carbamazepino y el 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Mezakar®SR debe utilizarse únicamente bajo supervisión médica. Mezakar®SR debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y bajo estricta vigilancia de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, así como pacientes con tratamientos interrumpidos previos con carbamazepina.
Efectos hematológicos.
La carbamazepina se ha asociado con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso del medicamento Mezakar®SR.
El riesgo general en pacientes que no han recibido tratamiento con carbamazepina es de 4,7 casos/1000000 al año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos/1000000 al año para el desarrollo de anemia aplásica.
Con frecuencia o periódicamente se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos en sangre asociada con la administración de carbamazepina. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante su administración, se debe realizar un análisis sanguíneo, incluyendo el recuento de plaquetas (y posiblemente también el recuento de reticulocitos y los niveles de hierro en suero).
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente y se debe realizar periódicamente un análisis sanguíneo completo (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con Mezakar®SR debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de síntomas clínicos, como fiebre o dolor de garganta. El uso de Mezakar®SR debe suspenderse ante la aparición de signos de supresión de la médula ósea.
Los pacientes y sus familiares deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como de los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas.
El paciente debe advertirse de que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, moretones fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.
Reacciones dermatológicas.
Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces fatales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), durante el uso de carbamazepina. Se debe aconsejar a los pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de reacciones cutáneas.
Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10000 nuevos pacientes en países con población predominantemente caucásica. Sin embargo, en algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces.
Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal.
La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina.
Si aparecen signos y síntomas de SSJ, síndrome de Lyell/NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o afectación de las mucosas), el uso de Mezakar®SR debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento alternativo.
Los mejores resultados en el tratamiento de SSJ/NET se obtienen con un diagnóstico temprano y la suspensión inmediata de cualquier fármaco sospechoso. La suspensión temprana se asocia con un mejor pronóstico.
Si un paciente desarrolla SSJ/NET durante el tratamiento con Mezakar®SR, el tratamiento con carbamazepina queda contraindicado en el futuro.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de distintos alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Relación con HLA-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502 en estos pacientes.
La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre el 2 % y el 12 % en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente el 8 % en Tailandia. La mayor frecuencia de casos de SSJ (más rara que muy rara) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15 % (en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia). En Corea y la India, la prevalencia de este alelo en la población es de hasta el 2 % y el 6 %, respectivamente.
Existen datos que indican un mayor riesgo de desarrollar SSJ/NET graves asociadas con carbamazepina en otras poblaciones asiáticas. Debido a la alta prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede considerarse la realización de pruebas genéticas en grupos de riesgo para detectar HLA-B*1502.
La prevalencia de HLA-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América, latinoamericanas y japonesas (< 1 %).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente como pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo HLA-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si es necesario realizar la prueba de detección del alelo HLA-B*1502, se recomienda un «genotipado HLA-B*1502» con alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detectan alelos HLA-B*1502.
Si el análisis del paciente para la detección del alelo HLA-B*1502 es positivo, no se debe iniciar el tratamiento con carbamazepina, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas.
Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado es negativo para (HLA)-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.
El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET.
Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros fármacos que puedan estar asociados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo HLA-B*1502, si existe una terapia alternativa disponible.
Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes presentan un bajo coeficiente del alelo HLA-B*1502.
Generalmente no se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo HLA-B*1502 en el genoma del paciente.
Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo (HLA)-B*1502 y la abstención del uso de carbamazepina reducen la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.
Relación con HLA-A*3101
Existen datos que indican que el antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso agudo generalizado (AGEP) y exantema máculo-papular, en pacientes de origen europeo y japonés.
La prevalencia de HLA-A*3101 puede variar entre diferentes grupos étnicos: aproximadamente del 2-5 % en la población europea y del 10 % en japoneses.
La prevalencia de este alelo es inferior al 5 % en las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte. Las excepciones oscilan entre el 5 % y el 12 %.
La prevalencia supera el 15 % en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), en nativos de América del Norte (tribus Navajo y Sioux, en México - Seri de Sonora), en el sur de la India (Tamil Nadu), entre el 10 % y el 15 % en otros grupos étnicos indígenas de esas regiones y aproximadamente el 10 % en japoneses.
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
La presencia del alelo HLA-A*3101 puede aumentar el riesgo de reacciones dermatológicas inducidas por carbamazepina (generalmente menos graves) del 5 % (en la población general) al 26 % (en sujetos de origen europeo). Por otro lado, la ausencia de este alelo puede reducir el riesgo del 5,0 % al 3,8 %.
Antes de iniciar el tratamiento con Mezakar**®**SR en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes de nacionalidad japonesa, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, población del sur de la India y árabes), se recomienda realizar cribado para este alelo (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si se realiza la prueba de detección del alelo HLA-A*3101, se recomienda un «genotipado HLA-A*3101» con alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-A*3101 y negativa si no se detectan alelos HLA-A*3101. La carbamazepina debe usarse en portadores de este alelo solo si el beneficio supera el riesgo potencial.
El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no es necesario en pacientes que ya han recibido carbamazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y exantema máculo-papular generalmente solo se observan durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico adecuado ni el tratamiento de los pacientes. Muchos pacientes de origen asiático con resultado positivo para HLA-B*1502 que toman carbamazepina no desarrollan SSJ/NET. Por otro lado, pacientes de cualquier origen étnico con resultado negativo para HLA-B*1502 pueden desarrollar SSJ/NET. De manera similar, muchos pacientes con resultado positivo para HLA-A*3101 que toman carbamazepina no desarrollarán SSJ/NET, DRESS, AGEP ni exantema máculo-papular, y pacientes de cualquier origen étnico con resultado negativo para HLA-A*3101 pueden desarrollar estas reacciones cutáneas graves. Otros factores posibles que influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves incluyen la dosis del antiepiléptico, la adherencia al régimen terapéutico y la terapia concomitante. El impacto de otras enfermedades y el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas no han sido estudiados.
Otras reacciones dermatológicas.
También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantema máculo-papular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenidas de carbamazepina como tras la reducción de la dosis.
Dado que los signos iniciales de reacciones dermatológicas más graves pueden ser difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves en la piel tras el uso de carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o erupciones leves (erupciones máculo-papulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de HLA-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad.
La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo DRESS, reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También pueden ocurrir manifestaciones clínicas en otros órganos (pulmón, riñón, páncreas, miocardio, intestino grueso; véase la sección «Reacciones adversas»).
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupciones máculo-papulares.
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad al usar carbamazepina se debe informar que aproximadamente en un 25-30 % de estos pacientes también pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad al usar oxcarbazepina. Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada al usar carbamazepina y antiepilépticos aromáticos (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital).
En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de Mezakar**®**SR debe suspenderse inmediatamente.
Convulsiones.
Dado que la carbamazepina puede causar o agravar ausencias, Mezakar®SR debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En estas circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis, el uso de Mezakar®SR debe suspenderse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales de carbamazepina a supositorios.
La suspensión repentina de Mezakar®SR puede provocar crisis.
Función hepática.
Durante el tratamiento con carbamazepina, se debe evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada.
En caso de empeoramiento de alteraciones hepáticas o en pacientes con enfermedad hepática activa, debe suspenderse inmediatamente el uso de Mezakar®SR.
Algunos indicadores de laboratorio que evalúan la función hepática pueden estar fuera del rango normal en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente se debe a la inducción de enzimas hepáticas.
La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en los niveles de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender la carbamazepina.
Las reacciones hepáticas graves por el uso de carbamazepina son muy raras.
Si aparecen signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, se debe evaluar urgentemente al paciente y suspender temporalmente el tratamiento con Mezakar®SR hasta obtener los resultados del examen.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento con carbamazepina.
Hiponatremia.
Se han notificado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteraciones renales preexistentes asociadas con niveles bajos de sodio o en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada. En este caso, se debe limitar la ingesta de agua si clínicamente es necesario.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas debido a la inducción enzimática. Por ello, puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por consiguiente, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis adecuada de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos.
La carbamazepina presenta actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben advertirse sobre los posibles riesgos y vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de un trastorno psicótico latente y confusión mental o agitación en pacientes de edad avanzada, especialmente cuando se usan dosis altas de Mezakar®SR.
Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones.
Un metaanálisis de datos obtenidos en ensayos aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) se les debe recomendar que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.
Mujeres en edad fértil.
La carbamazepina puede dañar al feto si se usa durante el embarazo. Los registros de embarazo y los datos epidemiológicos indican una posible relación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas orgánicos [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones cardiovasculares] (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo un aumento en la frecuencia de malformaciones fetales.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no se debe usar carbamazepina en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de su finalización.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que acudan inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.
Efectos endocrinos.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la actividad de las hormonas contenidas en los anticonceptivos combinados. Esto puede provocar sangrado intermenstrual o secreciones sanguinolentas.
Se han notificado casos de sangrado intermenstrual en mujeres que toman carbamazepina y anticonceptivos hormonales.
Dado que la terapia con carbamazepina puede afectar negativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales, se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos alternativos durante el tratamiento con Mezakar®SR.
Monitoreo de niveles plasmáticos del medicamento.
Aunque la correlación entre la dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina, así como entre los niveles plasmáticos de carbamazepina y la eficacia clínica y tolerabilidad, no es fiable, el monitoreo de niveles plasmáticos del medicamento puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino en la frecuencia de crisis, verificación de la adherencia del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y al usar múltiples medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reducción de la dosis y suspensión del medicamento.
La suspensión repentina de carbamazepina puede provocar crisis, por lo que el medicamento debe suspenderse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario, en pacientes con epilepsia que requieran suspensión repentina del tratamiento con Mezakar**®**SR, la transición a un nuevo antiepiléptico debe realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados.
Se han notificado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos asociados con el uso materno de carbamazepina y otros anticonvulsivos concomitantes. También se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos asociados con el uso materno de carbamazepina. Estas reacciones pueden indicar un síndrome de abstinencia neonatal.
Interacción.
La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de epóxido hidrolasa con carbamazepina puede provocar reacciones adversas (aumento de la concentración de carbamazepina o del epóxido de carbamazepina-10,11 en plasma, respectivamente). Se recomienda un ajuste adecuado de la dosis de carbamazepina y/o monitoreo de los niveles plasmáticos del medicamento.
La administración concomitante de inductores de CYP3A4 con carbamazepina puede reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que la suspensión del uso de inductores de CYP3A4 puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de carbamazepina.
La carbamazepina es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fases primera y segunda del metabolismo de medicamentos, y al administrarse concomitantemente con fármacos metabolizados por la isoenzima CYP3A4, puede inducir el metabolismo y reducir sus concentraciones plasmáticas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
A las mujeres en edad fértil se les debe advertir que la administración concomitante de carbamazepina con anticonceptivos hormonales puede afectar negativamente su eficacia. Al usar Mezakar**®**SR, debe considerarse el uso de métodos anticonceptivos alternativos no hormonales (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Caídas.
El tratamiento con carbamazepina puede asociarse con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (véase «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por lo tanto, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, se debe realizar periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.
Uso en niños.
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en neuralgia del trigémino no se han establecido en pacientes pediátricos.
Se ha demostrado la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis epilépticas mixtas (véanse las secciones «Indicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Sustancias auxiliares.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, y especialmente a las mujeres que planean quedar embarazadas y a las embarazadas, se les debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, causado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones, que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.
Si es posible, durante el embarazo se prefiere la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general, cuya frecuencia es del 2-3 %. Se han notificado malformaciones como defectos del tubo neural fetal (espina bífida), defectos craneofaciales como hendidura labial/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de los dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas orgánicos fetales en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo.
Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han notificado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros MAE.
Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no se debe usar carbamazepina en mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo y ninguna alternativa adecuada, el tratamiento con carbamazepina continúa, se debe usar monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda controlar los niveles plasmáticos. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Se ha notificado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. Para prevenir trastornos de la coagulación en el niño, también se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
No se debe usar carbamazepina en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial supere las alternativas de tratamiento. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto si toma carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que se debe consultar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces.
Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Recién nacidos.
Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Se han notificado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos asociados con el uso de carbamazepina y otros anticonvulsivos.
Se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos asociados con el uso materno de carbamazepina.
Estas reacciones pueden indicar un síndrome de abstinencia neonatal.
Lactancia. Aunque la carbamazepina pasa a la leche materna en concentraciones del 25-60 % del nivel en plasma, se considera que no representa un peligro significativo para el niño, que probablemente recibirá como máximo el 10 % de la dosis terapéutica adecuada de carbamazepina para un niño de su edad con epilepsia. Como con todos los medicamentos, los beneficios de la lactancia deben sopesarse cuidadosamente frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante.
Las madres que toman carbamazepina pueden amamantar siempre que el lactante sea vigilado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
En niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, se han descrito casos de hepatitis colestásica, por lo que se debe realizar vigilancia en estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar.
Fertilidad.
Muy raramente se han notificado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteración de la espermatogénesis (véase la sección «Reacciones adversas»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.
La capacidad del paciente que toma carbamazepina para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos del uso del medicamento Mezakar®SR, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y alteraciones visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Mesacar® SR se administra por vía oral; generalmente, la dosis diaria debe distribuirse en dos a cuatro tomas.
La dosis diaria total del medicamento Mesacar® SR suele ser similar a la dosis de carbamazepina en tabletas de liberación inmediata.
En algunos pacientes, al pasar de otras formas farmacéuticas orales de carbamazepina a las tabletas Mesacar® SR de liberación prolongada, puede ser necesario aumentar la dosis diaria total.
El ajuste final de la dosis siempre debe basarse en la respuesta clínica individual del paciente.
El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de las comidas o entre comidas, acompañado de un vaso de agua. Las tabletas de Mesacar® SR no deben masticarse.
Debido a la liberación lenta y controlada del principio activo desde las tabletas de acción prolongada, habitualmente deben administrarse dos veces al día.
Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes pertenecientes al grupo étnico chino Han o a pacientes de origen tailandés, siempre que sea posible, se les debe realizar una prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502, ya que este alelo puede provocar el desarrollo del grave síndrome de Stevens-Johnson asociado a carbamazepina (ver sección «Precauciones de uso»).
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo. La dosis de carbamazepina debe ajustarse según las necesidades individuales del paciente para lograr un control adecuado de las convulsiones.
Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil medir la concentración del principio activo en el plasma sanguíneo.
En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de carbamazepina generalmente debe ser tal que la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo se sitúe entre 4 y 12 µg/ml (de 17 a 50 µmol/l) (ver sección «Precauciones de uso»).
Siempre que sea posible, Mesacar® SR debe administrarse como monoterapia, pero si se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda seguir un esquema de aumento progresivo de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Adultos
El medicamento Mesacar® SR debe tomarse en varias tomas.
La dosis inicial recomendada es de 100-200 mg una o dos veces al día, aumentando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo; generalmente, la dosis diaria es de 800-1200 mg, distribuida en dos tomas. A algunos pacientes puede ser necesaria una dosis de Mesacar® SR de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg/día.
Pacientes de edad avanzada
Debido a las interacciones medicamentosas y a la diferente farmacocinética de los fármacos antiepilépticos, las dosis de Mesacar® SR en pacientes de edad avanzada deben ajustarse con precaución.
Niños y adolescentes
Generalmente, el tratamiento debe realizarse con una dosis de 10-20 mg/kg de peso corporal al día (en varias tomas).
Niños menores de 1 año: 100-200 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 1 a 5 años: 200-400 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 5 a 10 años: 400-600 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 10 a 15 años: 600-1000 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 15 años: dosificación como en adultos (de 800 a 1200 mg al día, distribuidos en dos tomas).
Dosis máximas recomendadas:
Hasta 6 años: 35 mg/kg/día
6-15 años: 1000 mg/día
15 años: 1200 mg/día.
Mesacar® SR no se recomienda en niños menores de 5 años.
Neuralgia del trigémino y otras formas de dolor desaferentizante
Las necesidades individuales de dosificación pueden variar considerablemente según la edad y el peso del paciente. Se recomienda comenzar con una dosis baja, aunque en algunos pacientes puede ser necesaria una dosis alta desde el inicio del tratamiento. La dosis habitual es de 200 mg tres o cuatro veces al día, pero puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar un efecto clínico satisfactorio, lo que en algunos casos requiere hasta 1600 mg/día.
La dosis inicial del medicamento Mesacar® SR de 200-400 mg/día debe aumentarse lentamente hasta la desaparición de los síntomas dolorosos (generalmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día).
Posteriormente, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Tras la desaparición del dolor, el tratamiento debe suspenderse progresivamente hasta que reaparezca un nuevo episodio.
Síndrome de abstinencia alcohólica
La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Habitualmente, la dosis oscila entre 600 y 800 mg/día, pero en pacientes con delirium puede requerirse una dosis de 1200 a 1600 mg/día, seguida de una reducción progresiva.
Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares
La dosis inicial es de 100 a 200 mg/día, distribuidos en varias tomas, aumentando progresivamente hasta que los síntomas estén controlados o hasta alcanzar una dosis total de 1600 mg. Generalmente, el rango de dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Pacientes con alteración de la función renal/hígado
No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteración de la función renal o hepática.
Niños
Las tabletas Mesacar® SR pueden administrarse a niños a partir de los 5 años.
Sobredosis
Síntomas. Los síntomas y manifestaciones que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio, así como las reacciones adversas descritas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión del sistema nervioso central (SNC); desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, alteraciones de la presión arterial (hipotensión arterial, a veces hipertensión arterial), arritmias cardíacas, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la peristalsis intestinal.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en pruebas de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe un antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente. Si es necesario, se indica hospitalización. Se debe determinar la concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se debe realizar evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación.
Se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización cardíaca y corrección cuidadosa de los desequilibrios electrolíticos.
Recomendaciones especiales.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.
Debe considerarse la posibilidad de recurrencia y empeoramiento de los síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad.
Al comienzo del tratamiento con carbamazepina o al utilizar una dosis inicial excesivamente alta del medicamento, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia muy frecuente o frecuente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad generalizada, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, en cuestión de días. La aparición de reacciones adversas del sistema nervioso central puede deberse a una sobredosificación relativa del fármaco o a grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria en dosis más pequeñas (por ejemplo, 3-4 dosis individuales).
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con carbamazepina. El mecanismo mediante el cual la carbamazepina afecta al metabolismo óseo no ha sido establecido.
Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados.
Del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuente – leucopenia; frecuente – trombocitopenia, eosinofilia; rara – linfadenopatía, leucocitosis; muy rara – agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: rara – hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado (tipo enfermedad del suero) con fiebre, exantema cutáneo, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros de función hepática, así como síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso). En caso de presentarse tales reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Muy rara – reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuente – edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; muy rara – galactorrea, ginecomastia.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: rara – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy rara – porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía); frecuencia desconocida – hiperamonemia.
Trastornos psiquiátricos: rara – alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, agresividad, agitación, inquietud, confusión mental; muy rara – activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuente – ataxia, mareo, somnolencia; frecuente – diplopía, cefalea; poco frecuente – movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor "flotante", distonía, tics), nistagmo; rara – discinesia, alteraciones oculares, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, parálisis parcial; muy rara – síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia.
Del órgano de la vista: frecuente – alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy rara – opacidad del cristalino, conjuntivitis.
Del oído y del equilibrio: muy rara – trastornos auditivos, como acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, alteraciones en la percepción de la altura del sonido.
Del corazón: rara – alteraciones de la conducción intracardiaca; muy rara – arritmia, bloqueo atrioventricular con síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica.
De los vasos sanguíneos: rara – hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy rara – colapso circulatorio, embolia (por ejemplo, embolia pulmonar), tromboflebitis.
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy rara – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – náuseas, vómitos; frecuente – sequedad de boca; poco frecuente – diarrea o estreñimiento; rara – dolor abdominal; muy rara – glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: rara – hepatitis colestásica, parenquimatosa (hepatocelular) o mixta, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia; muy rara – insuficiencia hepática, hepatitis granulomatosa.
De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – urticaria, a veces en forma grave, dermatitis alérgica; poco frecuente – dermatitis exfoliativa; rara – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy rara – reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica (ver sección «Precauciones de uso»), reacciones de fotosensibilidad, eritema multiforme y nodular, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.
Del aparato locomotor, tejido conectivo y hueso: rara – debilidad muscular; muy rara – alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio y del 25-hidroxicolescalciferol en plasma sanguíneo, que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis), artralgia, mialgia, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario: muy rara – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de la urea en sangre/azotemia), retención urinaria, micción frecuente.
Del sistema reproductivo: muy rara – disfunción sexual/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Alteraciones generales: muy frecuente – debilidad generalizada.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuente – aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin significación clínica; frecuente – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente – aumento de los niveles de transaminasas; muy rara – aumento de la presión intraocular, aumento del colesterol en sangre, aumento de las lipoproteínas de alta densidad y de los triglicéridos, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros de función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH), generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento del nivel de prolactina en sangre.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: frecuencia desconocida – caídas (relacionadas con la aparición de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión, confusión mental, efecto sedante durante el tratamiento con carbamazepina) (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas adicionales basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).
La información sobre las reacciones adversas siguientes se obtuvo en el período poscomercialización a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de aparición de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema sanguíneo y linfático: insuficiencia de la médula ósea.
Del sistema inmunitario: exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Del metabolismo: hipergamonemia.
Del sistema nervioso: efecto sedante, empeoramiento de la memoria.
Del tracto gastrointestinal: colitis.
De la piel y del tejido subcutáneo: exantema pustuloso generalizado agudo (AGEP), queratosis liquenoide, onicomaquesis.
Del aparato locomotor, tejido conectivo y hueso: fracturas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Cada vez hay más evidencia sobre la relación entre marcadores genéticos y la aparición de reacciones cutáneas adversas, como SSJ/TEN, DRESS, AGEP y exantema máculo-papular. Se ha notificado que en pacientes de origen europeo y japoneses estas reacciones están asociadas con el uso de carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101. Se ha demostrado que otro marcador, HLA-B*1502, está estrechamente relacionado con SSJ/TEN en personas de ascendencia han, tailandesa y otras poblaciones asiáticas (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.L. «GLEDFARM LTD».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Grigoriy Davydovskogo, 54.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
MEZACAR®SR
(MEZACAR®SR)
Composición:
Principio activo: carbamazepina (carbamazepine);
1 tableta contiene 400 mg de carbamazepina;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, povidona (PVP K 30), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas de acción prolongada.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas blancas o casi blancas, con ranura en ambos lados y grabado «C400» en un lado y una línea en forma de cruz en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Como medicamento antiepiléptico, la carbamazepina es eficaz en crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas, así como en combinación de estos tipos de crisis. El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento Mезакар**®** SR, solo ha sido parcialmente elucidado.
La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetidas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios.
Se ha establecido que el mecanismo principal de acción del fármaco consiste en prevenir la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas mediante el bloqueo de los canales de sodio.
El efecto anticonvulsivante del medicamento se debe principalmente a la reducción de la liberación de glutamato y a la estabilización de las membranas neuronales, mientras que el efecto antimaniaco puede deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.
Farmacocinética.
Absorción.
Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque la velocidad de absorción de las tabletas es lenta y puede variar entre diferentes formas farmacéuticas y distintos pacientes.
Tras una dosis única del medicamento de liberación prolongada, la concentración máxima (Cmax) de la sustancia activa en plasma se alcanza a las 24 horas.
Tabletas de liberación prolongada. Cuando se administran tabletas de liberación prolongada de forma única o múltiple, producen concentraciones plasmáticas máximas de la sustancia activa aproximadamente un 25 % más bajas que las tabletas convencionales.
Las tabletas de liberación prolongada proporcionan una reducción estadísticamente significativa del índice de fluctuación, pero no una disminución significativa de la Cmin en estado de equilibrio.
Las fluctuaciones de concentración en plasma con un régimen de dosificación dos veces al día son insignificantes. La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada de Mезакар**®** SR es aproximadamente un 15 % más baja que la de otras formas farmacéuticas orales.
Se ha demostrado que la biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina oscila entre el 85 y el 100 %.
La biodisponibilidad de las distintas formas farmacéuticas de carbamazepina puede variar. Para evitar una disminución del efecto terapéutico o el riesgo de aparición de crisis epilépticas o efectos adversos graves, debe evitarse el cambio entre formas farmacéuticas de carbamazepina.
La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina (independientemente de la forma farmacéutica).
Las concentraciones en estado de equilibrio de carbamazepina en plasma se alcanzan entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción de los sistemas enzimáticos hepáticos por la carbamazepina, heteroinducción por otros medicamentos coadministrados), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.
Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina en estado de equilibrio consideradas como «rango terapéutico» varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes, el rango es de 4 a 12 microgramos/ml, lo que equivale a 17-50 micromoles/l.
Concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido: aproximadamente el 30 % del nivel de carbamazepina.
Reparto.
La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es del 70-80 %. La concentración de carbamazepina sin modificar en el líquido cefalorraquídeo y saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas de la sustancia activa (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen de distribución aparente de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Biocatransformación/metabolismo.
La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico.
El isoenzima principal responsable de la biocatransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4.
La epóxido hidrolasa microsómica humana ha sido identificada como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol a partir de la carbamazepina-10,11-epóxido. El 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano es un metabolito secundario asociado a esta vía.
Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en orina como productos finales del metabolismo epoxídico.
Otras vías importantes de biocatransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversos derivados monohidroxilados, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato glucuronosil transferasa (UGT2B7).
Eliminación.
Tras una dosis única oral del fármaco, el periodo de semieliminación de la carbamazepina sin modificar es de aproximadamente 36 horas, mientras que tras la administración repetida es de 16-24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento.
En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.
Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta en orina sin modificar, y aproximadamente el 1 % como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.
Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.
Niños.
Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (mg/kg) en comparación con los adultos para mantener concentraciones terapéuticas.
Pacientes de edad avanzada.
No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con alteración de la función renal o hepática. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteración de la función renal o hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Como medicamento anticonvulsivante en el tratamiento de la epilepsia (crisis generalizadas tónico-clónicas y tipos parciales de crisis).
- Dolor paroxístico en la neuralgia del trigémino.
Mesacar® SR también puede utilizarse para aliviar el dolor desaferentativo, por ejemplo, en neuralgia glosofaríngea, neuropatía diabética periférica, esclerosis lateral amiotrófica, neuralgia laríngea superior, neuralgia posherpética, así como dolor del muñón y dolor fantasma en extremidades.
- Tratamiento de los síntomas de abstinencia alcohólica.
- Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares, especialmente en pacientes que no han respondido clínicamente al tratamiento con litio.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad conocida al carbamazepino o a medicamentos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento.
- Bloqueo atrioventricular.
- Depresión de la médula ósea en la historia clínica.
- Porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en la historia clínica.
- Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
- Administración concomitante con productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática de carbamazepino y, por consiguiente, reducción de los efectos clínicos del medicamento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal enzima que cataliza la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 con carbamazepino puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede acelerar el metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a una posible reducción de la concentración plasmática y del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo del carbamazepino, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino.
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino.
La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.
Interacciones que conducen a contraindicaciones
La administración conjunta del medicamento Mesacar® SR con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) está contraindicada. Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar® SR se debe interrumpir el uso de inhibidores de MAO al menos 2 semanas antes, o más tiempo si así lo permite la situación clínica (véase la sección «Contraindicaciones»).
Medicamentos que pueden aumentar los niveles de carbamazepino en plasma.
Dado que el aumento de los niveles de carbamazepino en plasma puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Mesacar® SR y/o controlar sus niveles en plasma cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos:
Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomina, ioxamicina, claritromicina), ciprofloxacino.
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxetina.
Medicamentos antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.
Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar medicamentos antiepilépticos alternativos.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Antipsicóticos: olanzapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal (GI): cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar los niveles del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma.
Dado que el aumento de los niveles de carbamazepino-10,11-epóxido en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), se debe ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Mesacar® SR y/o controlar su nivel en plasma cuando se administre concomitantemente con las siguientes sustancias:
loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida, brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir los niveles de carbamazepino en plasma.
Puede ser necesaria la corrección de la dosis de Mesacar® SR cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos:
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxicimida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 mcg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antimaláricos: mefloquina, que puede antagonizar el efecto anticonvulsivante del carbamazepino.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del epóxido 10,11 de carbamazepino. Se debe controlar el nivel de carbamazepino.
Interacción con otras sustancias: productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).
Efecto del carbamazepino sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La concentración de carbamazepino en plasma o sangre total puede reducirse con la administración concomitante de productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción por el hipérico de enzimas que participan en el metabolismo del carbamazepino. Está contraindicado el uso simultáneo de preparaciones a base de hipérico con carbamazepino (véase la sección «Contraindicaciones»). El efecto inductor de los productos con hipérico puede persistir al menos 2 semanas después de interrumpir su uso. Si un paciente ya está recibiendo tratamiento con productos de hipérico, se debe interrumpir su uso y determinar la concentración de carbamazepino en plasma. Los niveles de carbamazepino pueden aumentar tras la interrupción del tratamiento con hipérico. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de carbamazepino.
El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos o debilitar, e incluso anular, el efecto de ciertos medicamentos. La dosificación de estos medicamentos puede ajustarse según las necesidades clínicas:
Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán).
Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la intoxicación por fenitoína y la aparición de concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no exceda 13 mcg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino. Existen informes aislados de aumento de la concentración plasmática de mefenitoína con el uso de carbamazepino.
Antifúngicos: itraconazol, voriconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar medicamentos antiepilépticos alternativos.
Antihelmínticos: prazicuantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazola, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4. Puede aumentar el metabolismo de ciertos anticonceptivos hormonales (mediante la inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales e implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o hemorragia de escape. Se deben considerar alternativas a los anticonceptivos orales y subcutáneos implantables que se ven significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepino [véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso en grupos poblacionales específicos»].
Medicamentos cardiovasculares: digoxina, bloqueadores de los canales de calcio (grupo de dihidropiridinas), por ejemplo, felodipino, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides: corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona).
Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafilo.
Inmunodepresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina.
Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (gestrinona, trenbolona, toremifeno).
Se han reportado tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína por acción del carbamazepino, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mefenitoína.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepino y paracetamol (acetaminofén) puede reducir la biodisponibilidad del paracetamol.
La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.
La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepino y preparaciones de litio o metoclopramida, así como de carbamazepino y neurolépticos (haloperidol, tiroidazina), puede provocar un aumento de los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de la última combinación).
La terapia combinada con carbamazepino y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
El carbamazepino puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio).
El carbamazepino, como otros medicamentos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol, por lo que se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.
La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede provocar una reducción de la concentración plasmática de estos anticoagulantes orales de acción directa y, por tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por lo tanto, si la combinación es necesaria, los pacientes deben estar bajo control estrecho para detectar signos y síntomas de trombosis.
Efecto sobre los análisis serológicos.
El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) para la determinación de la concentración de perfenazina.
El carbamazepino y el 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Mezakar®SR debe administrarse únicamente bajo supervisión médica. Mezakar®SR debe prescribirse únicamente tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y bajo estricta vigilancia de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, y pacientes con tratamientos intermitentes previos con carbamazepina.
Efectos hematológicos.
Con el uso de carbamazepina se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso del medicamento Mezakar®SR.
El riesgo general en pacientes que no han recibido tratamiento con carbamazepina es de 4,7 casos/1000000 al año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos/1000000 al año para el desarrollo de anemia aplásica.
Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos en sangre asociada con la administración de carbamazepina. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también del número de reticulocitos y del nivel de hierro en suero sanguíneo).
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente y debe realizarse un análisis sanguíneo completo de forma continua (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con Mezakar®SR debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, por ejemplo fiebre o dolor de garganta. El uso de Mezakar®SR debe suspenderse ante la aparición de signos de supresión de la médula ósea.
Los pacientes y sus familiares deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas.
El paciente debe advertirse que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, hematomas que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.
Reacciones dermatológicas.
Se han notificado reacciones dermatológicas graves, a veces fatales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), con el uso de carbamazepina. Se debe aconsejar a los pacientes que observen cuidadosamente los signos y síntomas de reacciones cutáneas.
Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10000 nuevos pacientes en países con población predominantemente de raza blanca. Sin embargo, en algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces.
Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal.
La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina.
Ante la aparición de signos y síntomas de SSJ, síndrome de Lyell/NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o afectación de las mucosas), el uso del medicamento Mezakar®SR debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.
Los mejores resultados en el tratamiento de SSJ/NET se obtienen con un diagnóstico temprano y la retirada inmediata de cualquier medicamento sospechoso. La suspensión temprana se asocia con un mejor pronóstico.
Si durante el uso del medicamento Mezakar®SR un paciente desarrolla SSJ/NET, la terapia con carbamazepina está contrainicada en el futuro.
Farmacogenómica.
Hay evidencia creciente sobre el impacto de distintos alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Relación con HLA-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502 en estos pacientes.
La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre el 2 % y el 12 % en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente el 8 % en Tailandia. La mayor frecuencia de casos de SSJ (más rara que muy rara) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502 en la población. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % (en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia). En Corea y la India, la prevalencia de este alelo en la población es de hasta el 2 % y el 6 %, respectivamente.
Existen datos que indican un mayor riesgo de desarrollar SSJ/NET graves asociadas con carbamazepina en otras poblaciones asiáticas. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede considerarse la realización de pruebas genéticas en grupos de riesgo para detectar la presencia de HLA-B*1502.
La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas y africanas, así como entre los pueblos indígenas de América, la población latinoamericana y los japoneses (< 1 %).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes expuestos a riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente como pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo HLA-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si es necesario realizar la prueba de detección del alelo HLA-B*1502, se recomienda el «genotipado HLA-B*1502» con alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detectan alelos HLA-B*1502.
Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, no se debe iniciar el tratamiento con carbamazepina, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas.
Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado es negativo para (HLA)-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente pueden ocurrir estas reacciones.
El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET.
Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros medicamentos que puedan estar asociados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo HLA-B*1502, si puede usarse una terapia alternativa.
Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un bajo coeficiente del alelo HLA-B*1502.
Generalmente no se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo HLA-B*1502 en el genoma del paciente.
Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo (HLA)-B*1502 y la abstención de usar carbamazepina reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por el tratamiento con carbamazepina.
Relación con HLA-A*3101
Existen datos que indican que el antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, tales como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema generalizado agudo pustuloso (AGEP) y erupción maculopapular, en pacientes de origen europeo y japoneses.
La prevalencia de HLA-A*3101 puede variar en diferentes grupos étnicos: aproximadamente del 2-5 % en la población europea y del 10 % en japoneses.
La prevalencia de este alelo es inferior al 5 % en la población de Australia, Asia, África y América del Norte. Las excepciones oscilan entre el 5 % y el 12 %.
La prevalencia superior al 15 % se ha establecido en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), pueblos indígenas de América del Norte (tribus Navajo y Sioux, en México - Seri de Sonora), sur de la India (Tamil Nadu), del 10 % al 15 % en otros grupos étnicos indígenas de las mismas regiones y aproximadamente del 10 % en japoneses.
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes expuestos a riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
La presencia del alelo HLA-A*3101 puede aumentar el riesgo de reacciones dermatológicas inducidas por carbamazepina (generalmente menos graves) del 5 % (en la población general) al 26 % (entre sujetos de origen europeo). Por otro lado, la ausencia de este alelo puede reducir el riesgo del 5,0 % al 3,8 %.
Antes de iniciar el tratamiento con Mezakar®SR en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes de nacionalidad japonesa, caucásicos, pueblos indígenas de América, latinoamericanos, pueblos del sur de la India y árabes), se recomienda realizar cribado para este alelo (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si se realiza la prueba de detección del alelo HLA-A*3101, se recomienda el «genotipado HLA-A*3101» con alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-A*3101 y negativa si no se detectan alelos HLA-A*3101. El uso de carbamazepina en portadores de este alelo debe considerarse solo si el beneficio supera el riesgo potencial.
El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no es necesario en pacientes que ya han recibido carbamazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y la erupción maculopapular generalmente solo se observan durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado seguimiento clínico y tratamiento de los pacientes. Muchos pacientes de origen asiático con resultado positivo para HLA-B*1502 que toman carbamazepina no desarrollan SSJ/NET. Por otro lado, pacientes de cualquier origen étnico con resultado negativo para HLA-B*1502 pueden desarrollar SSJ/NET. De forma similar, muchos pacientes con resultado positivo para HLA-A*3101 que toman carbamazepina no desarrollarán SSJ/NET, DRESS, AGEP ni erupción maculopapular, y pacientes de cualquier origen étnio con resultado negativo para HLA-A*3101 pueden desarrollar estas reacciones cutáneas adversas graves. Otros factores posibles que influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas adversas graves incluyen la dosis del antiepiléptico, la adherencia al régimen terapéutico y la terapia concomitante. El impacto de otras enfermedades y el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas no han sido estudiados.
Otras reacciones dermatológicas.
También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves y transitorias que no amenazan la salud, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosificación continua de carbamazepina como tras la reducción de la dosis del medicamento.
Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo vigilancia estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones adversas menos graves en la piel con el uso de carbamazepina, tales como el síndrome de hipersensibilidad a fármacos anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de HLA-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad.
La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo DRESS, reacciones de hipersensibilidad múltiples de tipo lento con fiebre, erupción cutánea, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También pueden ocurrir manifestaciones clínicas en otros órganos (pulmón, riñón, páncreas, miocardio, intestino grueso; véase la sección «Reacciones adversas»).
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular.
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad al usar carbamazepina se debe informar que aproximadamente en un 25-30 % de estos pacientes también pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad al usar oxcarbazepina. Con el uso de carbamazepina y fármacos antiepilépticos aromáticos (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital) es posible el desarrollo de hipersensibilidad cruzada.
En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso del medicamento Mezakar®SR debe suspenderse inmediatamente.
Convulsiones.
Dado que la carbamazepina puede provocar o agravar ausencias, Mezakar®SR debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar convulsiones. Si se producen convulsiones, el uso del medicamento Mezakar®SR debe suspenderse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de convulsiones es posible durante la transición de formas orales de carbamazepina a supositorios.
La suspensión repentina del medicamento Mezakar®SR puede provocar convulsiones.
Función hepática.
Durante el tratamiento con carbamazepina, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada.
En caso de empeoramiento de alteraciones de la función hepática o en pacientes con enfermedad hepática activa, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento Mezakar®SR.
Algunos indicadores de laboratorio que evalúan el estado funcional del hígado pueden estar fuera del rango normal en pacientes que toman carbamazepina, particularmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente ocurre debido a la inducción de enzimas hepáticos.
La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en el nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender la carbamazepina.
Las reacciones graves en el hígado por el uso de carbamazepina son muy raras.
En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, el paciente debe examinarse urgentemente y el tratamiento con Mezakar®SR debe suspenderse hasta obtener los resultados del examen.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento con carbamazepina.
Hiponatremia.
Se conocen casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros 3 meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto es especialmente importante para pacientes de edad avanzada. En este caso, debe limitarse la ingesta de agua si clínicamente es necesario.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas debido a la inducción enzimática. Por ello, puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por consiguiente, se recomienda realizar un monitoreo de la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos.
La carbamazepina presenta actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben advertirse sobre los posibles riesgos y deben estar bajo vigilancia estrecha durante la terapia.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de un trastorno psicótico latente y confusión mental o agitación en pacientes de edad avanzada, especialmente cuando se usan dosis altas del medicamento Mezakar®SR.
Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones.
Un metaanálisis de datos obtenidos en ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, debe iniciarse un tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) se les debe recomendar que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.
Mujeres en edad fértil.
La carbamazepina puede dañar al feto si se usa durante el embarazo. Los registros de embarazo y los datos epidemiológicos indican una posible relación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas orgánicos [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones del sistema cardiovascular] (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo un aumento de casos de malformaciones fetales.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de su finalización.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.
Efectos endocrinos.
Debido a la inducción enzimática hepática, la carbamazepina puede reducir la actividad de las hormonas en anticonceptivos combinados. Esto puede provocar sangrado de breakthrough o secreciones sanguíneas.
Se han notificado casos de sangrado de breakthrough en mujeres que toman carbamazepina y anticonceptivos hormonales.
Dado que la terapia con carbamazepina puede afectar negativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales, a las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar usar métodos anticonceptivos alternativos durante el uso del medicamento Mezakar®SR.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo.
A pesar de que la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de convulsiones, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; ante sospecha de alteración de la absorción, sospecha de toxicidad y al usar múltiples medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reducción de la dosis y suspensión del medicamento.
La suspensión repentina de carbamazepina puede provocar convulsiones, por lo que el medicamento debe suspenderse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario, en pacientes con epilepsia que requieran suspensión repentina del tratamiento con Mezakar®SR, la transición a un nuevo medicamento antiepiléptico debe realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados.
Se han registrado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos concomitantes. También se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina. Estas reacciones pueden indicar síndrome de abstinencia neonatal.
Interacción.
La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de epóxido hidrolasa con carbamazepina puede provocar reacciones adversas (aumento de la concentración de carbamazepina o epóxido de carbamazepina-10,11 en plasma, respectivamente). Se recomienda un ajuste adecuado de la dosis de carbamazepina y/o monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo.
La administración concomitante de inductores de CYP3A4 con carbamazepina puede reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que la suspensión del uso de inductores de CYP3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de carbamazepina.
La carbamazepina es un potente inductor del isoenzima CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de las fases primera y segunda del metabolismo de medicamentos, y al administrarse concomitantemente con medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP3A4, puede provocar inducción del metabolismo y disminución de sus concentraciones en plasma sanguíneo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
A las mujeres en edad fértil se les debe advertir que la administración concomitante de carbamazepina con anticonceptivos hormonales puede afectar negativamente su eficacia. Al usar el medicamento Mezakar®SR, debe considerarse la posibilidad de usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Caídas.
El tratamiento con carbamazepina puede asociarse con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (véase «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, debe realizarse periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.
Uso en niños.
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia del trigémino no se han establecido en pacientes pediátricos.
Se han establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis epilépticas parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis epilépticas mixtas (véanse las secciones «Indicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Sustancias auxiliares.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman terapia antiepiléptica, y especialmente a las mujeres que planean un embarazo y a las embarazadas, se les debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones, que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.
Si es posible, para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general, cuya frecuencia es del 2-3 %. Se han notificado malformaciones como defectos del tubo neural fetal (espina bífida), defectos craneofaciales como fisura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de los dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas orgánicos fetales, en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo.
Se recomienda un seguimiento especializado prenatal para detectar estas malformaciones. Se han notificado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros MAE.
Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo y no hay una alternativa adecuada, el tratamiento con carbamazepina continúa, se debe usar monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda controlar los niveles en plasma sanguíneo. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Se sabe que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen el nivel de folatos en suero sanguíneo. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial/riesgo supere las alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que a las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces.
Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Recién nacidos.
Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Se han notificado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos relacionados con el uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina.
Estas reacciones pueden indicar síndrome de abstinencia neonatal.
Lactancia. Aunque la carbamazepina pasa a la leche materna en concentraciones del 25-60 % del nivel en plasma sanguíneo, se considera que esto no representa un peligro significativo para el niño, que probablemente recibirá como máximo el 10 % de la dosis terapéutica adecuada de carbamazepina para un niño de su edad con epilepsia. Como en el caso de todos los medicamentos, los beneficios de la lactancia deben sopesarse cuidadosamente frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante.
Las madres que toman carbamazepina pueden amamantar siempre que el lactante sea observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
En niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, se han descrito casos de hepatitis colestásica, por lo que debe realizarse vigilancia en estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar.
Fertilidad.
Muy raramente se han notificado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteración de la espermatogénesis (véase la sección «Reacciones adversas»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar otras máquinas.
La capacidad del paciente que toma carbamazepina para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos del uso del medicamento Mezakar®SR, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteración de la acomodación y alteraciones visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.
Vía de administración y dosis.
Mesacar**®** SR se administra por vía oral; generalmente, la dosis diaria debe distribuirse en dos a cuatro tomas.
La dosis diaria total del medicamento Mesacar**®** SR suele ser similar a la dosis de carbamazepina en tabletas de liberación inmediata.
En algunos pacientes, al pasar de otras formas farmacéuticas orales de carbamazepina a las tabletas Mesacar**®** SR de liberación prolongada, puede ser necesario aumentar la dosis diaria total.
El ajuste final de la dosis siempre debe basarse en la respuesta clínica individual del paciente.
El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de las comidas o entre comidas, acompañado de un vaso de agua. Las tabletas de Mesacar**®** SR no deben masticarse.
Debido a la liberación lenta y controlada del principio activo desde las tabletas de acción prolongada, generalmente deben administrarse dos veces al día.
Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes pertenecientes al grupo étnico chino Han o a pacientes de origen tailandés, siempre que sea posible, se les debe realizar una prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502, ya que este alelo puede provocar el desarrollo del grave síndrome de Stevens-Johnson asociado a la carbamazepina (ver sección «Precauciones de uso»).
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente debe aumentarse gradualmente hasta alcanzar el efecto óptimo. La dosis de carbamazepina debe ajustarse según las necesidades individuales del paciente para lograr un control adecuado de las convulsiones.
Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil medir la concentración del principio activo en el plasma sanguíneo.
En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de carbamazepina generalmente debe ser tal que la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo oscile entre 4 y 12 µg/ml (de 17 a 50 µmol/l) (ver sección «Precauciones de uso»).
Siempre que sea posible, Mesacar**®** SR debe administrarse como monoterapia; sin embargo, si se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda un régimen de aumento gradual de la dosis similar (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Adultos
El medicamento Mesacar**®** SR debe tomarse en varias tomas.
La dosis inicial recomendada es de 100-200 mg de 1 a 2 veces al día, aumentando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo; generalmente, la dosis diaria oscila entre 800 y 1200 mg, distribuida en dos tomas. A algunos pacientes puede requerírseles una dosis de Mesacar**®** SR de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg/día.
Pacientes de edad avanzada
Debido a las interacciones medicamentosas y a la diferente farmacocinética de los fármacos antiepilépticos, la dosis de Mesacar**®** SR debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Niños y adolescentes
Generalmente, el tratamiento debe realizarse con una dosis de 10-20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).
Niños menores de 1 año: 100-200 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 1 a 5 años: 200-400 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 5 a 10 años: 400-600 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 10 a 15 años: 600-1000 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños a partir de 15 años: dosificación como en adultos (de 800 a 1200 mg al día, distribuidos en dos tomas).
Dosis máximas recomendadas:
Menores de 6 años: 35 mg/kg/día
De 6 a 15 años: 1000 mg/día
Mayores de 15 años: 1200 mg/día.
Mesacar**®** SR no se recomienda en niños menores de 5 años.
Neuralgia del trigémino y otras formas de dolor desaferentativo
Las necesidades individuales de dosificación pueden variar considerablemente según la edad y el peso del paciente. Se recomienda comenzar con una dosis baja, aunque algunos pacientes pueden requerir una dosis alta desde el inicio del tratamiento. La dosis habitual es de 200 mg 3-4 veces al día, aunque puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar un efecto clínico satisfactorio, lo que en algunos casos requiere hasta 1600 mg/día.
La dosis inicial del medicamento Mesacar**®** SR de 200-400 mg/día debe aumentarse gradualmente hasta la desaparición del dolor (generalmente hasta una dosis de 200 mg 3-4 veces al día).
Posteriormente, la dosis debe reducirse gradualmente a la mínima dosis de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Tras la desaparición del dolor, el tratamiento debe suspenderse gradualmente hasta que reaparezca un nuevo episodio.
Síndrome de abstinencia alcohólica
La dosis debe individualizarse para cada paciente. Generalmente, la dosis oscila entre 600 y 800 mg/día, aunque en pacientes con delirium puede requerirse una dosis de 1200 a 1600 mg/día, seguida de una reducción progresiva.
Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares
La dosis inicial es de 100 a 200 mg/día, dividida en varias tomas, aumentando gradualmente hasta que los síntomas estén controlados o hasta alcanzar una dosis total de 1600 mg. Habitualmente, el rango de dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, divididos en varias tomas.
Pacientes con alteración de la función renal/hepática
No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteración de la función renal/hepática.
Niños
Las tabletas Mesacar**®** SR pueden administrarse a niños a partir de los 5 años.
Sobredosis
Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio, así como las reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión del sistema nervioso central (SNC); desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, alteraciones de la presión arterial (hipotensión arterial, a veces hipertensión arterial), arritmias cardíacas, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope relacionado con paro cardíaco.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la peristalsis intestinal.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente. Si es necesario, se indica hospitalización. Se debe realizar la determinación de la concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se debe realizar evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación.
Se debe aplicar tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización cardíaca y corrección cuidadosa de los desequilibrios electrolíticos.
Recomendaciones especiales.
Se recomienda la realización de hemosorción con carbón activado. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.
Debe considerarse la posibilidad de recidiva y agravamiento de los síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Efectos adversos.
Resumen del perfil de seguridad.
Al inicio del tratamiento con carbamazepina, o al utilizar una dosis inicial demasiado alta del medicamento, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia muy frecuente o frecuente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad generalizada, diplopía), trastornos del sistema gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones cutáneas alérgicas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, generalmente en cuestión de días. El desarrollo de reacciones adversas del sistema nervioso central puede deberse a una sobredosificación relativa o a grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, 3–4 tomas).
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con carbamazepina. El mecanismo mediante el cual la carbamazepina afecta el metabolismo óseo no ha sido establecido.
Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100); raras (≥1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuente – leucopenia; frecuente – trombocitopenia, eosinofilia; rara – linfadenopatía, leucocitosis; muy rara – agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: rara – hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado (tipo enfermedad del suero) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que recuerdan a linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros de función hepática, y síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que se presentan en diferentes combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso). En caso de presentarse tales reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. muy rara – reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuente – edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; muy rara – galactorrea, ginecomastia.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: rara – déficit de folatos, disminución del apetito; muy rara – porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía); frecuencia desconocida – hiperamonemia.
Trastornos psiquiátricos: rara – alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, agresividad, agitación, inquietud, confusión mental; muy rara – activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuente – ataxia, mareo, somnolencia; frecuente – diplopía, cefalea; poco frecuente – movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor "flotante", distonía, tics), nistagmo; rara – discinesia, alteraciones del movimiento ocular, alteraciones del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, parálisis; muy rara – síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonías y eosinofilia periférica, disgeusia.
De los órganos de la vista: frecuente – alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy rara – opacidad del cristalino, conjuntivitis.
De los órganos del oído y del equilibrio: muy rara – trastornos auditivos, por ejemplo, acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, alteraciones en la percepción de la altura del sonido.
Del corazón: rara – alteraciones de la conducción intracardiaca; muy rara – arritmia, bloqueo atrioventricular con síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica.
De los vasos sanguíneos: rara – hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy rara – colapso circulatorio, embolia (por ejemplo, embolia pulmonar), tromboflebitis.
Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: muy rara – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – náuseas, vómitos; frecuente – sequedad de boca; poco frecuente – diarrea o estreñimiento; rara – dolor abdominal; muy rara – glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: rara – hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia; muy rara – insuficiencia hepática, hepatitis granulomatosa.
De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – urticaria, a veces en forma grave, dermatitis alérgica; poco frecuente – dermatitis exfoliativa; rara – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy rara – reacciones cutáneas graves, por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica (véase la sección «Precauciones de uso»), reacciones de fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nudoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.
Del aparato locomotor, tejido conectivo y tejido óseo: rara – debilidad muscular; muy rara – alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio y de la 25-hidroxicolicalciferol en plasma, que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis), artralgia, mialgia, calambres musculares.
De los riñones y del sistema urinario: muy rara – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de la urea en sangre/azotemia), retención urinaria, micción frecuente.
Del sistema reproductivo: muy rara – disfunción sexual/disfunción eréctil, alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Trastornos generales: muy frecuente – debilidad generalizada.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuente – aumento de la gamma-glutamil transferasa (causado por la inducción de enzimas hepáticos), que generalmente no tiene relevancia clínica; frecuente – aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente – aumento de los niveles de transaminasas; muy rara – aumento de la presión intraocular, aumento del nivel de colesterol en sangre, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros de función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), lo cual generalmente no se acompaña de manifestaciones clínicas; aumento del nivel de prolactina en sangre.
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: frecuencia desconocida – caídas (relacionadas con la aparición de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión, confusión mental, efecto sedante durante el tratamiento con carbamazepina) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas adicionales basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).
La información sobre las siguientes reacciones adversas se obtuvo durante el período poscomercialización a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: insuficiencia de la médula ósea.
Del sistema inmunitario: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Del metabolismo: hipergamonemia.
Del sistema nervioso: efecto sedante, empeoramiento de la memoria.
Del tracto gastrointestinal: colitis.
De la piel y del tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.
Del aparato locomotor, tejido conectivo y tejido óseo: fracturas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Existe una creciente evidencia sobre la relación entre marcadores genéticos y la aparición de reacciones cutáneas adversas, como SSJ/TEN, DRESS, AGEP y exantema máculo-papular. Se ha notificado que en pacientes de origen europeo y japoneses, estas reacciones están asociadas con el uso de carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101. Se ha demostrado que otro marcador, HLA-B*1502, está estrechamente relacionado con SSJ/TEN entre personas de ascendencia han, tailandesa y otras poblaciones asiáticas (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
MEZACAR®SR
(MEZACAR®SR)
Composición:
Principio activo: carbamazepina (carbamazepine);
1 tableta contiene 400 mg de carbamazepina;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, povidona (PVP K 30), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas blancas o casi blancas, con ranura en ambos lados y grabado «C400» en un lado y una línea en forma de cruz en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
Como medicamento antiepiléptico, la carbamazepina es eficaz en las crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, en las crisis tónico-clónicas generalizadas, así como en la combinación de estos tipos de crisis. El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento Mезакар**®** SR, solo ha sido parcialmente elucidado.
La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la generación de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios.
Se ha establecido que el mecanismo principal de acción del fármaco consiste en prevenir la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio.
El efecto anticonvulsivante del medicamento se debe principalmente a la reducción de la liberación de glutamato y a la estabilización de las membranas neuronales, mientras que el efecto antimaniaco podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.
Farmacocinética.
Absorción.
Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi por completo, aunque la velocidad de absorción de las tabletas es lenta y puede variar entre diferentes formas farmacéuticas y distintos pacientes.
Tras la administración única del medicamento de liberación prolongada, la concentración máxima (Cmáx) de la sustancia activa en plasma se alcanza a las 24 horas.
Tabletas de liberación prolongada. Cuando se administran de forma única o múltiple, las tabletas de liberación prolongada producen concentraciones plasmáticas máximas de la sustancia activa aproximadamente un 25 % más bajas que las tabletas convencionales.
Las tabletas de liberación prolongada proporcionan una reducción estadísticamente significativa del índice de fluctuación, pero no una reducción significativa de la Cmín en estado de equilibrio.
Las fluctuaciones de concentración en plasma con un régimen de dosificación dos veces al día son insignificantes. La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada Mезакар**®** SR es aproximadamente un 15 % más baja que la de otras formas farmacéuticas orales.
Se ha demostrado que la biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina oscila entre el 85 % y el 100 %.
La biodisponibilidad de las distintas formas farmacéuticas de carbamazepina puede variar. Para prevenir una disminución del efecto terapéutico o el riesgo de aparición de crisis epilépticas o efectos adversos graves, debe evitarse el cambio entre formas farmacéuticas de carbamazepina.
La ingestión de alimentos no afecta significativamente la velocidad ni el grado de absorción de la carbamazepina (independientemente de la forma farmacéutica).
Las concentraciones en estado de equilibrio de carbamazepina en plasma se alcanzan entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción por la carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos coadministrados), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.
Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de carbamazepina consideradas como «rango terapéutico» varían considerablemente entre individuos: para la mayoría de los pacientes, el rango es de 4 a 12 microgramos/ml, lo que equivale a 17 a 50 micromoles/l.
Las concentraciones de carbamazepina-10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo): aproximadamente el 30 % del nivel de carbamazepina.
Reparto.
La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 70 % y el 80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es proporcional a la fracción libre de la sustancia activa no unida a proteínas (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en plasma. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Biocatransformación/metabolismo.
La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico.
El isoenzima principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4.
La epóxido hidrolasa microsómica humana ha sido identificada como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol a partir del carbamazepina-10,11-epóxido. El 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano es un metabolito secundario asociado a esta vía.
Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina en forma de productos finales del metabolismo epoxídico.
Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversos derivados monohidroxilados, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato glucuronosil transferasa (UGT2B7).
Eliminación.
Tras la administración oral única del fármaco, el periodo de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, y tras la administración repetida, de 16 a 24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento.
En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral única del epóxido.
Tras la administración oral única de carbamazepina a una dosis de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta en orina como fármaco inalterado y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.
Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.
Niños.
Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (mg/kg de peso corporal) en comparación con los adultos para mantener concentraciones terapéuticas.
Pacientes de edad avanzada.
No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con disfunción hepática o renal. Actualmente no hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Como medicamento anticonvulsivante en el tratamiento de la epilepsia (crisis generalizadas tónico-clónicas y tipos parciales de crisis).
- Dolor paroxístico en la neuralgia del trigémino.
Mesacar® SR también puede utilizarse para aliviar el dolor desaferentativo, por ejemplo, en la neuralgia glosofaríngea, neuropatía diabética periférica, mielitis espinal, neuralgia laríngea superior, neuralgia posherpética, así como dolor en el muñón y dolor fantasma en las extremidades.
- Tratamiento de los síntomas de abstinencia alcohólica.
- Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares, especialmente en pacientes que no han respondido clínicamente al tratamiento con litio.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad conocida al carbamazepino o a medicamentos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento.
- Bloqueo atrioventricular.
- Depresión de la médula ósea en la anamnesis.
- Porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en la anamnesis.
- Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
- Administración concomitante con productos a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática de carbamazepino y, por consiguiente, reducción de los efectos clínicos del medicamento (ver se游戏副本 «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo del carbamazepino, el 10,11-epóxido. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 con carbamazepino puede provocar un aumento de la concentración de carbamazepino en plasma, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a una posible disminución de la concentración de carbamazepino en suero y del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede reducir la velocidad de metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a un aumento de los niveles de carbamazepino en plasma.
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es el enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del carbamazepino-10,11-epóxido.
La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede provocar un aumento de las concentraciones de carbamazepino-10,11-epóxido en plasma.
Interacciones que conducen a contraindicaciones
La administración conjunta del medicamento Mesacar® SR con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) está contraindicada. Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar® SR se debe suspender el uso de inhibidores de MAO al menos 2 semanas o más, según permita la situación clínica (ver sección «Contraindicaciones»).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma.
Dado que el aumento del nivel de carbamazepino en plasma puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Mesacar® SR y/o controlar sus niveles en plasma cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxetina.
Medicamentos antiepilépticos: estiripentrol, vigabatrina.
Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol podrían recomendárseles medicamentos antiepilépticos alternativos.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Antipsicóticos: olanzapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para trastornos gastrointestinales (GI): cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma.
Dado que el aumento del nivel del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis del medicamento Mesacar® SR debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse su nivel en plasma cuando se administre concomitantemente con las siguientes sustancias:
loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida, brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma.
Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento Mesacar® SR cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 mcg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antimaláricos: mefloquina, que puede antagonizar el efecto anticonvulsivante del carbamazepino.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del carbamazepino-10,11-epóxido. Se debe controlar el nivel de carbamazepino.
Interacción con otras sustancias: productos a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).
Efecto del carbamazepino sobre el nivel en plasma de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La concentración de carbamazepino en plasma o sangre total puede disminuir con la administración concomitante de productos a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción por el hipérico de enzimas que participan en el metabolismo del carbamazepino. Está contraindicado tomar conjuntamente productos a base de hierbas que contengan hipérico con carbamazepino (ver sección «Contraindicaciones»). El efecto inductor de los productos con hipérico puede persistir al menos 2 semanas después de suspender su uso. Si un paciente ya está recibiendo tratamiento con productos de hipérico, debe suspenderse su uso y determinarse la concentración de carbamazepino en plasma. El nivel de carbamazepino puede aumentar tras la suspensión del hipérico. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de carbamazepino.
El carbamazepino puede disminuir el nivel en plasma o debilitar o incluso anular el efecto de ciertos medicamentos. La dosificación de estos medicamentos puede ajustarse según las necesidades clínicas:
Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatrán, apixabán, edoxabán).
Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la intoxicación por fenitoína y la aparición de concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere 13 mcg/ml antes de iniciar la terapia con carbamazepino. Existen informes aislados de aumento de la concentración plasmática de mefenitoína con el uso de carbamazepino.
Antifúngicos: itraconazol, voriconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol podrían recomendárseles medicamentos antiepilépticos alternativos.
Medicamentos antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4. El carbamazepino puede aumentar el metabolismo de ciertos anticonceptivos hormonales (mediante inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales y los implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o sangrado de escape. Se debe considerar alternativas a los anticonceptivos orales y subcutáneos que se ven significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepino [ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso en grupos específicos de población»].
Medicamentos cardiovasculares: digoxina, bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridinas), por ejemplo, felodipina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides: corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona)
Medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil: tadalafilo.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina
Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (gestrinona, trenbolona, toremifeno).
Se han notificado tanto aumentos como disminuciones del nivel de fenitoína en plasma por acción del carbamazepino, así como casos aislados de aumento del nivel de mefenitoína en plasma.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepino y paracetamol (acetaminofén) puede reducir la biodisponibilidad del paracetamol.
La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.
La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepino y preparaciones de litio o metoclopramida, así como de carbamazepino y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos adversos neurológicos (en el caso de esta última combinación, incluso con niveles terapéuticos en plasma).
La terapia combinada con carbamazepino y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
El carbamazepino puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio).
El carbamazepino, como otros medicamentos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.
La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede provocar una disminución de la concentración de anticoagulantes orales de acción directa en plasma y, por lo tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por lo tanto, si la administración conjunta es necesaria, los pacientes deben estar bajo control estrecho para detectar signos y síntomas de trombosis.
Efecto sobre los análisis serológicos.
El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) para determinar la concentración de perfenazina.
El carbamazepino y el 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para determinar la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Mesacar®SR debe utilizarse únicamente bajo supervisión médica. Mesacar®SR debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, y pacientes con tratamientos intermitentes previos con carbamazepina.
Efectos hematológicos.
El uso de carbamazepina se ha asociado con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso del medicamento Mesacar®SR.
El riesgo general para pacientes que no han recibido tratamiento con carbamazepina es de 4,7 casos/1000000 por año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos/1000000 por año para el desarrollo de anemia aplásica.
Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos en sangre tras la administración de carbamazepina. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo el recuento de plaquetas (y posiblemente también de reticulocitos y niveles de hierro en suero).
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y debe realizarse un análisis sanguíneo general continuo (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con Mesacar®SR debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, por ejemplo fiebre o dolor de garganta. El uso de Mesacar®SR debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.
Los pacientes y sus familiares deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como de reacciones dermatológicas y hepáticas.
El paciente debe ser advertido de que ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad oral, moretones fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe consultar inmediatamente al médico.
Reacciones dermatológicas.
Se han notificado reacciones dermatológicas graves, a veces fatales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), durante el tratamiento con carbamazepina. Se debe aconsejar a los pacientes que observen cuidadosamente los signos y síntomas de reacciones cutáneas.
Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10000 nuevos pacientes en países con población predominantemente caucásica. Sin embargo, en algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces.
Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal.
La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina.
Ante la aparición de signos y síntomas de SSJ, síndrome de Lyell/NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), el uso de Mesacar®SR debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.
Los mejores resultados en el tratamiento de SSJ/NET se obtienen con un diagnóstico temprano y la suspensión inmediata de cualquier medicamento sospechoso. La suspensión temprana se asocia con un mejor pronóstico.
Si durante el uso de Mesacar®SR el paciente desarrolla SSJ/NET, la terapia con carbamazepina queda contraindicada en el futuro.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Relación con HLA-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502 en estos pacientes.
La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre el 2 % y el 12 % en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente el 8 % en Tailandia. Una mayor frecuencia de casos de SSJ (más rara que muy rara) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15 % (en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia). En Corea y la India, la prevalencia de este alelo en la población es de hasta el 2 % y el 6 %, respectivamente.
Existen datos que indican un riesgo aumentado de desarrollar SSJ/NET graves asociadas con carbamazepina en otras poblaciones asiáticas. Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, más del 15 % en Filipinas y Malasia), puede considerarse la realización de pruebas genéticas en grupos de riesgo para detectar HLA-B*1502.
La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es mínima entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América, latinoamericanas y japonesas (< 1 %).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, debe realizarse una prueba para detectar el alelo HLA-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Si es necesario realizar una prueba para detectar el alelo HLA-B*1502, se recomienda un «genotipado HLA-B*1502» de alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detectan alelos HLA-B*1502.
Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, no debe iniciarse el tratamiento con carbamazepina, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas.
Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.
El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET.
Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros medicamentos que puedan estar asociados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo HLA-B*1502, si puede usarse una terapia alternativa.
Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un bajo coeficiente del alelo HLA-B*1502.
Generalmente no se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo HLA-B*1502 en el genoma del paciente.
Se ha demostrado que identificar a pacientes con el alelo (HLA)-B*1502 y evitar el uso de carbamazepina reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.
Relación con HLA-A*3101
Existen datos que indican que el antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, tales como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso agudo generalizado (AGEP) y exantema máculo-papular, en pacientes de origen europeo y japonés.
La prevalencia de HLA-A*3101 puede variar en diferentes grupos étnicos: aproximadamente del 2-5 % en la población europea y del 10 % en los japoneses.
La prevalencia de este alelo es inferior al 5 % en la población de Australia, Asia, África y América del Norte. Las excepciones oscilan entre el 5 % y el 12 %.
La prevalencia supera el 15 % en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), nativos de América del Norte (tribus Navajo y Sioux, en México - Seri de Sonora), del sur de la India (Tamil Nadu), entre el 10 % y el 15 % en otros grupos étnicos nativos de esas regiones y aproximadamente el 10 % en japoneses.
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
La presencia del alelo HLA-A*3101 puede aumentar el riesgo de reacciones dermatológicas inducidas por carbamazepina (generalmente menos graves) del 5 % (en la población general) al 26 % (en sujetos de origen europeo). Por otro lado, la ausencia de este alelo puede reducir el riesgo del 5,0 % al 3,8 %.
Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar**®**SR en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes de nacionalidad japonesa, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, población del sur de la India y árabes), se recomienda realizar un cribado para este alelo (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Si se realiza una prueba para detectar el alelo HLA-A*3101, se recomienda un «genotipado HLA-A*3101» de alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-A*3101 y negativa si no se detectan alelos HLA-A*3101. El uso de carbamazepina en portadores de este alelo debe considerarse solo si el beneficio supera el riesgo potencial.
El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no es necesario en pacientes que ya han recibido carbamazepina durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y exantema máculo-papular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuados de los pacientes. Muchos pacientes de origen asiático con resultado positivo para HLA-B*1502 que toman carbamazepina no desarrollan SSJ/NET. Por otro lado, pacientes de cualquier origen étnico con resultado negativo para HLA-B*1502 pueden desarrollar SSJ/NET. De manera similar, muchos pacientes con resultado positivo para HLA-A*3101 que toman carbamazepina no desarrollarán SSJ/NET, DRESS, AGEP ni exantema máculo-papular, mientras que pacientes de cualquier origen étnico con resultado negativo para HLA-A*3101 pueden desarrollar estas reacciones cutáneas adversas graves. Otros factores posibles que influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves incluyen la dosis del antiepiléptico, la adherencia al régimen terapéutico y la terapia concomitante. El impacto de otras enfermedades y el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas no han sido estudiados.
Otras reacciones dermatológicas.
También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves y no peligrosas para la salud, como exantema máculo-papular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosificación continua de carbamazepina como tras la reducción de la dosis.
Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones adversas menos graves en la piel con el uso de carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o erupciones leves (exantema máculo-papular). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de HLA-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad.
La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo DRESS, reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También pueden ocurrir manifestaciones clínicas en otros órganos (pulmón, riñón, páncreas, miocardio, intestino grueso; véase la sección «Reacciones adversas»).
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo exantema máculo-papular.
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad al uso de carbamazepina se les debe informar de que aproximadamente en un 25-30 % de estos pacientes también pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina. Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con carbamazepina y otros antiepilépticos aromáticos (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital).
En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso del medicamento Mesacar**®**SR debe suspenderse inmediatamente.
Convulsiones.
Dado que la carbamazepina puede causar o agravar ausencias, Mesacar®SR debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, el uso de Mesacar®SR debe suspenderse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales de carbamazepina a supositorios.
La suspensión repentina de Mesacar®SR puede provocar crisis.
Función hepática.
Durante el tratamiento con carbamazepina, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada.
En caso de empeoramiento de alteraciones de la función hepática o en pacientes con enfermedad hepática activa, debe suspenderse inmediatamente la administración de Mesacar®SR.
Algunos indicadores de laboratorio que evalúan la función hepática pueden estar fuera de los límites normales en pacientes que toman carbamazepina, particularmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente ocurre debido a la inducción de enzimas hepáticos.
La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en los niveles de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender la carbamazepina.
Las reacciones hepáticas graves con el uso de carbamazepina son muy raras.
En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, el paciente debe examinarse urgentemente y el tratamiento con Mesacar®SR debe suspenderse hasta obtener los resultados del examen.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento con carbamazepina.
Hiponatremia.
Se han notificado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, debe medirse cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a pacientes de edad avanzada. En este caso, debe limitarse la ingesta de agua si es clínicamente necesario.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas debido a la inducción enzimática. Por esta razón, puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos.
La carbamazepina tiene una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben ser advertidos sobre los posibles riesgos y deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de un trastorno psicótico latente y confusión o agitación en pacientes de edad avanzada, especialmente cuando se usan altas dosis del medicamento Mesacar®SR.
Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones.
Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, debe iniciarse un tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) se les debe recomendar que consulten al médico ante la aparición de signos de pensamientos y comportamientos suicidas.
Mujeres en edad fértil.
La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. Los registros de embarazo y los datos epidemiológicos indican una posible relación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas orgánicos [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones cardiovasculares] (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo un aumento en la frecuencia de malformaciones fetales.
Si tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas no se considera que el beneficio supera los riesgos, no debe administrarse carbamazepina a mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de suspenderlo.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que consulten a su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.
Efectos endocrinos.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la actividad de las hormonas en anticonceptivos combinados. Esto puede provocar sangrado intermenstrual o secreciones sanguinolentas.
Se han notificado casos de sangrado intermenstrual en mujeres que toman carbamazepina y anticonceptivos hormonales.
Dado que la terapia con carbamazepina puede afectar negativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales, se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos alternativos durante la administración de Mesacar®SR.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo.
A pesar de que la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y tolerabilidad no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino en la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y al usar múltiples medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reducción de la dosis y suspensión del medicamento.
La suspensión repentina de carbamazepina puede provocar crisis, por lo que el medicamento debe suspenderse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario, en pacientes con epilepsia, la suspensión repentina del tratamiento con Mesacar**®**SR y la transición a un nuevo antiepiléptico deben realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados.
Se han notificado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos concomitantes. También se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina. Estas reacciones pueden indicar un síndrome de abstinencia neonatal.
Interacción.
La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de epóxido hidrolasa con carbamazepina puede provocar reacciones adversas (aumento de la concentración de carbamazepina o epóxido de carbamazepina-10,11 en plasma, respectivamente). Se recomienda un ajuste adecuado de la dosis de carbamazepina y/o monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo.
La administración concomitante de inductores de CYP3A4 con carbamazepina puede reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que la suspensión del uso de inductores de CYP3A4 puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de carbamazepina.
La carbamazepina es un potente inductor del isoenzima CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de las fases primera y segunda del metabolismo de medicamentos, y al administrarse concomitantemente con medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP3A4, puede inducir el metabolismo y reducir sus concentraciones en plasma sanguíneo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
A las mujeres en edad fértil se les debe advertir que la administración concomitante de carbamazepina con anticonceptivos hormonales puede afectar negativamente su eficacia. Al usar Mesacar**®**SR, debe considerarse la posibilidad de usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Caidas.
El tratamiento con carbamazepina puede asociarse con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión o letargo (véase «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por lo tanto, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, debe realizarse periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.
Uso en niños.
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia del trigémino no han sido establecidas en pacientes pediátricos.
Se han establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis epilépticas mixtas (véanse las secciones «Indicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Sustancias auxiliares.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, y especialmente a las mujeres que planean un embarazo y a las mujeres embarazadas, se les debe brindar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, causado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que esto puede provocar convulsiones, que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el niño por nacer.
Si es posible, para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general, cuya frecuencia es del 2-3 %. Se han notificado malformaciones como defectos del tubo neural fetal (espina bífida), defectos craneofaciales como fisura labial/paladar hendido, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de los dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas orgánicos fetales, en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo.
Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han notificado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros MAE.
Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas no se considera que el beneficio supere los riesgos, no debe administrarse carbamazepina a mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo y si no hay alternativas adecuadas, el tratamiento con carbamazepina continúa, debe usarse monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda controlar los niveles en plasma sanguíneo. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control sobre las convulsiones.
Se ha notificado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial/riesgo supere las alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que se debe consultar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces.
Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales, incluyendo a la paciente en la discusión.
Recién nacidos.
Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Se han notificado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos relacionados con el uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Se han notificado varios casos de vómitos, diarrea y/o disminución del apetito en recién nacidos relacionados con el uso materno de carbamazepina.
Estas reacciones pueden indicar un síndrome de abstinencia neonatal.
Lactancia. Aunque la carbamazepina atraviesa a la leche materna en concentraciones del 25-60 % del nivel en plasma sanguíneo, se considera que esto no representa un peligro significativo para el niño, que probablemente reciba como máximo el 10 % de la dosis terapéutica adecuada de carbamazepina para un niño de su edad con epilepsia. Como con todos los medicamentos, los beneficios de la lactancia deben sopesarse cuidadosamente frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante.
Las madres que toman carbamazepina pueden amamantar siempre que el lactante sea observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
En niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, se han descrito casos de hepatitis colestásica, por lo que debe realizarse una observación de estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar.
Fertilidad.
Muy raramente se han notificado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteración de la espermatogénesis (véase la sección «Reacciones adversas»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.
La capacidad del paciente que toma carbamazepina para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos del uso del medicamento Mesacar®SR, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y alteraciones visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos de motor o trabajar con otros mecanismos.
Vía de administración y dosis.
Mesacar® SR está indicado por vía oral; generalmente, la dosis diaria debe distribuirse en dos a cuatro tomas.
La dosis diaria total del medicamento Mesacar® SR suele ser la misma que la dosis de carbamazepina en tabletas de liberación inmediata.
En algunos pacientes, al pasar de otras formas farmacéuticas orales de carbamazepina a las tabletas Mesacar® SR de liberación prolongada, puede ser necesario aumentar la dosis diaria total.
El ajuste final de la dosis siempre debe basarse en la respuesta clínica individual de cada paciente.
El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de ellas o entre comidas, acompañado de un vaso de agua. Las tabletas de Mesacar® SR no deben masticarse.
Debido a la liberación lenta y controlada del principio activo desde las tabletas de acción prolongada, estas generalmente deben administrarse dos veces al día.
Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes pertenecientes al grupo étnico chino Han o de origen tailandés, se les debe realizar, si es posible, una prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502, ya que este puede desencadenar el desarrollo de un síndrome grave de Stevens-Johnson asociado a carbamazepina (ver sección «Precauciones de uso»).
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo. La dosis de carbamazepina debe ajustarse según las necesidades individuales del paciente para lograr un control adecuado de las convulsiones.
Puede ser útil determinar la concentración del principio activo en plasma para ajustar la dosis óptima del medicamento.
En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de carbamazepina generalmente debe ser tal que la concentración del fármaco en plasma sea de 4-12 µg/ml (de 17 a 50 µmol/l) (ver sección «Precauciones de uso»).
Siempre que sea posible, Mesacar® SR debe administrarse como monoterapia, pero cuando se utilice junto con otros medicamentos, se recomienda un aumento gradual similar de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Adultos
El medicamento Mesacar® SR debe tomarse en varias tomas.
La dosis inicial recomendada es de 100-200 mg una o dos veces al día, aumentando gradualmente y de forma lenta hasta alcanzar el efecto óptimo; generalmente, la dosis diaria es de 800-1200 mg, distribuida en dos tomas. Algunos pacientes pueden requerir una dosis de Mesacar® SR de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg/día.
Pacientes de edad avanzada
Debido a las interacciones medicamentosas y a la farmacocinética variable de los fármacos antiepilépticos, las dosis de Mesacar® SR en pacientes de edad avanzada deben ajustarse con precaución.
Niños y adolescentes
Generalmente, el tratamiento debe realizarse con una dosis de 10-20 mg/kg de peso corporal al día (en varias tomas).
Niños menores de 1 año: 100-200 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 1 a 5 años: 200-400 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 5 a 10 años: 400-600 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños de 10 a 15 años: 600-1000 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Niños a partir de 15 años: dosis como en adultos (de 800 a 1200 mg al día, distribuidos en dos tomas).
Dosis máximas recomendadas:
Hasta 6 años: 35 mg/kg/día
6-15 años: 1000 mg/día
15 años: 1200 mg/día.
Mesacar® SR no se recomienda en niños menores de 5 años.
Neuralgia del trigémino y otras formas de dolor desaferentativo
Las necesidades individuales de dosificación pueden variar considerablemente según la edad y el peso del paciente. Se recomienda comenzar con una dosis baja, aunque algunos pacientes pueden requerir una dosis alta desde el inicio del tratamiento. La dosis habitual es de 200 mg tres o cuatro veces al día, pero puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar un efecto clínico satisfactorio, lo que en algunos casos requiere hasta 1600 mg/día.
La dosis inicial del medicamento Mesacar® SR de 200-400 mg/día debe aumentarse lentamente hasta la desaparición de los síntomas dolorosos (generalmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día).
Posteriormente, la dosis debe reducirse gradualmente a la mínima necesaria para mantener el efecto. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Tras la desaparición del dolor, el tratamiento debe suspenderse gradualmente hasta que se presente un nuevo episodio.
Síntomas de abstinencia alcohólica
La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Generalmente, la dosis oscila entre 600 y 800 mg/día, pero en pacientes con delirium puede requerirse una dosis de 1200 a 1600 mg/día, seguida de una posterior reducción.
Tratamiento de la manía y prevención de los trastornos afectivos bipolares
La dosis inicial es de 100 a 200 mg/día, distribuidos en varias tomas, aumentando gradualmente hasta que los síntomas estén controlados o hasta alcanzar una dosis total de 1600 mg. Habitualmente, el rango de dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, distribuidos en varias tomas.
Pacientes con alteración de la función renal/hígado
No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteración de la función renal o hepática.
Niños
Las tabletas Mesacar® SR pueden administrarse a niños a partir de los 5 años.
Sobredosis
Síntomas. Los síntomas y manifestaciones que ocurren en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio, así como las reacciones adversas al medicamento descritas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión del sistema nervioso central (SNC); desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, alteraciones de la presión arterial (hipotensión arterial, a veces hipertensión arterial), arritmias cardíacas, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la peristalsis intestinal.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación, provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en pruebas de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatincinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. El tratamiento inicial debe basarse en el estado clínico del paciente. Si es necesario, se indica hospitalización. Debe realizarse la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se debe realizar evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación.
Se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización cardíaca y corrección cuidadosa de los trastornos electrolíticos.
Recomendaciones especiales.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.
Debe considerarse la posibilidad de recidiva y empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad.
Al comienzo del tratamiento con carbamazepina, al usar una dosis inicial excesivamente alta o al tratar pacientes de edad avanzada, con mucha frecuencia o frecuentemente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, en cuestión de días. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del SNC puede ser consecuencia de una sobredosificación relativa o de fluctuaciones significativas en las concentraciones del principio activo en plasma. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel del principio activo en plasma y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, 3-4 tomas diarias).
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con carbamazepina. El mecanismo mediante el cual la carbamazepina afecta el metabolismo óseo no ha sido establecido.
Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados.
De aparato hematopoyético y sistema linfático: muy frecuente: leucopenia; frecuentes: trombocitopenia, eosinofilia; raras: linfadenopatía, leucocitosis; muy raras: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: raras: hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado (tipo enfermedad del suero) con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, signos que simulan linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en las pruebas de función hepática, y síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, pulmón, riñón, páncreas, miocardio, colon). En caso de presentarse tales reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Muy raras: reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuentes: edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; muy raras: galactorrea, ginecomastia.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: raras: déficit de folatos, disminución del apetito; muy raras: porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea); desconocido: hiperamonemia.
Trastornos psiquiátricos: raras: alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, agresividad, agitación, inquietud, confusión mental; muy raras: activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuentes: ataxia, mareo, somnolencia; frecuentes: diplopía, cefalea; poco frecuentes: movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblor, temblor "flapping", distonía, tics), nistagmo; raras: discinesia, alteraciones oculomotoras, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, paresia; muy raras: síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonías y eosinofilia periférica, disgeusia.
De órganos de la visión: frecuentes: alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy raras: opacidad del cristalino, conjuntivitis.
De órganos auditivos y del equilibrio: muy raras: trastornos auditivos, como acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, alteraciones en la percepción del tono del sonido.
Del corazón: raras: alteraciones en la conducción intracardiaca; muy raras: arritmia, bloqueo auriculoventricular con síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica.
De los vasos: raras: hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raras: colapso circulatorio, embolia (por ejemplo, embolia pulmonar), tromboflebitis.
Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: muy raras: reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes: náuseas, vómitos; frecuentes: sequedad de boca; poco frecuentes: diarrea o estreñimiento; raras: dolor abdominal; muy raras: glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: raras: hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de conductos biliares, ictericia; muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis granulomatosa.
De la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes: urticaria, a veces en forma grave, dermatitis alérgica; poco frecuentes: dermatitis exfoliativa; raras: lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raras: reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica (ver sección "Precauciones de uso"), reacciones de fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones en la pigmentación de la piel, púrpura, acné, sudoración excesiva, pérdida excesiva del cabello, hirsutismo.
Del aparato locomotor, tejido conjuntivo y tejido óseo: raras: debilidad muscular; muy raras: alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio y 25-hidroxivitamina D en plasma, que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis), artralgia, mialgia, calambres musculares.
De los riñones y sistema urinario: muy raras: nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), retención urinaria, micción frecuente.
Del sistema reproductivo: muy raras: disfunción sexual/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Trastornos generales: muy frecuentes: debilidad general.
Alteraciones en pruebas e investigaciones instrumentales: muy frecuentes: aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes: aumento de transaminasas; muy raras: aumento de la presión intraocular, aumento del colesterol en sangre, aumento de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en las pruebas de función tiroidea: disminución de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento de los niveles de prolactina en sangre.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: desconocido: caídas (relacionadas con ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión, confusión mental, efecto sedante durante el tratamiento con carbamazepina) (ver sección "Precauciones de uso").
Reacciones adversas adicionales basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).
La información sobre las reacciones adversas siguientes se obtuvo en el período poscomercialización a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar el número exacto de pacientes ni evaluar con precisión la frecuencia de aparición de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como "desconocida".
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema hematopoyético y linfático: insuficiencia de médula ósea.
Del sistema inmunitario: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Del metabolismo: hipergamonemia.
Del sistema nervioso: efecto sedante, empeoramiento de la memoria.
Del tracto gastrointestinal: colitis.
De la piel y tejido subcutáneo: pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.
Del aparato locomotor, tejido conjuntivo y tejido óseo: fracturas.
Alteraciones en pruebas e investigaciones instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Existe una creciente evidencia sobre la relación entre marcadores genéticos y la aparición de reacciones adversas cutáneas graves, como SSJ/TEN, DRESS, AGEP y erupciones maculopapulares. Se ha notificado que en pacientes de origen europeo y japonés, estas reacciones están asociadas con el uso de carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101. Otro marcador, HLA-B*1502, se ha demostrado estrechamente relacionado con SSJ/TEN en personas de ascendencia han, tailandesa y otras poblaciones asiáticas (ver secciones "Instrucciones de uso y dosis" y "Precauciones de uso").
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.A. «KUSUM PHARM».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Skriabina, 54, ciudad de Sumy, región de Sumy, 40020, Ucrania.