Мезакар® sr

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕЗАКАР®SR (MEZACAR®SR)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine);

1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон (PVP K 30), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета с фаской с обеих сторон и тиснением «C400» с одной стороны и крестообразной риской — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противоэпилептическое средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без неё, а также при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах и при сочетании указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина — действующего вещества лекарственного средства Мезакар**®** SR — выяснен лишь частично.

Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейронных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов.

Установлено, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах за счёт блокады натриевых каналов.

Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как анти-маниакальный эффект может быть связан с угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма карбамазепин почти полностью всасывается, однако скорость абсорбции из таблеток является медленной и может различаться между разными лекарственными формами и у разных пациентов.

После однократного приёма препарата пролонгированного действия пиковая концентрация активного вещества (Cmax) в плазме крови достигается через 24 часа.

Таблетки пролонгированного действия. При однократном и многократном применении таблеток с пролонгированным высвобождением они обеспечивают приблизительно на 25 % более низкие пиковые концентрации действующего вещества в плазме по сравнению с обычными таблетками.

Таблетки с пролонгированным высвобождением обеспечивают статистически значимое снижение индекса колебаний, но не приводят к существенному снижению Cmin в равновесном состоянии.

Колебания концентраций в плазме крови при режиме дозирования дважды в сутки являются незначительными. Биодоступность таблеток с пролонгированным высвобождением Мезакар**®** SR приблизительно на 15 % ниже, чем других пероральных лекарственных форм.

Показано, что биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма составляет 85–100 %.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может отличаться. Чтобы предотвратить снижение терапевтического эффекта или риск возникновения эпилептических приступов либо выраженных нежелательных эффектов, следует избегать замены лекарственных форм карбамазепина.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина (независимо от лекарственной формы).

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови, рассматриваемые как «терапевтический диапазон», значительно варьируются индивидуально: для большинства пациентов диапазон составляет от 4 до 12 мкг/мл, что соответствует 17–50 мкмоль/л.

Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита): приблизительно 30 % от уровня карбамазепина.

Распределение.

Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Биотрансформация/метаболизм.

Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно по эпоксидному пути, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4.

Микросомальная эпоксидгидролаза человека определена как фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. 9-Гидроксиметил-10-карбамилоакридан является второстепенным метаболитом, связанным с этим путём.

После однократного перорального применения карбамазепина приблизительно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма.

Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Выведение.

После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения.

У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети.

Детям, в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в пересчёте на мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии (генерализованные тонико-клонические и парциальные типы приступов).
• Пароксизмальные боли при невралгии тройничного нерва.

Мезакар**®** SR также можно использовать для облегчения деафферентационной боли, например, при языкоглоточной невралгии, периферической диабетической нейропатии, спинной сухотке, невралгии верхнего гортанного нерва, постгерпетической невралгии, а также боли в культе и фантомной боли в конечности.

• Лечение симптомов алкогольной абстиненции.
• Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств, особенно у пациентов, у которых не наблюдалась клиническая реакция на терапию литием.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к карбамазепину или к аналогичным по химическому строению лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата.
• Атриовентрикулярная блокада.
• Подавление костного мозга в анамнезе.
• Печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации карбамазепина в плазме крови и, соответственно, снижения клинического эффекта препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем I и II фазы в печени и, следовательно, может снижать концентрации других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются посредством CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепина-10,11-эпоксида.

Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Взаимодействия, приводящие к противопоказаниям

Совместное применение препарата Мезакар**®** SR с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано. Перед началом приема Мезакар**®** SR следует прекратить прием ингибиторов МАО минимум за 2 недели или дольше, если это позволяет клиническая ситуация (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Мезакар**®** SR необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические средства: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые препараты: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотики: оланзапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагреганты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу препарата Мезакар**®** SR следует соответствующим образом скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с веществами, описанными ниже:

локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, вальноктамид, вальпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар**®** SR при одновременном применении с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (для предотвращения интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), а также фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противомалярийные препараты: мефлохин, может антагонизировать противосудорожное действие карбамазепина.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противорахитические средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида. Следует контролировать уровень карбамазепина.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Влияние карбамазепина на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Концентрация карбамазепина в плазме или цельной крови может быть снижена при одновременном применении растительных препаратов с зверобоем (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, участвующих в метаболизме карбамазепина. Травяные сборы, содержащие зверобой, противопоказаны к одновременному применению с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Индуцирующий эффект препаратов с зверобоем может сохраняться не менее 2 недель после прекращения их применения. Если пациент уже получает лечение препаратами с зверобоем, необходимо прекратить их прием и определить концентрацию карбамазепина в плазме крови. Уровень карбамазепина может повышаться после прекращения приема препаратов с зверобоем. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин может снижать уровень в плазме крови или ослаблять, либо даже нейтрализовать действие некоторых препаратов. Дозировка таких препаратов может быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями:

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: апремпипрант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эслицарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Антипсихотические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противорахитические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывным кровотечениям. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые препараты: дигоксин, блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон)

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (гестринон, треболон, торемифен).

Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может снизить биодоступность парацетамола.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония).

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Мезакар®SR следует применять только под медицинским наблюдением. Мезакар®SR следует назначать только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, а также пациентов с прерывистыми курсами терапии карбамазепином.

Гематологические эффекты.

При применении карбамазепина отмечалось развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар® SR.

Общий риск для пациентов, которые ранее не получали терапию карбамазепином, составляет 4,7 случая/1 000 000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1 000 000 в год — для развития апластической анемии.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приемом карбамазепина. Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня железа в сыворотке крови).

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, и необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Мезакар® SR необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® SR следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Пациентов и их родственников необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций.

Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, петехии или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Дерматологические реакции.

Сообщалось о серьезных, иногда фатальных, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина. Пациентам следует рекомендовать внимательно следить за признаками и симптомами кожных реакций.

По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10 000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз.

Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер.

Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечается в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином.

При развитии признаков и симптомов ССД, синдрома Лайелла/ТЕН (например, прогрессирующего кожного высыпания, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) прием препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Наилучшие результаты при лечении ССД/ТЕН достигаются при ранней диагностике и немедленной отмене любого подозреваемого препарата. Ранняя отмена ассоциируется с лучшим прогнозом.

Если у пациента во время применения лекарственного средства Мезакар® SR развился ССД/ТЕН, терапия карбамазепином в дальнейшем противопоказана.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к развитию побочных реакций, связанных с иммунной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь с HLA-B*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502.

Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет до 2 % и 6 % соответственно.

Имеется ряд данных, свидетельствующих о повышенном риске развития серьезных карбамазепин-ассоциированных ССД/ТЕН в других азиатских популяциях. Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть рассмотрено генетическое тестирование групп риска на наличие HLA-B*1502.

Распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна среди европейцев, африканцев, а также среди коренного населения Америки, латиноамериканцев и японцев (< 1 %).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502, рекомендуется «генотипирование HLA-B*1502» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-B*1502, и отрицательным, если аллели HLA-B*1502 не обнаружены.

Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения.

Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

Аллель HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН.

Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, имеющим аллель HLA-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию.

Обычно не рекомендуется проводить генетическое скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля HLA-B*1502.

Обычно не рекомендуется проводить скрининг пациентов, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия у генов пациента аллеля HLA-B*1502.

Было показано, что выявление пациентов с наличием аллеля (HLA)-B*1502 и отказ от применения ими карбамазепина снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных терапией карбамазепином.

Связь с HLA-A*3101

Имеется ряд данных, свидетельствующих о том, что лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов европейского происхождения и японцев.

Распространенность HLA-A*3101 может различаться в разных этнических группах: около 2–5 % в населении Европы, около 10 % — у японцев.

Распространенность этого аллеля составляет менее 5 % в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Исключения составляют от 5 % до 12 %.

Распространенность более 15 % установлена в некоторых этнических группах Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сери-Сонора), Южной Индии (Тамил Наду), 10–15 % — в других коренных этнических группах тех же регионов и около 10 % — среди японцев.

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Наличие аллеля HLA-A*3101 может увеличить риск (возникновения индуцированных карбамазепином дерматологических реакций (в основном менее тяжелых) с 5 % (в общей популяции) до 26 % (среди субъектов европейского происхождения). В то же время отсутствие этого аллеля может снизить риск с 5,0 % до 3,8 %.

Перед началом лечения препаратом Мезакар**®** SR у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если проводится тестирование на наличие аллеля HLA-A*3101, рекомендуется «генотипирование HLA-A*3101» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-A*3101, и отрицательным, если аллели HLA-A*3101 не обнаружены. Применять карбамазепин у носителей этого аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.

Скрининг по аллелю HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом на HLA-B*1502, которые принимают карбамазепин, не возникают ССД/ТЕН. В то же время у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-B*1502 могут развиться ССД/ТЕН. Аналогично, у многих пациентов с положительным результатом на HLA-A*3101, которые принимают карбамазепин, не будет развиваться ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, а у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-A*3101 могут развиться эти серьезные кожные побочные реакции. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен риск развития кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке карбамазепина, так и после снижения дозы препарата.

Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае ухудшения реакции при его продолжении.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связана с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие HLA-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность.

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможны клинические проявления со стороны других органов (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка; см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением синдрома гиперчувствительности, включая макулопапулезные высыпания.

Пациентов с реакциями гиперчувствительности при применении карбамазепина необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности при применении окскарбазепина. При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен риск развития перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар**®** SR следует немедленно прекратить.

Припадки.

Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® SR следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). В таких условиях препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно во время перехода от пероральных форм карбамазепина к суппозиториям.

Резкая отмена препарата Мезакар® SR может спровоцировать припадки.

Функция печени.

Во время терапии карбамазепином необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста.

При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата Мезакар® SR.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов.

Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко.

В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар® SR приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии карбамазепином.

Гипонатриемия.

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующей терапией лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничить количество потребляемой воды, если это клинически необходимо.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы вследствие индукции ферментов. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты.

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны быть предупреждены о возможных рисках и находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации скрытого психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения, особенно при применении высоких доз лекарственного средства Мезакар® SR.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям.

Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только они планируют беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременной и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты.

Вследствие индукции ферментов печени карбамазепин может снизить активность гормонов, содержащихся в комбинированных контрацептивных препаратах. Это может привести к прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям.

Сообщалось о возникновении прорывных кровотечений у женщин, которые принимали карбамазепин и гормональные контрацептивы.

Поскольку на надежность гормональных контрацептивов может негативно повлиять терапия карбамазепином, женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать применять альтернативные средства контрацепции во время приема лекарственного средства Мезакар® SR.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при резком увеличении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение дозы и отмена препарата.

Резкая отмена карбамазепина может спровоцировать припадки, поэтому препарат следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости у пациентов с эпилепсией резко отменить терапию препаратом Мезакар**®** SR переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Были зарегистрированы несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с применением матерью карбамазепина и других сопутствующих противосудорожных препаратов. Также сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с применением матерью карбамазепина. Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Взаимодействие.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызвать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме соответственно). Рекомендуется соответствующая коррекция дозы карбамазепина и/или мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 с карбамазепином может снизить плазменные концентрации карбамазепина и его терапевтический эффект, при этом прекращение приема индукторов CYP3A4 может привести к повышению плазменных концентраций карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств, и при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенток детородного возраста следует предупредить, что одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами может негативно влиять на эффективность последних. При применении препарата Мезакар**®** SR следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Падения.

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста.

Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков (см. разделы «Показания к применению» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, которые планируют беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать резкого прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдается монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода (spina bifida), черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/неба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности.

Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС.

Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми, и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина, и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции.

Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорожденные.

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с приемом карбамазепина матерью.

Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Кормление грудью. Хотя карбамазепин проникает в грудное молоко в концентрациях 25–60 % от уровня в плазме крови, считается, что это не представляет значительной опасности для ребенка, который, вероятно, получит не более 10 % соответствующей терапевтической дозы карбамазепина для ребенка его возраста с эпилепсией. Как и в случае со всеми другими лекарственными средствами, преимущества грудного вскармливания следует тщательно взвесить с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца.

Матери, которые принимают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец находится под наблюдением в отношении возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

У детей, которые получали карбамазепин пренатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или нарушения сперматогенеза (см. раздел «Побочные реакции»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар® SR, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар**®** SR назначается перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два — четыре приема.

Общая суточная доза лекарственного средства Мезакар**®** SR, как правило, такая же, как и доза карбамазепина в таблетках с немедленным высвобождением.

У некоторых пациентов при переходе с других пероральных лекарственных форм карбамазепина на таблетки Мезакар**®** SR с пролонгированным высвобождением может потребоваться увеличение общей суточной дозы.

Окончательная корректировка дозы всегда должна зависеть от клинического ответа у конкретного пациента.

Препарат можно принимать во время еды, после еды или между приемами пищи, запивая стаканом воды. Таблетки лекарственного средства Мезакар**®** SR нельзя разжевывать.

Благодаря медленному и контролируемому высвобождению активного вещества из таблеток пролонгированного действия, их, как правило, необходимо принимать дважды в день.

Перед началом лечения пациентам, принадлежащим к китайской этнической группе Хань, или пациентам тайского происхождения, по возможности, необходимо пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта. Дозу карбамазепина необходимо корректировать с учетом индивидуальных потребностей пациента для достижения адекватного контроля над судорогами.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови.

При лечении эпилепсии доза карбамазепина, как правило, должна быть такой, чтобы концентрация препарата в плазме крови составляла 4–12 мкг/мл (от 17 до 50 мкмоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

В тех случаях, когда это возможно, Мезакар**®** SR следует назначать в виде монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же режим постепенного повышения дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Лекарственное средство Мезакар**®** SR следует принимать в несколько приемов.

Рекомендуемая начальная доза — по 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем постепенно медленно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, распределенная на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакар**®** SR, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

С учетом лекарственных взаимодействий и различной фармакокинетики противосудорожных препаратов, дозы Мезакар**®** SR пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью.

Дети и подростки

Обычно лечение следует проводить дозой 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Дети в возрасте до 1 года — 100–200 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет — 200–400 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 5 до 10 лет — 400–600 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 10 до 15 лет — 600–1000 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых (от 800 до 1200 мг в сутки, распределенных на 2 приема).

Максимальные рекомендуемые дозы:

До 6 лет: 35 мг/кг/сут

6–15 лет: 1000 мг/сут

15 лет: 1200 мг/сут.

Мезакар**®** SR не рекомендуется для детей в возрасте до 5 лет.

Невралгия тройничного нерва и другие формы деафферентационной боли

Индивидуальные потребности в дозировке могут значительно отличаться в зависимости от возраста и массы тела пациента. Рекомендуется, чтобы начальная доза была небольшой, однако для некоторых пациентов может потребоваться высокая доза в начале лечения. Обычная доза составляет 200 мг 3–4 раза в сутки, но дозу можно постепенно увеличивать до достижения удовлетворительного клинического эффекта, что в некоторых случаях требует 1600 мг/сут.

Начальную дозу лекарственного средства Мезакар**®** SR 200–400 мг/сут следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки).

Затем дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сут. После исчезновения боли следует постепенно прекратить терапию до тех пор, пока не возникнет новый приступ.

Симптомы алкогольной абстиненции

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Обычно доза составляет от 600 мг до 800 мг/сут, однако у пациентов с делирием может потребоваться доза от 1200 до 1600 мг/сут с последующим снижением.

Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств

Начальная доза составляет от 100 мг до 200 мг/сут, распределенных на несколько приемов, постепенно увеличивая до тех пор, пока симптомы не будут контролироваться или не будет достигнута общая доза 1600 мг. Обычно диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут, распределенных на несколько приемов.

Пациенты с нарушением функции почек/печени

Нет данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек/печени.

Дети

Таблетки Мезакар**®** SR можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций центральной нервной системы (ЦНС); дезориентация, угнетенный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, изменения артериального давления (артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия), сердечные аритмии, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение перистальтики кишечника.

Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфического антидота нет. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного. При необходимости показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.

Необходимо предусматривать возможность рецидива и усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пожилых пациентов очень часто или часто возникают определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Нежелательные реакции, зависящие от дозы, обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительную терапию карбамазепином. Механизм, с помощью которого карбамазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лимфаденопатия, лейкоцитоз; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — полисистемная гиперчувствительность замедленного типа (по типу сывороточной болезни) с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; симптомами, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдром исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки). При возникновении таких реакций гиперчувствительности лечение необходимо немедленно прекратить. Очень редко — анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто — отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко — галакторея, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко — дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко — острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия); неизвестно — гипераммониемия.

Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, агрессивность, возбуждение, беспокойство, спутанность сознания; очень редко — активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто — атаксия, головокружение, сонливость; часто — диплопия, головная боль; нечасто — аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко — дискенезия, нарушение движений глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, парез; очень редко — злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто — нарушение аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко — помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко — нарушения слуха, например, шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада с обмороком, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни.

Со стороны сосудов: редко — артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко — циркуляторный коллапс, эмболия (например, эмболия лёгочных сосудов), тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — абдоминальная боль; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха; очень редко — печеночная недостаточность, гранулематозный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — крапивница, иногда в тяжёлой форме, аллергический дерматит; нечасто — экссудативный дерматит; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — тяжёлые кожные реакции, например, синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии об этом нежелательном явлении сообщалось с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»), реакции фоточувствительности, многоформная и узловатая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко — мышечная слабость; очень редко — нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), артралгия, миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), задержка мочи, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — сексуальная дисфункция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто — общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, повышение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно — падения (связанные с развитием атаксии, головокружения, сонливости, гипотензии, спутанности сознания, седативного эффекта на фоне лечения карбамазепином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена в пострегистрационный период из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны метаболизма: гипераммониемия.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Появляется всё больше доказательств связи между генетическими маркерами и появлением кожных побочных реакций, таких как ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулёзная сыпь. Сообщалось, что у пациентов европейского происхождения и японцев эти реакции связаны с применением карбамазепина и наличием аллеля HLA-A*3101. Было показано, что другой маркер, HLA-B*1502, тесно связан с ССД/ТЕН среди лиц ханьской, тайской и некоторых других представителей азиатской популяции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдова Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕЗАКАР®SR

(MEZACAR®SR)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine);

1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон (PVP K 30), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета с фаской с обеих сторон, с тиснением «C400» с одной стороны и крестообразной риской с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противоэпилептическое средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина, действующего вещества лекарственного средства Мезакар**®** SR, установлен лишь частично.

Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов.

Установлено, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах за счёт блокады натриевых каналов.

Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный эффект может быть связан с угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После приёма внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, однако скорость абсорбции из таблеток является медленной и может различаться между разными лекарственными формами и у разных пациентов.

После однократного приёма препарата пролонгированного действия пиковая концентрация активного вещества (Cmax) в плазме крови достигается через 24 часа.

Таблетки пролонгированного действия. При однократном и многократном приёме таблетки с пролонгированным высвобождением обеспечивают приблизительно на 25 % более низкие пиковые концентрации действующего вещества в плазме, чем обычные таблетки.

Таблетки с пролонгированным высвобождением обеспечивают статистически значимое снижение индекса флуктуации, но несущественное снижение Cmin в состоянии равновесия.

Колебания концентраций в плазме крови при режиме дозирования два раза в сутки являются незначительными. Биодоступность таблеток с пролонгированным высвобождением Мезакар**®** SR приблизительно на 15 % ниже, чем других пероральных лекарственных форм.

Показано, что биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для приёма внутрь составляет 85–100 %.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может отличаться. Чтобы предотвратить снижение терапевтического эффекта или риск возникновения эпилептических приступов или выраженных нежелательных эффектов, следует избегать замены лекарственных форм карбамазепина.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина (независимо от лекарственной формы).

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови, рассматриваемые как «терапевтический диапазон», значительно варьируются индивидуально: для большинства пациентов диапазон составляет от 4 до 12 мкг/мл, что соответствует 17–50 мкмоль/л.

Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита): приблизительно 30 % от уровня карбамазепина.

Распределение.

Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Биотрансформация/метаболизм.

Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно по эпоксидному пути, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиол и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4.

Микросомальная эпоксидгидролаза человека определена как фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. 9-Гидроксиметил-10-карбамилакридан является второстепенным метаболитом, связанным с этим путём.

После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма.

Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Выведение.

После однократного приёма внутрь препарата период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения.

У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети.

Детям, в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в пересчёте на мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии (генерализованные тонико-клонические и парциальные типы приступов).
• Пароксизмальная боль при невралгии тройничного нерва.

Мезакар**®** SR также можно использовать для облегчения деафферентационной боли, например, при языкоглоточной невралгии, периферической диабетической нейропатии, спинной сухотке, невралгии верхнего гортанного нерва, постгерпетической невралгии, а также боли в культе и фантомной боли в конечности.

• Лечение симптомов алкогольной абстиненции.
• Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств, особенно у пациентов, у которых не наблюдался клинический ответ на терапию литием.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к карбамазепину или к сходным по химическому строению лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата.
• Атриовентрикулярная блокада.
• Подавление костного мозга в анамнезе.
• Печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации карбамазепина в плазме крови и, соответственно, снижения клинических эффектов препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени и поэтому может снижать концентрации других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида.

Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови.

Взаимодействия, приводящие к противопоказаниям

Совместное применение лекарственного средства Мезакар**®** SR с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано. Перед началом приема Мезакар**®** SR следует прекратить прием ингибиторов МАО минимум за 2 недели или дольше, если это позволяет клиническая ситуация (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку лекарственного средства Мезакар**®** SR необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические средства: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые препараты: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотики: оланзапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагреганты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу лекарственного средства Мезакар**®** SR следует соответствующим образом скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с веществами, описанными ниже:

локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид, валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Мезакар**®** SR при одновременном применении с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противомалярийные препараты: мефлохин, может антагонизировать противосудорожное действие карбамазепина.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида. Следует контролировать уровень карбамазепина.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Влияние карбамазепина на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Концентрация карбамазепина в плазме или цельной крови может быть снижена при одновременном применении растительных препаратов с зверобоем (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, участвующих в метаболизме карбамазепина. Травяные сборы, содержащие зверобой, противопоказаны к применению одновременно с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Индуцирующий эффект препаратов с зверобоем может сохраняться не менее 2 недель после прекращения их применения. Если пациент уже получает лечение препаратами зверобоя, необходимо прекратить их прием и определить концентрацию карбамазепина в плазме крови. Уровень карбамазепина может повышаться после прекращения приема препаратов с зверобоем. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин может снижать уровень в плазме крови или ослаблять или даже отменять действие некоторых препаратов. Дозировка таких препаратов может быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями:

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: апремпипант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Антипсихотические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывным кровотечениям. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые препараты: дигоксин, блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон).

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (гестринон, треболон, торемифен).

Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может снизить биодоступность парацетамола.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) при определении концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа методом поляризованной флуоресценции при определении концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Мезакар®SR следует применять только под медицинским наблюдением. Мезакар®SR следует назначать только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, а также пациентов с прерывистыми курсами терапии карбамазепином.

Гематологические эффекты.

При применении карбамазепина отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар® SR.

Общий риск для пациентов, которые ранее не получали терапию карбамазепином, составляет 4,7 случая/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приемом карбамазепина. Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня железа в сыворотке крови).

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, и необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Мезакар® SR необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® SR следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Пациентов и их родственников необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций.

Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, легко возникающие, петехии или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Дерматологические реакции.

Сообщалось о серьезных, иногда фатальных, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина. Пациентам следует рекомендовать внимательно следить за признаками и симптомами кожных реакций.

По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз.

Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер.

Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечается в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином.

При развитии признаков и симптомов ССД, синдрома Лайелла/ТЕН (например, прогрессирующего кожного высыпания, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) прием препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Наилучшие результаты в лечении ССД/ТЕН достигаются при ранней диагностике и немедленной отмене любого подозреваемого препарата. Ранняя отмена ассоциируется с лучшим прогнозом.

Если во время применения лекарственного средства Мезакар® SR у пациента развился ССД/ТЕН, терапия карбамазепином противопоказана в дальнейшем.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к развитию побочных реакций, связанных с иммунной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь с HLA-B*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502.

Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет около 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет до 2 % и 6 % соответственно.

Имеется ряд данных, свидетельствующих о повышенном риске развития серьезных карбамазепин-ассоциированных ССД/ТЕН в других азиатских популяциях. Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть рассмотрено генетическое тестирование групп риска на наличие HLA-B*1502.

Распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна среди европейских, африканских народов, а также среди коренного населения Америки, латиноамериканского населения и японцев (< 1 %).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502, рекомендуется «генотипирование HLA-B*1502» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-B*1502, и отрицательным, если аллели HLA-B*1502 не обнаружены.

Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения.

Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

Аллель HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН.

Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, имеющим аллель HLA-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию.

Обычно не рекомендуется проводить генетическое скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля HLA-B*1502.

Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия у генов пациента аллеля HLA-B*1502.

Было показано, что выявление пациентов с наличием аллеля (HLA)-B*1502 и отказ от применения ими карбамазепина снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных терапией карбамазепином.

Связь с HLA-A*3101

Имеется ряд данных, свидетельствующих о том, что лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозный высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезное высыпание (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов европейского происхождения и японцев.

Распространенность HLA-A*3101 может различаться в разных этнических группах: около 2–5 % в населении Европы, около 10 % — у японцев.

Распространенность этого аллеля составляет менее 5 % в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Исключения составляют от 5 % до 12 %.

Распространенность более 15 % установлена в некоторых этнических группах Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Санора Сері), Южной Индии (Тамил Наду), 10–15 % — в других коренных этнических группах тех же регионов и около 10 % — среди японцев.

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Наличие аллеля HLA-A*3101 может увеличить риск (возникновения индуцированных карбамазепином дерматологических реакций (в основном менее тяжелых) с 5 % (в общей популяции) до 26 % (среди субъектов европейского происхождения). В то же время отсутствие этого аллеля может снизить риск с 5,0 % до 3,8 %.

Перед началом лечения препаратом Мезакар**®** SR у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если проводится тестирование на наличие аллеля HLA-A*3101, рекомендуется «генотипирование HLA-A*3101» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-A*3101, и отрицательным, если аллели HLA-A*3101 не обнаружены. Применять карбамазепин у носителей этого аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.

Скрининг по аллелю HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезное высыпание обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом на HLA-B*1502, принимающих карбамазепин, не возникают ССД/ТЕН. В то же время у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-B*1502 могут возникнуть ССД/ТЕН. Аналогично, у многих пациентов с положительным результатом на HLA-A*3101, принимающих карбамазепин, не будет развиваться ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезное высыпание, а у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-A*3101 могут развиться эти серьезные кожные побочные реакции. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен риск развития кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке карбамазепина, так и после снижения дозы препарата.

Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связана с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие HLA-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность.

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможны клинические проявления со стороны других органов (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка; см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением синдрома гиперчувствительности, включая макулопапулезное высыпание.

Пациентов с реакциями гиперчувствительности при применении карбамазепина необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности при применении окскарбазепина. При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен риск перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар**®** SR следует немедленно прекратить.

Нападения.

Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® SR следует применять с осторожностью пациентам со смешанными нападениями, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать нападения. В случае провоцирования нападений применение препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить.

Повышение частоты нападений возможно при переходе от пероральных форм карбамазепина к суппозиториям.

Резкая отмена препарата Мезакар® SR может спровоцировать нападения.

Функция печени.

Во время терапии карбамазепином необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста.

При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата Мезакар® SR.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов.

Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко.

В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар® SR приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии карбамазепином.

Гипонатриемия.

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующей терапией лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать количество потребляемой воды, если это клинически необходимо.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы в результате индукции ферментов. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты.

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны быть предупреждены о возможных рисках и находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации скрытого психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения, особенно при применении высоких доз препарата Мезакар® SR.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям.

Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременной и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты.

Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может снизить активность гормонов, содержащихся в комбинированных контрацептивных препаратах. Это может привести к прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям.

Сообщалось о возникновении прорывных кровотечений у женщин, принимавших карбамазепин и гормональные контрацептивы.

Поскольку на надежность гормональных контрацептивов может негативно повлиять терапия карбамазепином, женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать применять альтернативные средства контрацепции во время приема лекарственного средства Мезакар® SR.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при резком увеличении частоты нападений, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение дозы и отмена препарата.

Резкая отмена карбамазепина может спровоцировать нападения, поэтому препарат следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости у пациентов с эпилепсией резко отменить терапию препаратом Мезакар**®** SR переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Были зарегистрированы несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с применением матерью карбамазепина и других сопутствующих противосудорожных препаратов. Также сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с применением матерью карбамазепина. Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Взаимодействие.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызвать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме соответственно). Рекомендуется соответствующая коррекция дозы карбамазепина и/или мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 с карбамазепином может снизить плазменные концентрации карбамазепина и его терапевтический эффект, при этом прекращение приема индукторов CYP3A4 может привести к повышению плазменных концентраций карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенток детородного возраста следует предупредить, что одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами может негативно влиять на эффективность последних. При использовании препарата Мезакар**®** SR следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и лактации»).

Падения.

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста.

Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных нападений, генерализованных тонико-клонических нападений и смешанных судорожных нападений (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать резкого прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдается монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, которая составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода (spina bifida), черепно-лицевые дефекты, такие как расщепление губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности.

Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС.

Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми, и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина, и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции.

Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорожденные.

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с приемом карбамазепина матерью.

Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Лактация. Хотя карбамазепин проникает в грудное молоко в концентрациях 25–60 % от уровня в плазме крови, считается, что это не представляет значительной опасности для ребенка, который, вероятно, получит не более 10 % соответствующей терапевтической дозы карбамазепина для ребенка его возраста с эпилепсией. Как и в случае со всеми другими лекарственными средствами, преимущества грудного вскармливания следует тщательно взвесить с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца.

Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или нарушения сперматогенеза (см. раздел «Побочные реакции»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар® SR, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар**®** SR назначается перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два — четыре приема.

Общая суточная доза лекарственного средства Мезакар**®** SR, как правило, такая же, как и доза карбамазепина в таблетках с немедленным высвобождением.

У некоторых пациентов при переходе с других пероральных лекарственных форм карбамазепина на таблетки Мезакар**®** SR с пролонгированным высвобождением может потребоваться увеличение общей суточной дозы.

Окончательная корректировка дозы всегда должна зависеть от клинической реакции у отдельного пациента.

Препарат можно принимать во время еды, после еды или между приемами пищи, запивая стаканом воды. Таблетки лекарственного средства Мезакар**®** SR не следует разжевывать.

Благодаря медленному и контролируемому высвобождению активного вещества из таблеток пролонгированного действия, их, как правило, необходимо принимать дважды в день.

Перед началом лечения пациентам, принадлежащим к китайской этнической группе Хань, или пациентам тайского происхождения, по возможности, следует провести обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия

Лечение начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта. Дозу карбамазепина необходимо корректировать с учетом индивидуальных потребностей пациента для достижения адекватного контроля над судорогами.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови.

При лечении эпилепсии доза карбамазепина обычно должна быть такой, чтобы концентрация препарата в плазме крови составляла 4–12 мкг/мл (от 17 до 50 мкмоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

В тех случаях, когда это возможно, Мезакар**®** SR следует назначать в виде монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Лекарственное средство Мезакар**®** SR следует принимать в несколько приемов.

Рекомендуемая начальная доза — по 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем постепенно медленно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, распределенная на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакар**®** SR, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

С учетом лекарственных взаимодействий и различной фармакокинетики противосудорожных препаратов, дозы Мезакар**®** SR пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью.

Дети и подростки

Обычно лечение следует проводить дозой 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Дети в возрасте до 1 года — 100–200 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет — 200–400 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 5 до 10 лет — 400–600 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 10 до 15 лет — 600–1000 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых (от 800 до 1200 мг в сутки, распределенных на 2 приема).

Максимальные рекомендуемые дозы:

До 6 лет: 35 мг/кг/сут

6–15 лет: 1000 мг/сут

15 лет: 1200 мг/сут.

Мезакар**®** SR не рекомендуется для детей в возрасте до 5 лет.

Невралгия тройничного нерва и другие формы деафферентационной боли.

Индивидуальные потребности в дозировке могут значительно различаться в зависимости от возраста и массы тела пациента. Рекомендуется, чтобы начальная доза была небольшой, однако некоторым пациентам может потребоваться высокая доза в начале лечения. Обычная доза составляет 200 мг 3–4 раза в сутки, однако дозу можно постепенно увеличивать до достижения удовлетворительного клинического эффекта, что в некоторых случаях требует 1600 мг/сут.

Начальную дозу лекарственного средства Мезакар**®** SR 200–400 мг/сут следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки).

Затем дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сут. После исчезновения боли следует постепенно прекратить терапию до тех пор, пока не начнется новый приступ.

Симптомы алкогольной абстиненции.

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Обычно доза составляет от 600 мг до 800 мг/сут, однако у пациентов с делирием может потребоваться доза от 1200 до 1600 мг/сут с последующим снижением.

Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств. Начальная доза составляет от 100 мг до 200 мг/сут, распределенных на несколько приемов, постепенно увеличивая до тех пор, пока симптомы не будут контролироваться или не будет достигнута общая доза 1600 мг. Обычно диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут, распределенных на несколько приемов.

Пациенты с нарушением функции почек/печени.

Нет данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек/печени.

Дети.

Таблетки Мезакар**®** SR можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций центральной нервной системы (ЦНС); дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, изменения артериального давления (артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия), сердечные аритмии, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение перистальтики кишечника.

Опорно-двигательная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного. При необходимости показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.

Необходимо предусмотреть возможность рецидива и усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пожилых пациентов очень часто или часто возникают определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительную терапию карбамазепином. Механизм, с помощью которого карбамазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, лейкоцитоз; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – полиорганная гиперчувствительность замедленного типа (по типу сывороточной болезни) с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; симптомами, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки). В случае возникновения таких реакций гиперчувствительности лечение необходимо немедленно прекратить. Очень редко – анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – галакторея, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, агрессивность, возбуждение, беспокойство, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто – атаксия, головокружение, сонливость; часто – диплопия, головная боль; нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – дискинезия, нарушение движений глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, парез; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – нарушения слуха, например, шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко – аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни.

Со стороны сосудов: редко – артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – циркуляторный коллапс, эмболия (например, эмболия лёгочных сосудов), тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – боли в животе; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность, гранулематозный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – крапивница, иногда в тяжёлой форме, аллергический дерматит; нечасто – экссудативный дерматит; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – тяжёлые кожные реакции, например, синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии об этом нежелательном явлении сообщалось с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»), реакции фоточувствительности, мультиформная и узловая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – нарушение костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), задержка мочи, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинического значения; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови, увеличение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактина в крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно – падения (связанные с возникновением атаксии, головокружения, сонливости, гипотензии, спутанности сознания, седативного эффекта на фоне лечения карбамазепином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена в пострегистрационный период из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны метаболизма: гипераммониемия.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Появляется всё больше доказательств связи между генетическими маркерами и возникновением кожных побочных реакций, таких как ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулёзная сыпь. Сообщалось, что у пациентов европейского происхождения и японцев эти реакции связаны с применением карбамазепина и наличием аллеля HLA-A*3101. Было показано, что другой маркер, HLA-B*1502, тесно связан с ССД/ТЕН среди лиц ханьского, тайского и некоторых других представителей азиатской популяции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД /
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастхан), Индия /
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕЗАКАР®SR

(MEZACAR®SR)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine);

1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон (PVP K 30), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета с фаской с обеих сторон, с тиснением «C400» на одной стороне и крестообразной риской на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противоэпилептическое средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без неё, а также при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах и при сочетании указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина — действующего вещества лекарственного средства Мезакар**®** SR — выяснен лишь частично.

Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов.

Установлено, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах за счёт блокады натриевых каналов.

Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как анти-маниакальный эффект может быть связан с угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После приёма внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, однако скорость абсорбции из таблеток является медленной и может различаться между разными лекарственными формами и у разных пациентов.

После однократного приёма препарата пролонгированного действия пиковая концентрация активного вещества (Cmax) в плазме крови достигается через 24 часа.

Таблетки пролонгированного действия. При однократном и многократном применении таблеток с пролонгированным высвобождением они обеспечивают примерно на 25 % более низкие пиковые концентрации действующего вещества в плазме по сравнению с обычными таблетками.

Таблетки с пролонгированным высвобождением обеспечивают статистически значимое снижение индекса флуктуации, но не приводят к существенному снижению Cmin в равновесном состоянии.

Колебания концентраций в плазме крови при режиме дозирования дважды в сутки являются незначительными. Биодоступность таблеток с пролонгированным высвобождением Мезакар**®** SR приблизительно на 15 % ниже, чем других пероральных лекарственных форм.

Было показано, что биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма составляет 85–100 %.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может отличаться. Чтобы предотвратить снижение терапевтического эффекта или риск возникновения эпилептических приступов и выраженных нежелательных эффектов, следует избегать замены лекарственных форм карбамазепина.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина (независимо от лекарственной формы).

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция печеночных ферментных систем карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови, рассматриваемые как «терапевтический диапазон», значительно варьируют индивидуально: для большинства пациентов диапазон составляет от 4 до 12 мкг/мл, что соответствует 17–50 мкмоль/л.

Концентрация карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита): приблизительно 30 % от уровня карбамазепина.

Распределение.

Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанной с белками активной субстанции (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Биотрансформация/метаболизм.

Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно по эпоксидному пути, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-транс-диоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.

Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4.

Микросомальная эпоксидгидролаза человека определена как фермент, ответственный за образование 10,11-транс-диола из карбамазепин-10,11-эпоксида. 9-Гидроксиметил-10-карбамилоакридан является второстепенным метаболитом, связанным с этим путём.

После однократного перорального приёма карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма.

Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7).

Выведение.

После однократного приёма внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина в среднем составляет 36 часов, а после повторного приёма — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения.

У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина в среднем составляет 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в расчёте на мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии (генерализованные тонико-клонические и парциальные типы приступов).
• Пароксизмальная боль при невралгии тройничного нерва.

Мезакар**®** SR также можно применять для облегчения деафферентационной боли, например, при языкоглоточной невралгии, периферической диабетической нейропатии, спинальной сухотке, невралгии верхнего гортанного нерва, постгерпетической невралгии, а также боли в культе и фантомной боли в конечностях.

• Лечение симптомов алкогольной абстиненции.
• Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств, особенно у пациентов, у которых не было клинического ответа на терапию литием.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к карбамазепину или к аналогичным по химическому строению лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата.
• Атриовентрикулярная блокада.
• Подавление костного мозга в анамнезе.
• Печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации карбамазепина в плазме крови и, соответственно, снижения клинических эффектов препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени и поэтому может снижать концентрации других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепина-10,11-эпоксида.

Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Взаимодействия, приводящие к противопоказаниям

Совместное применение лекарственного средства Мезакар**®** SR с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано. Перед началом приема Мезакар**®** SR следует прекратить прием ингибиторов МАО минимум за 2 недели или дольше, если это позволяет клиническая ситуация (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку лекарственного средства Мезакар**®** SR необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические средства: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые препараты: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотики: оланзапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагреганты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу лекарственного средства Мезакар**®** SR следует соответствующим образом скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с веществами, описанными ниже:

локсапин, кветиапин, примидон, прегабид, вальпроевая кислота, валноктамид, валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы лекарственного средства Мезакар**®** SR при одновременном применении с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противомалярийные препараты: мефлохин, может антагонизировать противосудорожное действие карбамазепина.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида. Следует контролировать уровень карбамазепина.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Влияние карбамазепина на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Концентрация карбамазепина в плазме или цельной крови может быть снижена при одновременном применении растительных препаратов с зверобоем (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, участвующих в метаболизме карбамазепина. Травяные сборы, содержащие зверобой, противопоказаны к применению одновременно с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Индуцирующий эффект препаратов с зверобоем может сохраняться не менее 2 недель после прекращения их применения. Если пациент уже получает лечение препаратами зверобоя, необходимо прекратить их прием и определить концентрацию карбамазепина в плазме крови. Уровень карбамазепина может повышаться после прекращения приема препаратов с зверобоем. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин может снижать уровень в плазме крови или ослаблять, а в некоторых случаях и полностью нивелировать действие некоторых препаратов. Дозировка таких препаратов может быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями:

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпипрант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсцитабазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Антипсихотические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывным кровотечениям. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые препараты: дигоксин, блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон).

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (гестринон, триболон, торемифен).

Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови.

Комбинации препаратов, которые требуют особого рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может снизить биодоступность парацетамола.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония).

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективной жидкостной хроматографии) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Мезакар®SR следует применять только под медицинским наблюдением. Мезакар®SR следует назначать только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, а также пациентов с прерывистыми курсами терапии карбамазепином.

Гематологические эффекты.

При применении карбамазепина описаны случаи развития агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты возникновения этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар® SR.

Общий риск для пациентов, ранее не получавших терапию карбамазепином, составляет 4,7 случая/1 000 000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1 000 000 в год — для развития апластической анемии.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов крови в связи с приемом карбамазепина. Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня железа в сыворотке крови).

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, и необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Мезакар® SR необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® SR следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Пациентов и их родственников необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций.

Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, легко возникающие, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Дерматологические реакции.

Сообщалось о серьезных, иногда фатальных, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или синдром Лайелла, и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина. Пациентам следует порекомендовать внимательно следить за признаками и симптомами кожных реакций.

По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10 000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз.

Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход.

Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в первые несколько месяцев лечения карбамазепином.

При развитии признаков и симптомов ССД, синдрома Лайелла/ТЕН (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), прием препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Наилучшие результаты в лечении ССД/ТЕН достигаются при ранней диагностике и немедленной отмене любого подозреваемого препарата. Ранняя отмена ассоциируется с лучшим прогнозом.

Если во время применения лекарственного средства Мезакар® SR у пациента развился ССД/ТЕН, терапия карбамазепином противопоказана в дальнейшем.

Фармакогеномика.

Все больше данных свидетельствует о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к развитию побочных реакций, связанных с иммунной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Связь с HLA-B*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502.

Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет до 2 % и 6 % соответственно.

Имеется ряд данных, свидетельствующих о повышенном риске развития серьезных карбамазепин-ассоциированных ССД/ТЕН у других азиатских популяций. В связи с распространением этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии), генетическое тестирование групп риска на наличие HLA-B*1502 может быть рассмотрено.

Распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна среди европейцев, африканцев, а также среди коренного населения Америки, латиноамериканцев и японцев (< 1 %).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502, рекомендуется «генотипирование HLA-B*1502» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-B*1502, и отрицательным, если аллели HLA-B*1502 не обнаружены.

Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения.

Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

Аллель HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН.

Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, имеющим аллель HLA-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию.

Обычно не рекомендуется проводить генетическое скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля HLA-B*1502.

Обычно не рекомендуется проводить скрининг пациентов, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия у пациента в генах аллеля HLA-B*1502.

Было показано, что выявление пациентов с наличием аллеля (HLA)-B*1502 и отказ от применения карбамазепина снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных терапией карбамазепином.

Связь с HLA-A*3101

Имеется ряд данных, свидетельствующих о том, что лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов европейского происхождения и японцев.

Распространенность HLA-A*3101 может различаться в разных этнических группах: около 2–5 % в населении Европы, около 10 % — у японцев.

Распространенность этого аллеля составляет менее 5 % в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Исключения составляют от 5 % до 12 %.

Распространенность более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), 10–15 % — в других коренных этнических группах тех же регионов и около 10 % — среди японцев.

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Наличие аллеля HLA-A*3101 может увеличить риск (возникновения индуцированных карбамазепином дерматологических реакций (в основном менее тяжелых) с 5 % (в общей популяции) до 26 % (среди субъектов европейского происхождения). В то же время отсутствие этого аллеля может снизить риск с 5,0 % до 3,8 %.

Перед началом лечения препаратом Мезакар**®** SR у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если проводится тестирование на наличие аллеля HLA-A*3101, рекомендуется «генотипирование HLA-A*3101» с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-A*3101, и отрицательным, если аллели HLA-A*3101 не обнаружены. Применять карбамазепин у носителей этого аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.

Скрининг по аллелю HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом на HLA-B*1502, принимающих карбамазепин, не возникают ССД/ТЕН. В то же время у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-B*1502 могут развиться ССД/ТЕН. Аналогично, у многих пациентов с положительным результатом на HLA-A*3101, принимающих карбамазепин, не будет развиваться ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, а у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-A*3101 могут развиться эти серьезные кожные побочные реакции. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Возможен также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании карбамазепина, так и после снижения дозы препарата.

Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае ухудшения реакции при его продолжении.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связана с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие HLA-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность.

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможны клинические проявления со стороны других органов (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка; см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением синдрома гиперчувствительности, включая макулопапулезные высыпания.

Пациентов с реакциями гиперчувствительности при применении карбамазепина необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности при применении окскарбазепина. При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен риск перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар**®** SR следует немедленно прекратить.

Припадки.

Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансные припадки, Мезакар® SR следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансные (типичные или нетипичные). В таких условиях препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар® SR следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно при переходе с пероральных форм карбамазепина на суппозитории.

Внезапная отмена препарата Мезакар® SR может спровоцировать припадки.

Функция печени.

Во время терапии карбамазепином необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста.

При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата Мезакар® SR.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов.

Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко.

В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар® SR приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии карбамазепином.

Гипонатриемия.

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующей терапией лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клиническим показаниям. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать количество потребляемой воды, если это клинически необходимо.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы вследствие индукции ферментов. В связи с этим может потребоваться увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты.

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны быть предупреждены о возможных рисках и находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения, особенно при применении высоких доз препарата Мезакар® SR.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты по различным показаниям.

Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью информированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться о применении других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только они планируют беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты.

Вследствие индукции печеночных ферментов карбамазепин может снизить активность гормонов, содержащихся в комбинированных контрацептивных препаратах. Это может привести к прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям.

Сообщалось о возникновении прорывных кровотечений у женщин, принимавших карбамазепин и гормональные контрацептивы.

Поскольку на надежность гормональных контрацептивов может негативно повлиять терапия карбамазепином, женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать применять альтернативные средства контрацепции во время приема лекарственного средства Мезакар® SR.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при резком увеличении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение дозы и отмена препарата.

Внезапная отмена карбамазепина может спровоцировать припадки, поэтому препарат следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости у пациентов с эпилепсией резко отменить терапию препаратом Мезакар**®** SR переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.

Было зарегистрировано несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с применением матерью карбамазепина и других сопутствующих противосудорожных препаратов. Также сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с применением матерью карбамазепина. Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Взаимодействие.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызвать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме соответственно). Рекомендуется соответствующая коррекция дозы карбамазепина и/или мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 с карбамазепином может снизить плазменные концентрации карбамазепина и его терапевтический эффект, при этом прекращение приема индукторов CYP3A4 может привести к повышению плазменных концентраций карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других печеночных ферментных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств, и при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение их концентрации в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенткам детородного возраста следует предупредить, что одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами может негативно влиять на эффективность последних. При применении препарата Мезакар**®** SR следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и лактации»).

Падения.

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не установлены у пациентов детского возраста.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков установлены (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим противосудорожную терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдается монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода (spina bifida), черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, принимавшей карбамазепин во время беременности.

Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности принимали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС.

Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски при приеме карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина, и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для предотвращения нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться о применении других эффективных методов контрацепции.

Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорожденные.

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с приемом карбамазепина матерью.

Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Лактация. Хотя карбамазепин проникает в грудное молоко в концентрациях 25–60 % от уровня в плазме крови, считается, что это не представляет значительной опасности для ребенка, который, вероятно, получит не более 10 % соответствующей терапевтической дозы карбамазепина для ребенка его возраста с эпилепсией. Как и в случае со всеми другими лекарственными средствами, преимущества грудного вскармливания следует тщательно взвесить с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца.

Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец находится под наблюдением в отношении возможного развития побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

У детей, получавших карбамазепин пренатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или нарушения сперматогенеза (см. раздел «Побочные реакции»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар® SR, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар**®** SR назначается перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два — четыре приема.

Общая суточная доза лекарственного средства Мезакар**®** SR, как правило, такая же, как и доза карбамазепина в таблетках с немедленным высвобождением.

У некоторых пациентов при переходе с других пероральных лекарственных форм карбамазепина на таблетки Мезакар**®** SR с пролонгированным высвобождением может потребоваться увеличение общей суточной дозы.

Окончательная корректировка дозы всегда должна зависеть от клинической реакции у конкретного пациента.

Принимать препарат можно во время еды, после еды или между приемами пищи, запивая стаканом воды. Таблетки лекарственного средства Мезакар**®** SR не следует разжевывать.

Благодаря медленному и контролируемому высвобождению активного вещества из таблеток пролонгированного действия, их, как правило, необходимо принимать дважды в день.

Перед началом лечения пациентам, принадлежащим к китайской этнической группе Хань, или пациентам тайского происхождения, по возможности, следует пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Эпилепсия

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта. Дозу карбамазепина необходимо корректировать с учетом индивидуальных потребностей пациента для достижения адекватного контроля над судорогами.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови.

При лечении эпилепсии доза карбамазепина обычно должна быть такой, чтобы концентрация препарата в плазме крови составляла 4–12 мкг/мл (от 17 до 50 мкмоль/л) (см. раздел «Особенности применения»).

В тех случаях, когда это возможно, Мезакар**®** SR следует назначать в виде монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Лекарственное средство Мезакар**®** SR следует принимать в несколько приемов.

Рекомендуемая начальная доза — по 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем постепенно медленно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, распределенная на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакар**®** SR, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

С учетом лекарственных взаимодействий и различной фармакокинетики противосудорожных препаратов, дозы Мезакар**®** SR пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью.

Дети и подростки

Обычно лечение следует проводить дозой 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Дети в возрасте до 1 года — 100–200 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет — 200–400 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 5 до 10 лет — 400–600 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Дети в возрасте от 10 до 15 лет — 600–1000 мг/сут, распределенные на несколько приемов.

Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых (от 800 до 1200 мг в сутки, распределенных на 2 приема).

Максимальные рекомендуемые дозы:

До 6 лет: 35 мг/кг/сут

6–15 лет: 1000 мг/сут

15 лет: 1200 мг/сут.

Мезакар**®** SR не рекомендуется для детей в возрасте до 5 лет.

Невралгия тройничного нерва и другие формы деафферентационной боли.

Индивидуальные потребности в дозировании могут значительно различаться в зависимости от возраста и массы тела пациента. Рекомендуется, чтобы начальная доза была небольшой, однако для некоторых пациентов может потребоваться высокая доза в начале лечения. Обычная доза составляет 200 мг 3–4 раза в сутки, однако дозу можно постепенно увеличивать до достижения удовлетворительного клинического эффекта, что в некоторых случаях требует 1600 мг/сут.

Начальную дозу лекарственного средства Мезакар**®** SR 200–400 мг/сут следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки).

Затем дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сут. После исчезновения боли следует постепенно прекратить терапию до тех пор, пока не возникнет новый приступ.

Симптомы алкогольной абстиненции.

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Обычно доза составляет от 600 мг до 800 мг/сут, однако у пациентов с делирием может потребоваться доза от 1200 до 1600 мг/сут с последующим снижением.

Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств. Начальная доза составляет от 100 мг до 200 мг/сут, распределенных на несколько приемов, постепенно увеличивая до тех пор, пока симптомы не будут контролироваться или не будет достигнута общая доза 1600 мг. Обычно диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут, распределенных на несколько приемов.

Пациенты с нарушением функции почек/печени.

Нет данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек/печени.

Дети.

Таблетки Мезакар**®** SR можно принимать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций центральной нервной системы (ЦНС); дезориентация, угнетенный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, изменения артериального давления (артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия), сердечные аритмии, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение перистальтики кишечника.

Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного. При необходимости показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином.

Необходимо предусмотреть возможность рецидива и усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

В начале лечения карбамазепином, при применении слишком высокой начальной дозы препарата или при лечении пожилых пациентов очень часто или часто возникают определённые побочные реакции, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые побочные реакции обычно исчезают в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительную терапию карбамазепином. Механизм, с помощью которого карбамазепин влияет на метаболизм костей, не установлен.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, лейкоцитоз; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритрокариоцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа (по типу сывороточной болезни) с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдромом исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки). При возникновении таких реакций гиперчувствительности лечение необходимо немедленно прекратить. Очень редко – анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – галакторея, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, агрессивность, возбуждение, беспокойство, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто – атаксия, головокружение, сонливость; часто – диплопия, головная боль; нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «дрожащий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – дискенезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, парез; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – расстройства слуха, например, шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко – аритмия, атриовентрикулярная блокада с обмороком, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни сердца.

Со стороны сосудов: редко – артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – циркуляторный коллапс, эмболия (например, эмболия лёгочных артерий), тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность, гранулематозный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – крапивница, иногда в тяжёлой форме, аллергический дерматит; нечасто – экссудативный дерматит; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – тяжёлые кожные реакции, например, синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии описано это нежелательное явление с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»), реакции фоточувствительности, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – нарушения костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), задержка мочи, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, повышение уровней триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно – падения (связанные с развитием атаксии, головокружения, сонливости, гипотензии, спутанности сознания, седативного эффекта на фоне лечения карбамазепином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительные побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена в пострегистрационный период из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны метаболизма: гипераммониемия.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Появляется всё больше доказательств связи между генетическими маркерами и возникновением кожных побочных реакций, таких как ССД/ТЕН, DRESS, AGEP и макулопапулёзная сыпь. Сообщалось, что у пациентов европейского происхождения и японцев эти реакции связаны с применением карбамазепина и наличием аллеля HLA-A*3101. Было показано, что другой маркер, HLA-B*1502, тесно связан с синдромом Стивенса–Джонсона/токсическим эпидермальным некролизом (ССД/ТЕН) среди лиц ханьского, тайского и некоторых других представителей азиатской популяции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.