INSTRUKCJA dot. stosowania leku METIPRED (METHYPRED)

Skład:

substancja czynna: methylprednisolon;

1 tabletka zawiera 4 mg lub 16 mg methylprednisolonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, żelatyna, stearynian magnezu, talk.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 4 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki ze skośnymi krawędziami i podziałką po jednej stronie;

tabletki 16 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki ze skośnymi krawędziami, podziałką oraz napisem „ORN 346” po jednej stronie.

Tabletki można podzielić na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Glikokortykosteroidy do stosowania systemowego.

Kod ATC H02AB04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Działanie metylprednizolonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, realizowane jest poprzez oddziaływanie na receptory steroidowe w cytoplazmie. Kompleks steroid-receptor transportowany jest do jądra komórkowego, wiąże się z DNA i zmienia transkrypcję genów dla większości białek. Glikokortykosteroidy hamują syntezę wielu białek, różnych enzymów powodujących destrukcję stawów (przy reumatoidalnym zapaleniu stawów), a także cytokin odgrywających ważną rolę w reakcjach immunologicznych i zapalnych. Indukują syntezę lipokortyny – kluczowego białka neuroendokrynnej interakcji glikokortykosteroidów, co prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej i immunologicznej.

Glikokortykosteroidy, w tym metylprednizolon, hamują lub przeciwdziałają rozwojowi tkankowej odpowiedzi na różne czynniki termiczne, mechaniczne, chemiczne, infekcyjne oraz immunologiczne. W ten sposób glikokortykosteroidy działają objawowo, zmniejszając objawy choroby bez wpływu na jej przyczynę. Metylprednizolon jest silnym sterydowym lekiem przeciwzapalnym. Jego działanie przeciwzapalne jest znacznie silniejsze niż prednizolonu. Stosowanie metylprednizolonu powoduje mniejsze zatrzymanie sodu i płynów w organizmie niż przy zastosowaniu prednizolonu. Działanie przeciwzapalne metylprednizolonu przekracza skuteczność hydrokortyzonu co najmniej 4-krotnie (obliczone na podstawie zmniejszenia liczby eozynofili).

Efekty endokrynologiczne metylprednizolonu polegają na hamowaniu wydzielania hormonu adrenokortykotropowego, hamowaniu produkcji endogennego kortyzolu, a przy długotrwałym stosowaniu prowadzi do częściowej atrofii kory nadnerczy. Jednorazowa dawka 40 mg metylprednizolonu hamuje wydzielanie kortykotropiny przez około 36 godzin. Wpływa na metabolizm wapnia, witaminy D, węglowodanów, białek i lipidów, dlatego u pacjentów przyjmujących metylprednizolon może obserwować się podwyższenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie gęstości tkanki kostnej, atrofię mięśni oraz dyslipidemię. Glikokortykosteroidy zwiększają również ciśnienie krwi, modulują zachowanie i nastrój. Metylprednizolon praktycznie nie wykazuje aktywności mineralokortykosteroidalnej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka metylprednizolonu jest liniowa niezależnie od drogi podania.

Wchłanianie.

Biologiczna dostępność metylprednizolonu doustnie zazwyczaj wynosi ponad 80%, ale może obniżać się do 60% przy stosowaniu wysokich dawek. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie metylprednizolonu w osoczu osiągane jest po 1–2 godzinach.

Rozkład.

Metylprednizolon szeroko rozkłada się w tkankach, przenika przez barierę krew-mózg i wydzielany jest z mlekiem matki. Wiązanie metylprednizolonu z białkami osocza u człowieka wynosi około 77%.

Metabolizm.

W organizmie człowieka metylprednizolon jest metabolizowany w wątrobie do metabolitów nieaktywnych. Metabolizm w wątrobie odbywa się głównie przy udziale enzymu CYP3A4.

Wydalanie.

Średni okres półwydalenia metylprednizolonu wynosi od 1,8 do 5,2 godziny. Uśredniony objętościowy rozkład metylprednizolonu wynosi około 1,4 ml/kg. Całkowity klirens – około 5–6 ml/min/kg. Czas trwania działania przeciwzapalnego wynosi 18–36 godzin. Około 5% leku wydala się z organizmu z moczem.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Choroby endokrynologiczne.

Niedoczynność kory nadnerczy pierwotna i wtórna (w tym przypadku lekami pierwszego rzutu są hydrokortyzon lub kortyzon; w razie potrzeby syntetyczne analogi mogą być stosowane w połączeniu z mineralokortykoidami; jednoczesne stosowanie mineralokortykoidów jest szczególnie ważne w leczeniu dzieci).

Wrodzona hiperplazja nadnerczy.

Tireoidyt nieżerniowy.

Hyperwalcemia w chorobach nowotworowych.

Choroby nieendokrynologiczne.

Choroby reumatyczne.

Jako terapia uzupełniająca do krótkotrwałego stosowania (w celu wyprowadzenia pacjenta z ostrego stanu lub w przypadku nasilenia procesu) w następujących chorobach:

zapalenie stawów psoriaticum;
reumatoidalne zapalenie stawów, w tym młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów (w niektórych przypadkach może być wymagana terapia utrzymująca w małych dawkach);
zapalenie stawów kręgosłupa;
ostre i podostre zapalenie mazi;
ostre niemienne zapalenie ścięgnia i powięzi;
ostre podagryczne zapalenie stawów;
pourazowy osteoartroza;
zapalenie mazi przy osteoartrozie;
epikondylit.

Kolagenozy.

W okresie nasilenia lub w niektórych przypadkach jako terapia wspomagająca w następujących chorobach:

toczeń układowy;
układowy dermatomiozit (polimiozit);
ostre zapalenie mięśnia sercowego reumatyczne;
reumatyczna polimialgia przy tętnicy gigantokomórkowej.

Choroby skóry.

Pęcherzyca;
pęcherzyca herpetyformna;
ciężka postać wielopostaciowego zakażenia (zespoł Stevensa – Johnsona);
odłuszczające zapalenie skóry;
grzybica gruczołowa;
ciężki psoriarz;
ciężki seborajczny zapalenie skóry.

Stany alergiczne.

W celu leczenia poniżej wymienionych ciężkich stanów alergicznych, gdy standardowa terapia nie przynosi efektu:

sezonowy lub roczny alergiczny nieżyt nosa;
choroba surowicza;
astma oskrzelowa;
alergia lekowa;
kontaktowe zapalenie skóry;
atopowe zapalenie skóry.

Choroby oczu.

Ciężkie ostre i przewlekłe procesy alergiczne i zapalne z zaangażowaniem oka, takie jak:

alergiczne owrzodzenia brzegowe rogówki;
uszkodzenia oka spowodowane Herpes zoster;
zapalenie przedniego odcinka oka;
rozsiane zapalenie tylnej części tuniczki naczyniowej oka i błony naczyń;
oko sympatyczne;
alergiczne zapalenie spojówek;
zapalenie rogówki;
zapalenie naczyniówki i siatkówki;
zapalenie nerwu wzrokowego;
zapalenie tęczówki i zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego.

Choroby układu oddechowego.

Zespół symptomaticzny sarkoidozy;
zespół Löfflera, który nie odpowiada na inne metody leczenia;
beryliaza;
przewlekły lub rozsiany gruźlica płuc (stosowana w połączeniu z odpowiednią chemioterapią przeciwgruźliczą);
zapalenie płuc spowodowane aspiracją.

Choroby hematologiczne.

Idiopatyczna małopłytkowość samoistna u dorosłych;
wtórna małopłytkowość u dorosłych;
nabyta (autoimmunologiczna) anemia hemolityczna;
erytroblastopenia (anemia czerwonych krwinek);
wrodzona (erytroidowa) hipoplastyczna anemia.

Choroby nowotworowe.

Jako terapia paliatywna w następujących chorobach:

białaczka i chłoniaki u dorosłych;
ostra białaczka u dzieci.

Zespół obrzękowy.

W celu indukcji diurezy lub leczenia białkomoczu w zespole nerczycowym bez uremii, typu idiopatycznego lub spowodowanego toczeniem układowym.

Choroby przewodu pokarmowego.

W celu wyprowadzenia pacjenta z krytycznego stanu w następujących chorobach:

wrzodziejące zapalenie jelita grubego;
zapalenie jelita regionalne (choroba Crohn’a).

Choroby układu nerwowego.

Rozsiane stwardnienie w fazie nasilenia;
obrzęk mózgu spowodowany guzem mózgu.

Choroby innych narządów i układów.

Gruźlica opon mózgowo-rdzeniowych z blokiem podpajęczynówkowym lub zagrożeniem jego rozwoju, w połączeniu z odpowiednią chemioterapią przeciwgruźliczą;
trikineloza z zaangażowaniem układu nerwowego lub mięśnia sercowego.

Przesadzenie narządów.

Przeciwwskazania.

Gruźlica oraz inne ostre lub przewlekłe infekcje bakteryjne lub wirusowe przy niewystarczającej terapii antybiotykowej i chemicznej, grzybicze infekcje układowe.

Podwyższona wrażliwość na metylprednizolon lub na substancje pomocnicze.

Podawanie szczepionek żywych lub osłabionych jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących dawki kortykosteroidów supresyjne dla układu odpornościowego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metylprednizolon jest substratem enzymu cytochromu P450 (CYP) i metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. CYP3A4 jest dominującym enzymem najbardziej rozpowszechnionej podgrupy CYP w wątrobie dorosłych. Katalizuje on 6-β-hydroksylację steroidów, która jest kluczowym etapem fazy I metabolizmu zarówno dla steroidów endogennych, jak i syntetycznych kortykosteroidów. Wiele innych związków jest również substratami CYP3A4, niektóre z nich (jak i inne leki) wpływają na metabolizm glukokortykosteroidów, indukując (wzmacniając aktywność) lub hamując izoenzym CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4 – leki hamujące aktywność CYP3A4 zazwyczaj zmniejszają klirens wątrobowy i zwiększają stężenia w osoczu leków będących substratami CYP3A4, takich jak metylprednizolon. W obecności inhibitora CYP3A4 może być konieczne dopasowanie dawki metylprednizolonu w celu uniknięcia toksyczności steroidowej.

Uważa się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym lekami zawierającymi kobicystat, zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Takiej kombinacji należy unikać, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych po zastosowaniu kortykosteroidów; w takich przypadkach konieczna jest kontrola pacjentów pod kątem rozwoju ogólnoustrojowych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów.

Do inhibitorów CYP3A4 należą: erytromycyna, klaritromycyna, troleandomycyna, ketokonazol, itrakonazol, izoniazyd, dyltiazem, mibefradyl, aprepitant, fosaprepitant, inhibitory proteazy HIV (indynewir i rytonowir), cyklosporyna oraz etynyl estradiol/noretynodron, sok grejpfrutowy.

Induktory CYP3A4 – leki stymulujące aktywność CYP3A4 zazwyczaj zwiększają klirens wątrobowy, co prowadzi do obniżenia stężeń w osoczu leków będących substratami CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków może być konieczne zwiększenie dawki metylprednizolonu w celu osiągnięcia pożądanego efektu. Do takich leków należą: ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital, pirymidon, fenytoina.

Substraty CYP3A4 – obecność innego substratu CYP3A4 może prowadzić do hamowania lub indukcji klirensu wątrobowego metylprednizolonu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem jednego z tych leków jako monoterapii będą bardziej prawdopodobne przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Kortykosteroidy mogą obniżać stężenie tarkolimusu w osoczu przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z metylprednizolonem występuje wzajemne hamowanie metabolizmu, w wyniku czego mogą wzrastać stężenia w osoczu jednego z tych leków lub obu. W związku z tym reakcje niepożądane związane z zastosowaniem jednego z tych leków jako monoterapii będą bardziej prawdopodobne przy ich jednoczesnym stosowaniu. Opisywano wystąpienie drgawek przy jednoczesnym stosowaniu metylprednizolonu i cyklosporyny.

Kortykosteroidy mogą zwiększać metabolizm inhibitorów proteazy HIV, co prowadzi do obniżenia ich stężenia w osoczu krwi.

Metylprednizolon potencjuje zwiększenie szybkości acetylowania i klirensu izoniazydu.

Wyniki interakcji z innymi lekami, które nie są enzymami CYP3A4:

Chinolony fluorowane: jednoczesne stosowanie może prowadzić do uszkodzenia ścięgien, szczególnie u pacjentów starszych.

Leki przeciwzakrzepowe (doustne): wpływ metylprednizolonu na doustne leki przeciwzakrzepowe jest zmienny. Istnieją doniesienia zarówno o nasileniu, jak i osłabieniu działania leków przeciwzakrzepowych przy ich jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie wskaźników krzepnięcia krwi w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.

Leki antycholinergiczne (blokery przekazywania nerwowo-mięśniowego): kortykosteroidy mogą wpływać na działanie leków antycholinergicznych:

opisywano przypadki ostrej miopatii przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów w wysokich dawkach i leków antycholinergicznych blokujących przekazywanie nerwowo-mięśniowe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
opisywano antagonizm w działaniu blokady przekazywania nerwowo-mięśniowego pancuronium i wekuronium u pacjentów stosujących kortykosteroidy. Interakcję tę można przewidywać dla wszystkich konkurencyjnych blokerów przekazywania nerwowo-mięśniowego.

Leki antycholinesterazowe: steroidy mogą zmniejszać terapeutyczny efekt leków antycholinesterazowych w leczeniu miastenii.

Leki przeciwcukrzycowe: ponieważ kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych.

Inhibitor aromatazy (aminoglutetymid): zahamowanie kory nadnerczy spowodowane aminoglutetymidem może nasilać zmiany endokrynologiczne spowodowane długotrwałym leczeniem glukokortykosteroidem.

Leki immunosupresyjne: metylprednizolon wykazuje dodatkowe działanie immunosupresyjne przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; może to zwiększyć zarówno efekty terapeutyczne, jak i działania niepożądane.

Niesterydowy lek przeciwzapalny (NSAID) aspiryna (kwas acetylosalicylowy) w wysokich dawkach: przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów z NSAID może wzrosnąć częstość krwawień i owrzodzeń przewodu pokarmowego. Metylprednizolon może prowadzić do zwiększenia klirensu aspiryny stosowanej w wysokich dawkach. Może to spowodować obniżenie stężenia salicylanów w surowicy. Przestanie stosowania metylprednizolonu może prowadzić do wzrostu stężenia salicylanów w surowicy, co zwiększa ryzyko toksyczności salicylanów.

Leki wydalające potas: w przypadku stosowania kortykosteroidów razem z lekami wydalającymi potas (takimi jak diuretyki, amfoterycyna B, leki przeczyszczające), pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą pod kątem możliwego rozwoju hipokaliemii. Istnieje również zwiększone ryzyko rozwoju hipokaliemii przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów z ksantynami lub agonistami β2.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Efekty immunosupresyjne / zwiększone podatność na infekcje

Kortykosteroidy mogą zwiększać podatność na infekcje; mogą maskować niektóre objawy infekcji; ponadto podczas terapii kortykosteroidami mogą rozwijać się nowe infekcje. Stosowanie kortykosteroidów może obniżać odporność na infekcje i może prowadzić do niemożności organizmu w lokalizowaniu infekcji. Infekcje wywołane przez każdy rodzaj patogenu, w tym wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty jednokomórkowe lub pasożyty wielokomórkowe, w dowolnym miejscu organizmu mogą być związane ze stosowaniem kortykosteroidów, zarówno jako monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi wpływającymi na odporność komórkową, humoralną lub funkcję neutrofili. Te infekcje mogą być łagodne, ale mogą również być ciężkie, a w niektórych przypadkach – śmiertelne. Wraz ze wzrostem dawki kortykosteroidów częstotliwość występowania powikłań infekcyjnych rośnie.

Pacjenci przyjmujący leki hamujące układ odpornościowy są bardziej podatni na infekcje niż osoby zdrowe. Ospa i odra mogą mieć poważne, a nawet śmiertelne skutki u niemających odporności dzieci lub dorosłych przyjmujących kortykosteroidy.

Dodatkowo, kortykosteroidy należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z potwierdzonymi lub podejrzanymi infekcjami pasożytniczymi, np. przy strzyżniaku (infekcji włośniami). U takich chorych immunosupresja wywołana przez kortykosteroidy może prowadzić do hiperinfekcji strzyżniakową i rozsiewu z szeroką migracją larw, co często towarzyszy ciężkiemu enterokolitowi i potencjalnie śmiertelnej sepsie wywołanej przez mikroorganizmy Gram-ujemne.

Nie ma jednolitego stanowiska co do roli kortykosteroidów w leczeniu pacjentów z szokiem septycznym. Wczesne badania donosiły zarówno o efektach pozytywnych, jak i negatywnych stosowania kortykosteroidów w tej sytuacji klinicznej. Wyniki późniejszych badań wskazywały, że kortykosteroidy jako terapia wspomagająca miały korzystny wpływ u pacjentów z szokiem septycznym, u których stwierdzono niewydolność nadnerczy. Jednakże systematyczne stosowanie tych leków u pacjentów z szokiem septycznym nie jest zalecane. Na podstawie przeglądu systematycznego badań po podaniu krótkotrwałych, wysokich dawek kortykosteroidów u tych pacjentów stwierdzono brak dowodów potwierdzających korzyści z takiego stosowania. Jednakże metaanaliza i przegląd danych badań wykazały, że dłuższe (5–11 dni) kursy leczenia kortykosteroidami w niskich dawkach mogą prowadzić do zmniejszenia śmiertelności, szczególnie u pacjentów z szokiem septycznym uzależnionym od terapii wazopresyjnej.

Stosowanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom przyjmującym kortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych jest przeciwwskazane. Pacjentom przyjmującym kortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych można stosować szczepienia z użyciem szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednakże ich odpowiedź na te szczepionki może być osłabiona. Wskazane procedury szczepień można przeprowadzać u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy w dawkach nieimmunosupresyjnych.

Stosowanie kortykosteroidów w aktywnym gruźlicy powinno być ograniczone do przypadków gruźlicy fulminacyjnej lub rozsianej – w tych przypadkach kortykosteroidy stosuje się w połączeniu z odpowiednią chemioterapią przeciwwirusową. Jeśli kortykosteroidy są wskazane u pacjentów z ukrytą gruźlicą lub z odwróconą reakcją tuberkulinową, leczenie należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarza, ponieważ możliwe jest nasilenie choroby. Pacjentom poddawanym długotrwałej terapii kortykosteroidami należy podawać leki chemiczne profilaktyczne.

Donoszono o przypadkach sarkom Kaposziego u pacjentów leczonych kortykosteroidami. W takich przypadkach przerwanie terapii kortykosteroidami może prowadzić do remisji klinicznej.

Krew i układ chłonny

Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne w połączeniu z kortykosteroidami należy stosować z ostrożnością.

Układ odpornościowy

Mogą wystąpić reakcje alergiczne (np. obrzęk naczynioruchowy). U pacjentów przyjmujących terapię kortykosteroidami rzadko występowały reakcje skórne oraz reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne; przed podaniem kortykosteroidów należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, szczególnie jeśli u pacjenta występowała alergia na jakikolwiek lek.

Układ hormonalny

Kortykosteroidy stosowane przez dłuższy czas w dawkach farmakologicznych mogą hamować układ podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowy (wtórna niedostateczność nadnerczy). Stopień i czas trwania niedostateczności nadnerczy różni się u poszczególnych pacjentów i zależy od dawki, częstotliwości, czasu podawania oraz długości terapii glikokortykosteroidami. Ten efekt może być zminimalizowany poprzez stosowanie terapii naprzemiennej.

Przy nagłym odstawieniu glikokortykosteroidów może rozwinąć się ostra niedostateczność nadnerczy, która może prowadzić do skutku śmiertelnego.

Niedostateczność nadnerczy wywołana przez stosowanie leku może być zminimalizowana poprzez stopniowe zmniejszanie dawki. Ten typ względnej niedostateczności może utrzymywać się przez kilka miesięcy po odstawieniu terapii; zatem w przypadku wystąpienia sytuacji stresowych w tym okresie terapię hormonalną należy wznowić. Ponieważ może być zaburzona sekrecja mineralokortykosteroidów, należy jednocześnie podawać elektrolity i/lub mineralokortykosteroidy.

Pacjentom leczonym kortykosteroidami i narażonym na nietypowe sytuacje stresowe, zaleca się zwiększenie dawki szybko działających kortykosteroidów przed, podczas i po sytuacji stresowej.

Po nagłym przerwaniu stosowania glikokortykosteroidów może również rozwinąć się zespół odstawienia sterydów, który na pierwszy rzut oka nie jest związany z niedostatecznością kory nadnerczy. Objawami takiego zespołu są: anoreksja, nudności, wymioty, letargia, ból głowy, podwyższenie temperatury ciała, ból stawów, deskwamacja, mialgia, spadek masy ciała i/lub hipotensja tętnicza. Uważa się, że te efekty są wynikiem nagłej zmiany stężenia glikokortykosteroidów, a nie niskich poziomów kortykosteroidów.

Ponieważ glikokortykosteroidy mogą powodować lub nasilać zespół Cushinga, pacjenci z chorobą Cushinga powinni unikać ich stosowania.

Wyraźniejszy wpływ kortykosteroidów obserwuje się u chorych z hipotyreozą.

Metabolizm i odżywianie

Kortykosteroidy, w tym metylprednizolon, mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, pogarszać stan pacjentów z istniejącym cukrzycą oraz powodować skłonność do cukrzycy u pacjentów stosujących kortykosteroidy długoterminowo.

Zaburzenia psychiczne

Przy stosowaniu kortykosteroidów możliwe są różne zaburzenia psychiczne: od euforii, bezsenności, zmian nastroju, zmian osobowości po ciężką depresję z objawami psychicznymi. Ponadto, na tle przyjmowania kortykosteroidów może nasilić się istniejąca niestabilność emocjonalna i skłonność do reakcji psychotycznych.

Przy stosowaniu systemowych kortykosteroidów mogą rozwijać się potencjalnie ciężkie zaburzenia psychiczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku dni lub tygodni od rozpoczęcia terapii. Większość reakcji ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku, choć może być konieczne specjalistyczne leczenie. Zgłaszano reakcje psychiczne po odstawieniu kortykosteroidów; ich częstość jest nieznana. Pacjentom/osobom opiekującym się nimi należy zalecić kontakt z lekarzem, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek zaburzenia psychiczne, szczególnie jeśli podejrzewa się depresję lub myśli samobójcze. Pacjenci/osoby opiekujące się nimi powinni być czujni na zaburzenia psychiczne, które mogą wystąpić podczas stosowania lub bezpośrednio po stopniowym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu sterydów systemowych.

Przy stosowaniu kortykosteroidów należy uwzględnić stan pacjenta, szczególnie jeśli pacjent lub jego bliscy krewni mieli poważne zaburzenia psychiczne (np. depresję, zaburzenie dwubiegunowe lub uprzedni psychozę wywołaną przez stosowanie kortykosteroidów).

Jeśli pacjent otrzymujący terapię sterydową narażony jest na wpływ nietypowego czynnika stresowego, należy zwiększyć dawkę szybko działających sterydów przed, podczas i po sytuacji stresowej.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Kortykosteroidy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami drgawkowymi oraz z miastenią.

Zgłaszano przypadki lipomatozy wewnątrzczaszkowej u pacjentów stosujących kortykosteroidy, zazwyczaj przy ich długotrwałym stosowaniu w wysokich dawkach.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Kortykosteroidy należy stosować z ostrożnością w przypadku uszkodzeń oka wywołanych wirusem opryszczki, ponieważ może dojść do perforacji rogówki. Ważne jest również obserwowanie pacjentów z jaskrą lub z jaskrą w wywiadzie rodzinnym.

Zgłaszano przypadki zaburzeń wzroku po stosowaniu kortykosteroidów systemowych lub miejscowych.

Jeśli u pacjenta wystąpią zamglenie widzenia lub inne zaburzenia wzroku, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w celu oceny możliwych przyczyn. Przyczynami mogą być zaćma, jaskra lub rzadsze choroby, takie jak środkowa serowa chorioretinopatia, o której zgłaszano po stosowaniu kortykosteroidów systemowych lub miejscowych.

Przy długotrwałym stosowaniu kortykosteroidów może rozwinąć się zaćma podkapsułkowa tylnej i zaćma jądrowa (szczególnie u dzieci), zaćma, załamanie lub podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałowego, co może prowadzić do jaskry z możliwym uszkodzeniem nerwu wzrokowego. U pacjentów stosujących glikokortykosteroidy zwiększa się ryzyko rozwoju wtórnych infekcji oka wywołanych przez grzyby i wirusy.

Stosowanie kortykosteroidów wiązano z rozwojem środkowej serowej chorioretinopatii, która może prowadzić do odwarstwienia siatkówki.

Zaburzenia ze strony serca

Działania niepożądane związane ze stosowaniem glikokortykosteroidów ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak dyslipidemia i nadciśnienie tętnicze, mogą powodować dodatkowe efekty sercowo-naczyniowe u pacjentów z czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, jeśli stosuje się glikokortykosteroidy w wysokich dawkach i długotrwałymi kursem. W związku z tym kortykosteroidy należy stosować rozważnie tym pacjentom, a także rozważyć modyfikację czynników ryzyka i w razie potrzeby dodatkowo monitorować czynność serca. Stosowanie niskich dawek i podawanie kortykosteroidów co drugi dzień może zmniejszyć częstość występowania powikłań.

Pacjentom z niewydolnością serca przewaleńcze kortykosteroidy systemowe należy stosować z ostrożnością i tylko w przypadku konieczności. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego (zgłaszano przypadki perforacji mięśnia sercowego).

Zaburzenia ze strony naczyń

Kortykosteroidy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom przyjmującym leki na choroby serca, takie jak digoksyna, ponieważ kortykosteroidy mogą powodować zaburzenia elektrolitowe/hipokaliemię.

Zgłaszano przypadki zakrzepicy, w tym zakrzepicy żył głębokich, przy stosowaniu kortykosteroidów. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kortykosteroidów pacjentom z zaburzeniami zakrzepowo-zakrzepiczymi lub skłonnymi do nich.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Nie ma jednolitego stanowiska co do tego, czy kortykosteroidy powodują rozwój wrzodu żołądka podczas terapii. Jednak terapia glikokortykosteroidami może maskować objawy wrzodu żołądka, dlatego możliwe jest wystąpienie perforacji lub krwawienia bez wyraźnego bólu.

W przypadku stosowania w połączeniu z NLPZ ryzyko rozwoju wrzodów układu pokarmowego wzrasta.

Kortykosteroidy należy przepisywać z ostrożnością w przypadku niespecyficznego wrzodziejącego zapalenia jelita, jeśli istnieje ryzyko perforacji, powstania ropnia lub innej infekcji bakteryjnej; przy zapaleniu wyrostka robaczkowego; po niedawno założonych anastomozy jelitowych; przy aktywnym lub ukrytym wrzodzie żołądka.

Wysokie dawki kortykosteroidów mogą powodować rozwój ostrego zapalenia trzustki.

Układ wątrobowo-żółciowy

Zgłaszano zaburzenia wątrobowo-żółciowe, które miały charakter odwracalny po odstawieniu leku. Dlatego konieczne jest odpowiednie monitorowanie.

Obserwuje się nasilenie działania kortykosteroidów u chorych z marskością wątroby.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Zgłaszano przypadki ostrej miopatii po stosowaniu kortykosteroidów w wysokich dawkach, które najczęściej występowały u pacjentów z zaburzeniami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (np. miastenią) lub u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami antycholinergicznymi, takimi jak leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (np. pankuronium). Ta ostra miopatia jest uogólniona, może dotknąć mięśnie oczu i mięśnie oddechowe i prowadzić do kwadriparaliżu. Może występować podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej. Poprawa stanu klinicznego lub wyzdrowienie po przerwaniu stosowania kortykosteroidów może trwać od kilku tygodni do kilku lat.

Osteoporoza jest powszechnym (ale rzadko rozpoznawanym) działaniem niepożądanym związanym z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek glikokortykosteroidów.

Nerki i układ moczowy

Kryz nerkowy w twardzinie.

U pacjentów z twardziną systemową przyjmujących metylprednizolon należy zachować ostrożność z powodu obserwowanego zwiększenia częstości występowania kryzów nerkowych w twardzinie (może prowadzić do skutku śmiertelnego) z nadciśnieniem tętniczym i zmniejszonym diurezą. Należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek (stężenie kreatyniny w osoczu krwi). W przypadku podejrzenia kryzysu nerkowego należy dokładniej kontrolować ciśnienie tętnicze.

Kortykosteroidy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek.

Wyniki badań

Przy stosowaniu hydrokortyzonu lub kortyzonu w dawkach średnich i wysokich możliwe są podwyższenie ciśnienia tętniczego, zatrzymanie soli i wody, zwiększenie wydalania potasu. Te efekty obserwuje się rzadziej przy stosowaniu syntetycznych pochodnych tych leków, z wyjątkiem przypadków stosowania wysokich dawek. Zaleca się przepisanie diety z ograniczeniem spożycia soli i przyjmowanie preparatów potasu. Wszystkie kortykosteroidy zwiększają wydalanie wapnia.

Urazy

Kortykosteroidy systemowe nie powinny być stosowane w wysokich dawkach w leczeniu pacjentów z urazami głowy.

Inne

Preparat zawiera laktozę (w postaci monohydratu). Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktozy lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Długotrwałe leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z ostrożnością, ponieważ osoby starsze są bardziej podatne na działania niepożądane, które mogą wystąpić przy stosowaniu glikokortykosteroidów, np. zwiększone ryzyko osteoporozy i zatrzymania płynu w organizmie, co może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie fluorochinolonów i glikokortykosteroidów zwiększa ryzyko uszkodzenia ścięgien, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

Ponieważ występowanie powikłań podczas leczenia glikokortykosteroidami zależy od dawki leku i długości terapii, w każdym przypadku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści z zastosowania leku do potencjalnego ryzyka przy ustalaniu zarówno dawki i długości leczenia, jak i trybu podawania – codziennego lub naprzemiennego.

Podczas leczenia kortykosteroidami należy przepisać najniższą dawkę zapewniającą wystarczający efekt terapeutyczny, a gdy stanie się to możliwe, dawkę należy stopniowo zmniejszać.

Po stosowaniu systemowych kortykosteroidów zgłaszano rozwój kryzysu feochromocytomowego, który może prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentom z podejrzeniem lub potwierdzonym feochromocytomem kortykosteroidy należy przepisywać tylko po odpowiedniej ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Przy przepisywaniu kortykosteroidów kobietom w ciąży i karmiącym piersią lub kobietom planującym zajść w ciążę, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści z zastosowania leku dla matki do potencjalnego ryzyka dla płodu/dziecka.

<Ciąża.>

Podawanie kortykosteroidów ciężarnym zwierzętom może powodować wady wewnątrzmacicznego rozwoju, w tym wargę wilczą, opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego i wpływać na wzrost i rozwój mózgu.

Ponieważ brak wystarczających dowodów na bezpieczeństwo kortykosteroidów przy ich stosowaniu u ciężarnych kobiet, leki te w ciąży należy przepisywać tylko w razie konieczności po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Niektóre kortykosteroidy łatwo przenikają przez barierę łożyskową. W jednym retrospektywnym badaniu u matek przyjmujących kortykosteroidy zauważono zwiększenie częstości przypadków niskiej masy u noworodków. Chociaż niedostateczność nadnerczy u noworodków narażonych na działanie kortykosteroidów wewnątrzmacicznie występuje rzadko, noworodki matek, które przyjmowały stosunkowo wysokie dawki kortykosteroidów w czasie ciąży, powinny być poddane ścisłej kontroli w celu możliwie wczesnego wykrycia objawów niedostateczności nadnerczy.

Wpływ kortykosteroidów na przebieg i skutki porodu jest nieznany.

U niemowląt matek, które w czasie ciąży otrzymywały długotrwałe leczenie kortykosteroidami, obserwowano przypadki rozwoju zaćmy.

Kortykosteroidy wydzielają się w mleku matki. Kortykosteroidy wydzielane w mleko matki mogą hamować wzrost i wpływać na endogenną produkcję glikokortykosteroidów u niemowląt karmionych piersią. Ponieważ odpowiednie badania wpływu kortykosteroidów na funkcję rozrodczą u ludzi nie były prowadzone, matkom karmiącym piersią ten lek należy stosować tylko w przypadkach, gdy korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko dla niemowlęcia.

<Fertylność.>

Badania na zwierzętach wykazały, że kortykosteroidy pogarszają płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Wpływ kortykosteroidów na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie był systematycznie oceniany. Podczas leczenia kortykosteroidami możliwe jest wystąpienie takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zawroty, zaburzenia wzroku, zmęczenie. W takim przypadku pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Początkowa dawka dla dorosłych może wynosić od 4 mg do 48 mg metylprednizolonu na dobę, w zależności od charakteru choroby. Przy mniej ciężkich chorobach zazwyczaj wystarczają niższe dawki, choć niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższych dawek początkowych. Wysokie dawki mogą być stosowane w takich chorobach i stanach, jak stwardnienie rozsiane (200 mg/doba), obrzęk mózgu (200–1000 mg/doba) i przeszczepienie narządów (do 7 mg/kg/doba).

Jeśli w wyniku terapii osiągnięto zadowalający efekt, należy dobrać pacjentowi indywidualną dawkę utrzymaną poprzez stopniowe zmniejszanie dawki początkowej w określonych odstępach czasu, aż do znalezienia najniższej dawki, która pozwala utrzymać osiągnięty efekt kliniczny. Należy pamiętać, że konieczna jest stała kontrola trybu dawkowania leku. Mogą wystąpić sytuacje, w których konieczna jest korekta dawki; należą do nich zmiany stanu klinicznego spowodowane remisją lub zaostrzeniem choroby, indywidualna reakcja pacjenta na lek, a także wpływ na pacjenta sytuacji stresowych, bezpośrednio niezwiązanych z chorobą podstawową, wobec której prowadzona jest terapia; w tym ostatnim przypadku może pojawić się potrzeba zwiększenia dawki leku na określony czas, zależny od stanu pacjenta. Potrzebna dawka może się różnić i powinna być dobierana indywidualnie, w zależności od charakteru choroby i reakcji pacjenta na terapię.

Dawkowanie leku powinno być indywidualne i oparte na ocenie przebiegu choroby oraz efektu klinicznego.

Przestawienie leku nie może być przeprowadzone nagle – należy to robić stopniowo.

Terapia naprzemienna

Terapia naprzemienna to tryb dawkowania kortykosteroidów, w którym podwójna dobową dawkę kortykosteroidu podaje się co drugi dzień rano. Celem tego rodzaju terapii jest osiągnięcie u pacjenta wymagającego długotrwałej terapii maksymalnego efektu klinicznego przy jednoczesnym zminimalizowaniu niektórych niepożądanych skutków, takich jak hamowanie układu podwzgórzowo-nadnerczowego, zespół Cushinga, zespół odstawienia kortykosteroidów oraz hamowanie wzrostu u dzieci.

Dzieci.

Środek leczniczy stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Należy starannie obserwować cechy rozwoju i wzrostu dzieci, w tym niemowląt, podczas stosowania długotrwałej terapii kortykosteroidami.

U dzieci otrzymujących glikokortykosteroidy codziennie przez dłuższy czas kilkakrotnie na dobę może występować opóźnienie wzrostu. Dlatego taki tryb dawkowania należy stosować wyłącznie w naglących wskazaniach. Stosowanie terapii naprzemiennej zazwyczaj pozwala uniknąć tego działania niepożądanego lub zminimalizować je (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niemowlęta i dzieci otrzymujące długotrwałą terapię kortykosteroidami są narażone na szczególne ryzyko podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Wysokie dawki kortykosteroidów mogą powodować zapalenie trzustki u dzieci.

Kardiomiopatia przerostowa może rozwinąć się po podaniu metylprednizolonu u wcześniaków, dlatego należy przeprowadzić odpowiednią ocenę diagnostyczną oraz monitorować funkcję i strukturę serca.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano klinicznego zespołu ostrego przedawkowania kortykosteroidów. Doniesienia o ostrych zatruciach i/lub śmierci po przedawkowaniu kortykosteroidów pojawiają się rzadko. Nie istnieje specyficzny antydot na wypadek przedawkowania; stosuje się leczenie wspierające i objawowe. Metylprednizolon jest usuwany podczas dializy.

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych ma następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10);
często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000);
ekstremalnie rzadko (< 1/10000); nieznana (częstotliwość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej postaci (w tym torbiele i polipy).

Nieznana: zespół lizy guza, sarkoma Kaposiego.

Infekcje i inwazje.

Często: infekcje.

Nieznana: infekcje oportunisticzne.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Nieznana: nadwrażliwość na lek (w tym reakcje anafilaktyczne i podobne do anafilaktycznych, w szczególności szok cyrkulacyjny, zatrzymanie krążenia, skurcz oskrzeli).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego.

Nieznana: leukocytoza.

Zaburzenia układu endokrynnego.

Często: hamowanie endogennej sekrecji ACTH i kortyzolu (przy długotrwałym stosowaniu), zespół Cushinga.

Nieznana: hipopitularyzm, zespół odstawienia sterydów.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Często: zatrzymanie sodu, zatrzymanie płynów w organizmie.

Nieznana: kwasica metaboliczna, alkaloza hipokaliemiczna, dyslipidemia, zaburzenia tolerancji glukozy, zwiększona potrzeba w insuline (lub doustnych lekach przeciwcukrzycowych u chorych na cukrzycę), lipomatoza, zwiększony apetyt (może prowadzić do przyrostu masy ciała), lipomatoza nadtwardówkowa, zwiększony stężenie mocznika we krwi, ujemny bilans azotu (z powodu katabolizmu białek).

Zaburzenia psychiczne.

Często: zaburzenia nastroju, stan euforii.

Nieznana: zmiany nastroju, uzależnienie psychiczne, myśli samobójcze, psychozy (w tym mania, urojenia, halucynacje i schizofrenia lub nasilenie schizofrenii), zaburzenia psychiczne, dezorientacja, niepokój, zmiany osobowości, patologiczne zachowanie, bezsenność, drażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego.

Nieznana: podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe [z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (łagodna nadciśnienie wewnątrzczaszkowe)], drgawki, amnezja, zaburzenia poznawcze, zawroty głowy, ból głowy.

Zaburzenia narządu słuchu i narządu równowagi.

Nieznana: zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku.

Często: zaćma.

Nieznana: jaskra, zastrzelenie gałki ocznej, cienienie twardówki i rogówki, chorioretinopatia, zamazany obraz.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

Często: nadciśnienie tętnicze.

Nieznana: hipotensja tętnicza, zakrzepica tętnicza, zjawiska trombotyczne. Ostra niewydolność serca (u pacjentów z predyspozycją do jej wystąpienia), arytmia serca, pęknięcie mięśnia sercowego po zawale serca.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy piersiowej.

Nieznana: zatorowość płucna, hicki.

Zaburzenia układu pokarmowego.

Często: wrzód peptyczny (może prowadzić do perforacji i krwawienia).

Nieznana: krwawienie żołądkowe, perforacja jelita, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, wrzodziejące zapalenie przełyku, zapalenie przełyku, wzdęcia, ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Nieznana: wzrost poziomu enzymów wątrobowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: obrzęki obwodowe, siniaki, atrofia skóry, trądzik.

Nieznana: obrzęk naczynioruchowy, hirsutyzm, plamki posocznicze, teleangiektazje, rozstępy skóry, hipopigmentacja i hiperpigmentacja skóry, wysypka, zaczerwienienie, nadmierne pocenie się, swędzenie, pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Często: opóźnienie wzrostu (u dzieci), osłabienie mięśni, osteoporoza.

Nieznana: martwica kości, złamania patologiczne, atrofia mięśni, artropatia neuropatyczna, artrologia, mialgia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Nieznana: kryz nerkowy w przebiegu twardziny*.

Zaburzenia funkcji układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Nieznana: nieregularne miesiączkowanie.

Zaburzenia ogólne.

Często: zaburzenia gojenia ran.

Nieznana: zmęczenie, ogólne niedomagania.

Badania.

Często: obniżenie stężenia potasu we krwi.

Nieznana: wzrost poziomu enzymów wątrobowych alaninotransaminazy, asparginianotransaminazy oraz wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obniżona tolerancja węglowodanów, podwyższone stężenie wapnia w moczu, supresja reakcji w testach skórnych.

Urazy.

Nieznana: zerwanie ścięgna (w szczególności ścięgna Achillesa), złamanie kompresyjne kręgosłupa.

* Częstotliwość występowania kryzu nerkowego w przebiegu twardziny różni się w różnych populacjach. Najwyższe ryzyko występuje u pacjentów z postacią rozsianą twardziny. Najniższe ryzyko odnotowano u pacjentów z postacią ograniczoną (2%) i młodzieńczą twardzicą (1%).

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek w butelce; po 1 butelce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Orion Corporation / Orion Corporation.

Adres siedziby producenta i miejsca prowadzenia działalności.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.