Metipred

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO METIPRED (METHYPRED)

Composizione:

Principio attivo: metilprednisolone;

1 compressa contiene 4 mg o 16 mg di metilprednisolone;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, stearato di magnesio, talco.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 4 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati e una linea di incisione su un lato;

compresse da 16 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati, una linea di incisione e la scritta «ORN 346» su un lato.

Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico.

Codice ATC H02AB04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. L'effetto della metilprednisolone, come di altri glucocorticoidi, si realizza attraverso l'interazione con i recettori steroidei nel citoplasma. Il complesso steroide-recettore viene trasportato nel nucleo cellulare, si lega al DNA e modifica la trascrizione dei geni per la maggior parte delle proteine. I glucocorticoidi inibiscono la sintesi di molte proteine e di diversi enzimi che causano la distruzione articolare (nell'artrite reumatoide), nonché di citochine che svolgono un ruolo importante nelle reazioni immunitarie e infiammatorie. Inducono inoltre la sintesi della lipocortina – una proteina chiave nell'interazione neuroendocrina dei glucocorticoidi, portando così a una riduzione della risposta infiammatoria e immunitaria.

I glucocorticoidi, inclusa la metilprednisolone, inibiscono o ostacolano lo sviluppo della risposta tissutale a diversi agenti termici, meccanici, chimici, infettivi e immunologici. In questo modo, i glucocorticoidi agiscono in modo sintomatico, riducendo i sintomi della malattia senza influenzarne la causa. La metilprednisolone è un potente steroide anti-infiammatorio il cui effetto anti-infiammatorio è molto più forte rispetto a quello della prednisolone. L'uso della metilprednisolone determina un minor ritenzione di sodio e liquidi nell'organismo rispetto alla prednisolone. L'effetto anti-infiammatorio della metilprednisolone è almeno 4 volte superiore a quello dell'idrocortisone (calcolato in base alla riduzione del numero di eosinofili).

Gli effetti endocrini della metilprednisolone consistono nell'inibizione della secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), nell'inibizione della produzione di cortisolo endogeno e, con l'uso prolungato, nell'indurre una parziale atrofia della corteccia surrenale. Una dose singola di 40 mg di metilprednisolone inibisce la secrezione di corticotropina per circa 36 ore. Inoltre, influenza il metabolismo del calcio e della vitamina D, nonché il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi; pertanto, nei pazienti che assumono metilprednisolone può verificarsi un aumento della glicemia, una riduzione della densità minerale ossea, atrofia muscolare e dislipidemia. I glucocorticoidi aumentano anche la pressione sanguigna e modulano il comportamento e l'umore. La metilprednisolone praticamente non possiede attività mineralcorticosteroidea.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della metilprednisolone è lineare, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Assorbimento.

La biodisponibilità orale della metilprednisolone è solitamente superiore all'80%, ma può ridursi fino al 60% con l'uso di alte dosi. Dopo somministrazione orale, il picco della concentrazione nel siero si verifica entro 1-2 ore.

Distribuzione.

La metilprednisolone si distribuisce ampiamente nei tessuti, attraversa la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Il legame della metilprednisolone con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa il 77%.

Metabolismo.

Nell'organismo umano, la metilprednisolone viene metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi. Il metabolismo epatico avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4.

Eliminazione.

Il periodo medio di emivita della metilprednisolone varia da 1,8 a 5,2 ore. Il volume di distribuzione apparente della metilprednisolone è di circa 1,4 ml/kg. Il clearance totale è di circa 5-6 ml/min/kg. La durata dell'effetto anti-infiammatorio va da 18 a 36 ore. Circa il 5% del farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie endocrine.

Insufficienza primaria e secondaria della corteccia surrenale (in questo caso i farmaci di prima scelta sono idrocortisone o cortisone; se necessario, gli analoghi sintetici possono essere utilizzati in combinazione con mineralcorticoidi; l'uso concomitante di mineralcorticoidi è particolarmente importante nel trattamento dei bambini).

Iperplasia congenita del surrene.

Tiroidite non suppurativa.

Ipercalcemia nei tumori.

Malattie non endocrine.

Malattie reumatiche.

Come terapia aggiuntiva per un uso a breve termine (per portare il paziente fuori da uno stato acuto o durante le riacutizzazioni) nelle seguenti condizioni:

• artrite psoriasica;
• artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile (in alcuni casi può essere necessaria una terapia di mantenimento con basse dosi);
• spondilite anchilosante;
• borsite acuta e subacuta;
• tendosinovite acuta non specifica;
• artrite gottaica acuta;
• osteoartrosi post-traumatica;
• sinovite nell’osteoartrosi;
• epitrocleite.

Collagenosi.

Durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento nelle seguenti malattie:

• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite sistemica (polimiosite);
• reumatismo cardiaco acuto;
• polimialgia reumatica nell’arterite gigantocellulare.

Malattie della pelle.

• Pemfigo;
• dermatite erpetiforme bollosa;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• dermatite esfoliativa;
• micosi fungoide;
• psoriasi grave;
• dermatite seborroica grave.

Stati allergici.

Per il trattamento delle seguenti condizioni allergiche gravi quando il trattamento standard non è efficace:

• rinite allergica stagionale o perenne;
• malattia da siero;
• asma bronchiale;
• allergia da farmaci;
• dermatite da contatto;
• dermatite atopica.

Malattie degli occhi.

Gravi processi acuti e cronici allergici e infiammatori con interessamento oculare, come:

• ulcere allergiche marginali della cornea;
• interessamento oculare da Herpes zoster;
• infiammazione del segmento anteriore dell’occhio;
• uveite posteriore diffusa e coroidite;
• oftalmia simpatica;
• congiuntivite allergica;
• cheratite;
• corioretinite;
• neurite ottica;
• irite e iridociclite.

Malattie dell’apparato respiratorio.

• Sarcoidosi sintomatica;
• sindrome di Löffler resistente ad altre terapie;
• berilliosi;
• tubercolosi polmonare fulminante o disseminata (utilizzata in combinazione con adeguata chemioterapia antitubercolare);
• polmonite da aspirazione.

Malattie ematologiche.

• Porpora trombocitopenica idiopatica negli adulti;
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• anemia emolitica acquisita (autoimmune);
• eritroblastopenia (anemia eritroide);
• anemia ipoplastica congenita (eritroide).

Malattie oncologiche.

Come terapia palliativa nelle seguenti condizioni:

• leucemie e linfomi negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini.

Sindrome da edema.

Per indurre diuresi o trattare la proteinuria nel sindrome nefrotico senza uremia, di tipo idiopatico o causato da lupus eritematoso sistemico.

Malattie del tratto digerente.

Per portare il paziente fuori da uno stato critico nelle seguenti condizioni:

• colite ulcerosa;
• enterite regionale (malattia di Crohn).

Malattie del sistema nervoso.

• Sclerosi multipla in fase di riacutizzazione;
• edema cerebrale causato da tumore cerebrale.

Malattie di altri organi e sistemi.

• Meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o con rischio di sviluppo di blocco, in combinazione con adeguata chemioterapia antitubercolare;
• trichinosi con interessamento del sistema nervoso o del miocardio.

Trapianto di organi.

Controindicazioni.

Tubercolosi e altre infezioni batteriche o virali acute o croniche in caso di terapia antibiotica o chemioterapica insufficiente, infezioni fungine sistemiche.

Ipersensibilità al metilprednisolone o agli eccipienti.

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati è controindicata nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metilprednisolone è un substrato del citocromo P450 (CYP) ed è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4. CYP3A4 è l’enzima dominante della sottoclasse CYP più comune nel fegato degli adulti. Esso catalizza l’idrossilazione in posizione 6-β degli steroidi, un passaggio chiave nella fase I del metabolismo sia per i corticosteroidi endogeni che per quelli sintetici. Molti altri composti sono anch’essi substrati del CYP3A4 e alcuni (così come altri farmaci) alterano il metabolismo dei glucocorticoidi, inducendo (potenziando l’attività) o inibendo l’isoenzima CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4 – i farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 generalmente riducono la clearance epatica e aumentano le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4, come il metilprednisolone. In presenza di un inibitore del CYP3A4, potrebbe essere necessario titolare la dose di metilprednisolone per evitare tossicità da steroidi.

Si ritiene che l’uso concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti avversi sistemici. Tale combinazione dovrebbe essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di reazioni avverse sistemiche legate all’uso di corticosteroidi; in questi casi è necessario monitorare attentamente il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse sistemiche associate all’uso di corticosteroidi.

Gli inibitori del CYP3A4 includono: eritromicina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazolo, itraconazolo, isoniazide, diltiazem, mibefradile, aprepitant, fosaprepitant, inibitori della proteasi dell’HIV (indinavir e ritonavir), ciclosporina ed etinilestradiolo/noretindrone, succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A4 – i farmaci che stimolano l’attività del CYP3A4 generalmente aumentano la clearance epatica, riducendo così le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4. Quando questi farmaci sono usati in concomitanza, può essere necessario aumentare la dose di metilprednisolone per ottenere l’effetto desiderato. Tra questi farmaci vi sono: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, pirimidone, fenitoina.

Substrati del CYP3A4 – la presenza di un altro substrato del CYP3A4 può causare inibizione o induzione della clearance epatica del metilprednisolone, richiedendo un adeguato aggiustamento della dose. Gli effetti avversi associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando vengono usati contemporaneamente.

I corticosteroidi possono ridurre la concentrazione plasmatica di tacrolimus quando somministrati contemporaneamente.

L’uso concomitante di ciclosporina con metilprednisolone determina un’inibizione reciproca del metabolismo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di uno o di entrambi i farmaci. Di conseguenza, gli effetti indesiderati associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia saranno più probabili quando somministrati insieme. Sono stati riportati casi di convulsioni durante l’uso concomitante di metilprednisolone e ciclosporina.

I corticosteroidi possono aumentare il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV, riducendone così le concentrazioni plasmatiche.

Il metilprednisolone potenzia l’acetiilazione e la clearance dell’isoniazide.

Interazioni con altri farmaci che non sono substrati del CYP3A4:

Fluorochinoloni: l’uso concomitante può portare a lesioni tendinee, specialmente negli anziani.

Anticoagulanti orali: l’effetto del metilprednisolone sugli anticoagulanti orali è variabile. Sono stati riportati sia potenziamento che riduzione degli effetti degli anticoagulanti quando somministrati insieme ai corticosteroidi. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione per mantenere il livello desiderato di attività anticoagulante.

Agenti anticolinergici (bloccanti della trasmissione neuromuscolare): i corticosteroidi possono influenzare gli effetti degli agenti anticolinergici:

• sono stati riportati casi di miopatia acuta con l’uso concomitante di corticosteroidi ad alte dosi e agenti anticolinergici che bloccano la trasmissione neuromuscolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»);
• sono stati riportati antagonismi agli effetti del blocco neuromuscolare di pancuronio e vecuronio in pazienti che assumono corticosteroidi. Questa interazione può essere prevista per tutti i bloccanti neuromuscolari competitivi.

Agenti anticolinesterasici: gli steroidi possono ridurre l’effetto terapeutico degli agenti anticolinesterasici nel trattamento della miastenia grave.

Farmaci antidiabetici: poiché i corticosteroidi possono aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Inibitore dell’aromatasi (aminoglutetimide): l’inibizione della corteccia surrenale indotta dall’aminoglutetimide può aggravare i cambiamenti endocrini causati da un trattamento prolungato con glucocorticoidi.

Immunosoppressori: il metilprednisolone ha effetti immunosoppressori additivi quando somministrato insieme ad altri farmaci immunosoppressori; ciò può aumentare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati.

Farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) aspirina (acido acetilsalicilico) ad alte dosi: l’uso concomitante di corticosteroidi con FANS può aumentare la frequenza di emorragie gastrointestinali e ulcere. Il metilprednisolone può causare un aumento della clearance dell’aspirina somministrata ad alte dosi, portando a una riduzione dei livelli di salicilato nel siero. L’interruzione del metilprednisolone può causare un aumento dei livelli di salicilato nel siero, aumentando il rischio di tossicità da salicilato.

Farmaci che eliminano il potassio: quando i corticosteroidi vengono usati insieme a farmaci che eliminano il potassio (come diuretici, anfotericina B, lassativi), i pazienti devono essere attentamente monitorati per un eventuale sviluppo di ipokaliemia. Esiste anche un rischio aumentato di ipokaliemia con l’uso concomitante di corticosteroidi e xantene o agonisti β2.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti immunosoppressivi / aumentata suscettibilità alle infezioni

I corticosteroidi possono aumentare la suscettibilità alle infezioni; possono mascherare alcuni sintomi di infezione; inoltre, durante la terapia con corticosteroidi possono svilupparsi nuove infezioni. L'uso di corticosteroidi può ridurre la resistenza alle infezioni e può verificarsi l'incapacità dell'organismo di localizzare l'infezione. Le infezioni causate da qualsiasi agente patogeno, inclusi virus, batteri, funghi, protozoi o elminti, in qualsiasi sede del corpo, possono essere associate all'uso di corticosteroidi come monoterapia o in combinazione con altri immunosoppressori che influenzano l'immunità cellulare, l'immunità umorale o la funzione dei neutrofili. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e, in alcuni casi, letali. Con l'aumento della dose di corticosteroidi aumenta la frequenza delle complicanze infettive.

I pazienti che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto alle persone sane. Ad esempio, la varicella e il morbillo possono avere conseguenze più gravi o addirittura letali nei bambini o negli adulti non immunizzati che assumono corticosteroidi.

Inoltre, i corticosteroidi devono essere usati con grande cautela nei pazienti con infezioni parassitarie confermate o sospette, ad esempio nel caso di strongiloidosi (infezione da anellidi). In questi pazienti, l'immunosoppressione indotta dai corticosteroidi può portare a una superinfezione da strongiloidi e disseminazione con ampia migrazione delle larve, spesso accompagnata da grave enterocolite e setticemia potenzialmente letale causata da microrganismi Gram-negativi.

Non esiste un consenso unanime sul ruolo dei corticosteroidi nella terapia dei pazienti con shock settico. Negli studi iniziali sono stati riportati sia effetti positivi che negativi dell'uso di corticosteroidi in questa situazione clinica. I risultati di studi successivi hanno indicato che i corticosteroidi, come terapia aggiuntiva, hanno avuto un effetto favorevole nei pazienti con shock settico che presentavano insufficienza surrenalica. Tuttavia, l'uso sistematico di questi farmaci nei pazienti con shock settico non è raccomandato. Secondo una revisione sistematica dei dati degli studi, dopo la somministrazione di brevi cicli di corticosteroidi ad alte dosi a questi pazienti, non sono emerse evidenze a sostegno di tale utilizzo. Tuttavia, una meta-analisi e una revisione dei dati degli studi hanno mostrato che cicli di trattamento più lunghi (5-11 giorni) con corticosteroidi a basse dosi possono ridurre la mortalità, specialmente nei pazienti con shock settico dipendente da terapia vasopressoria.

L'uso di vaccini vivi o attenuati è controindicato nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi immunosoppressive. Ai pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi immunosoppressive può essere somministrata la vaccinazione con vaccini inattivati o uccisi, ma la loro risposta a tali vaccini può essere attenuata. Tali procedure di immunizzazione possono essere effettuate nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi non immunosoppressive.

L'uso di corticosteroidi nell'attività della tubercolosi deve essere limitato ai casi di tubercolosi fulminante o disseminata – in questi casi i corticosteroidi devono essere usati in combinazione con un'adeguata chemioterapia antitubercolare. Se i corticosteroidi sono indicati nei pazienti con tubercolosi latente o con conversione positiva al test tubercolinico, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica, poiché è possibile un'esacerbazione della malattia. Durante una terapia prolungata con corticosteroidi, a tali pazienti deve essere prescritta una chemioprofilassi.

Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi. In tali casi, l'interruzione della terapia con corticosteroidi può portare a remissione clinica.

Sangue e sistema linfatico

L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e farmaci antiinfiammatori non steroidei con corticosteroidi deve essere effettuato con cautela.

Sistema immunitario

Possono verificarsi reazioni allergiche (ad esempio angioedema). Reazioni cutanee e reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state raramente osservate in pazienti trattati con corticosteroidi; pertanto, prima dell'uso di corticosteroidi devono essere adottate adeguate misure precauzionali, specialmente se il paziente ha avuto allergia a qualsiasi farmaco.

Sistema endocrino

I corticosteroidi somministrati per un lungo periodo a dosi farmacologiche possono sopprimere l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (insufficienza surrenalica secondaria). Il grado e la durata dell'insufficienza surrenalica variano tra i pazienti e dipendono dalla dose, frequenza, orario e durata della terapia con glucocorticoidi. Questo effetto può essere minimizzato con l'uso di una terapia alternata.

L'interruzione improvvisa dei glucocorticoidi può causare insufficienza surrenalica acuta, che può portare a esito letale.

L'insufficienza surrenalica causata dall'uso del farmaco può essere ridotta mediante riduzione graduale della dose. Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia; pertanto, in caso di situazioni stressanti in questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripristinata. Poiché può essere compromessa la secrezione di mineralcorticoidi, si devono somministrare contemporaneamente elettroliti e/o mineralcorticoidi.

Ai pazienti in trattamento con corticosteroidi e sottoposti a situazioni stressanti insolite, è indicato un aumento della dose di corticosteroidi a rapida azione prima, durante e dopo la situazione stressante.

Dopo l'interruzione brusca dei glucocorticoidi può anche svilupparsi una sindrome da sospensione steroidea, apparentemente non correlata all'insufficienza della corteccia surrenale. I sintomi di questa sindrome includono: anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, aumento della temperatura corporea, dolore articolare, desquamazione, mialgia, perdita di peso e/o ipotensione arteriosa. Si ritiene che questi effetti siano conseguenza di un brusco cambiamento nella concentrazione di glucocorticoidi, piuttosto che di bassi livelli di corticosteroidi.

Poiché i glucocorticoidi possono causare o aggravare la sindrome di Cushing, i pazienti con malattia di Cushing devono evitare il loro uso.

L'effetto dei corticosteroidi è più pronunciato nei pazienti con ipotiroidismo.

Metabolismo e nutrizione

I corticosteroidi, inclusa la metilprednisolone, possono aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue, peggiorare la condizione di pazienti con diabete mellito e indurre una tendenza al diabete mellito in pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine.

Disturbi psichici

Con l'uso di corticosteroidi possono verificarsi vari disturbi psichici: da euforia, insonnia, alterazioni dell'umore e della personalità fino a depressione grave con manifestazioni psicotiche. Inoltre, durante l'assunzione di corticosteroidi può aumentare l'instabilità emotiva preesistente e la predisposizione a reazioni psicotiche.

Con l'uso di corticosteroidi sistemici possono svilupparsi disturbi psichici potenzialmente gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di solito compaiono entro pochi giorni o settimane dall'inizio della terapia. La maggior parte delle reazioni scompare con la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco, sebbene talvolta sia necessario un trattamento specifico. Sono state riportate reazioni psichiche in seguito all'interruzione dei corticosteroidi; la loro frequenza è sconosciuta. Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si deve raccomandare di consultare un medico se si sviluppano disturbi psichici, specialmente se si sospetta depressione o pensieri suicidi. Pazienti e caregiver devono prestare attenzione ai disturbi psichici che possono insorgere durante o subito dopo la riduzione graduale della dose o l'interruzione dei corticosteroidi sistemici.

Nell'uso di corticosteroidi si deve considerare lo stato del paziente, specialmente se il paziente o i suoi familiari hanno avuto gravi disturbi psichici (ad esempio depressione, disturbo bipolare o psicosi indotta da corticosteroidi).

Se un paziente in terapia steroidea è esposto a un fattore di stress insolito, si deve aumentare la dose di steroidi a rapida azione prima, durante e dopo la situazione stressante.

Disturbi del sistema nervoso

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con convulsioni e con miastenia grave.

Sono stati riportati casi di lipomatosi epidurale in pazienti che assumevano corticosteroidi, di solito dopo un uso prolungato a dosi elevate.

Disturbi della vista

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con infezioni oculari da virus dell'herpes simplex, poiché può verificarsi perforazione della cornea. È inoltre importante monitorare i pazienti con glaucoma o con anamnesi familiare di glaucoma.

Sono stati riportati disturbi della vista con l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Se un paziente sviluppa visione offuscata o altri disturbi visivi, deve consultare un oftalmologo per valutare le possibili cause. Le cause possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, descritta dopo l'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Con l'uso prolungato di corticosteroidi può svilupparsi cataratta subcapsulare posteriore e cataratta nucleare (soprattutto nei bambini), esoftalmo o aumento della pressione intraoculare, che può portare a glaucoma con possibile danno al nervo ottico. Nei pazienti che assumono glucocorticoidi aumenta il rischio di infezioni secondarie dell'occhio causate da funghi e virus.

L'uso di corticosteroidi è stato associato allo sviluppo di corioretinopatia sierosa centrale, che può portare a distacco della retina.

Disturbi cardiaci

Gli effetti indesiderati legati all'uso di glucocorticoidi a carico del sistema cardiovascolare, come dislipidemia e ipertensione arteriosa, possono indurre effetti cardiovascolari aggiuntivi nei pazienti con fattori di rischio per complicanze cardiovascolari, specialmente con l'uso di glucocorticoidi ad alte dosi e per periodi prolungati. Pertanto, i corticosteroidi devono essere usati con prudenza in tali pazienti, considerando anche la modifica dei fattori di rischio e, se necessario, un monitoraggio aggiuntivo della funzione cardiaca. L'uso di basse dosi e la somministrazione di corticosteroidi a giorni alterni può ridurre la frequenza delle complicanze.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia i corticosteroidi sistemici devono essere usati con cautela e solo in caso di assoluta necessità. Si deve inoltre prestare cautela nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto miocardico (sono stati riportati casi di perforazione miocardica).

Disturbi vascolari

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Si deve inoltre prestare cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti che assumono farmaci per malattie cardiache, come la digossina, poiché i corticosteroidi possono indurre alterazioni elettrolitiche/ipokaliemia.

Sono stati riportati casi di trombosi, inclusa tromboembolia venosa, con l'uso di corticosteroidi. Pertanto, si deve prestare cautela nella prescrizione di corticosteroidi a pazienti con disturbi tromboembolici o predisposti a tali disturbi.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Non esiste un consenso unanime sul fatto che i corticosteroidi causino lo sviluppo di ulcera peptica durante la terapia. Tuttavia, la terapia con glucocorticoidi può mascherare i sintomi di ulcera peptica, quindi è possibile la comparsa di perforazione o emorragia senza sintomi dolorosi evidenti.

Il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali aumenta con l'uso concomitante di FANS.

I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela nei pazienti con colite ulcerosa non specifica, se esiste rischio di perforazione, ascesso o altra infezione purulenta; in caso di diverticolite; dopo recenti anastomosi intestinali; in caso di ulcera peptica attiva o latente.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite acuta.

Sistema epatobiliare

Sono stati riportati disturbi epatobiliari reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Pertanto, un adeguato monitoraggio è necessario.

L'effetto dei corticosteroidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

Sono stati riportati casi di miosite acuta con l'uso di corticosteroidi ad alte dosi, che si verifica più frequentemente in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave) o in pazienti in terapia concomitante con farmaci anticolinergici, come agenti bloccanti la trasmissione neuromuscolare (ad esempio pancuronio). Questa miosite acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e respiratori e portare a quadriplegia. Può verificarsi un aumento del livello di creatinchinasi. Il miglioramento clinico o la guarigione dopo l'interruzione dei corticosteroidi può richiedere da alcune settimane a diversi anni.

L'osteoporosi è un effetto indesiderato comune (ma raramente diagnosticato) associato all'uso prolungato di alte dosi di glucocorticoidi.

Renali e sistema urinario

Crisi renale sclerodermica.

Nei pazienti con sclerodermia sistemica, il metilprednisolone deve essere usato con cautela a causa dell'osservazione di un aumento della frequenza di crisi renali sclerodermiche (potenzialmente letali) con ipertensione arteriosa e riduzione della diuresi. Si deve monitorare regolarmente la pressione arteriosa e la funzionalità renale (concentrazione di creatinina nel plasma). In caso di sospetta crisi renale, si deve monitorare più attentamente la pressione arteriosa.

I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Risultati degli studi

Con l'uso di idrocortisone o cortisone a dosi medie e alte è possibile un aumento della pressione arteriosa, ritenzione di sale e acqua e aumento dell'escrezione di potassio. Questi effetti si osservano più raramente con derivati sintetici di questi farmaci, tranne che in caso di alte dosi. Si raccomanda una dieta con limitazione del sale e l'assunzione di integratori di potassio. Tutti i corticosteroidi aumentano l'escrezione di calcio.

Traumi

I corticosteroidi sistemici non devono essere usati ad alte dosi nel trattamento di pazienti con lesioni traumatiche cerebrali.

Altri

Il medicinale contiene lattosio (sotto forma di monoidrato). Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il trattamento prolungato di pazienti anziani deve essere effettuato con cautela, poiché gli anziani sono più suscettibili agli effetti indesiderati associati all'assunzione di glucocorticoidi, come aumento del rischio di osteoporosi e ritenzione idrica, che può portare ad aumento della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di fluorochinoloni e glucocorticoidi aumenta il rischio di lesioni tendinee, specialmente nei pazienti anziani.

Poiché l'insorgenza di complicanze con il trattamento con glucocorticoidi dipende dalla dose del farmaco e dalla durata della terapia, in ogni caso si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio nel determinare sia la dose e la durata del trattamento che il regime di somministrazione (quotidiano o intermittente).

Nel trattamento con corticosteroidi si deve prescrivere la dose più bassa possibile che garantisca un effetto terapeutico adeguato e, quando possibile, la riduzione della dose deve essere effettuata gradualmente.

Dopo l'uso di corticosteroidi sistemici sono stati riportati casi di crisi da feocromocitoma, che può portare a esito letale. I corticosteroidi devono essere prescritti ai pazienti con sospetto o accertato feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Nella prescrizione di corticosteroidi a donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza, si deve valutare attentamente il rapporto tra il beneficio per la madre e il rischio potenziale per il feto/il neonato.

Gravidanza.

L'amministrazione di corticosteroidi ad animali gravidi può causare anomalie dello sviluppo fetale, inclusa labio palatoschisi, ritardo dello sviluppo intrauterino e alterazioni della crescita e dello sviluppo cerebrale.

Poiché non esistono dati adeguati sulla sicurezza dei corticosteroidi nell'uso in donne in gravidanza, questi farmaci devono essere prescritti durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Alcuni corticosteroidi attraversano facilmente la barriera placentare. In uno studio retrospettivo, nelle madri che assumevano corticosteroidi è stato osservato un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita. Sebbene l'insufficienza surrenalica nei neonati esposti a corticosteroidi in utero sia rara, i neonati di madri che hanno ricevuto dosi abbastanza elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere monitorati attentamente per rilevare tempestivamente segni di insufficienza surrenalica.

L'effetto dei corticosteroidi sul decorso e gli esiti del parto è sconosciuto.

Nei neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi durante la gravidanza sono stati osservati casi di cataratta.

Allattamento.

I corticosteroidi vengono escreti nel latte materno. I corticosteroidi escreti nel latte materno possono inibire la crescita e influenzare la produzione endogena di glucocorticoidi nei neonati allattati al seno. Poiché non sono stati condotti studi adeguati sull'effetto dei corticosteroidi sulla funzione riproduttiva umana, questo medicinale deve essere usato dalle madri in allattamento solo quando il beneficio supera il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità.

Studi sugli animali hanno mostrato che i corticosteroidi riducono la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto dei corticosteroidi sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari non è stato valutato sistematicamente. Durante il trattamento con corticosteroidi possono verificarsi effetti indesiderati come capogiri, vertigini, disturbi della vista e affaticamento. In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose iniziale negli adulti può variare da 4 mg a 48 mg di metilprednisolone al giorno, a seconda della natura della malattia. Nei casi meno gravi, di solito sono sufficienti dosi più basse, anche se alcuni pazienti possono richiedere dosi iniziali più elevate. Dosi elevate possono essere utilizzate in condizioni come la sclerosi multipla (200 mg/giorno), l'edema cerebrale (200–1000 mg/giorno) e il trapianto d'organo (fino a 7 mg/kg/giorno).

Una volta ottenuto un effetto terapeutico soddisfacente, si deve stabilire per il paziente una dose di mantenimento individuale, riducendo gradualmente la dose iniziale a intervalli regolari, fino a individuare la dose più bassa in grado di mantenere l'effetto clinico raggiunto. È importante ricordare che è necessario un controllo costante del regime posologico. Possono verificarsi situazioni che richiedono un aggiustamento della dose, come cambiamenti dello stato clinico dovuti all'insorgenza di remissione o di riacutizzazione della malattia, risposta individuale del paziente al farmaco, nonché effetti di situazioni di stress non direttamente correlate alla patologia trattata; in quest'ultimo caso, può rendersi necessario aumentare temporaneamente la dose del farmaco, per un periodo dipendente dalle condizioni del paziente. La dose richiesta può variare ed è necessario stabilirla in modo individuale, in base alla natura della malattia e alla risposta del paziente alla terapia.

La posologia del farmaco deve essere individuale e basata sulla valutazione dell'andamento della malattia e dell'effetto clinico.

La sospensione del farmaco non deve essere effettuata bruscamente, ma in modo graduale.

Terapia alternata

La terapia alternata è un regime posologico di corticosteroidi in cui la dose giornaliera doppia viene somministrata ogni due giorni al mattino. L'obiettivo di questo tipo di terapia è ottenere nel paziente che richiede un trattamento prolungato il massimo effetto clinico, riducendo al minimo alcuni effetti indesiderati, come l'inibizione del sistema ipotalamo-ipofisario-surrenale, la sindrome di Cushing, la sindrome da sospensione dei corticosteroidi e l'inibizione della crescita nei bambini.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

È necessario monitorare attentamente lo sviluppo e la crescita dei bambini, compresi i neonati, durante un trattamento prolungato con corticosteroidi.

Nei bambini che ricevono glucocorticoidi giornalmente per un lungo periodo, più volte al giorno, può verificarsi un rallentamento della crescita. Pertanto, questo regime posologico deve essere utilizzato solo in caso di stretta necessità. L'adozione della terapia alternata di solito permette di evitare tale effetto indesiderato o di ridurlo al minimo (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi presentano un rischio particolare di aumento della pressione intracranica.

Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite nei bambini.

La cardiomiopatia ipertrofica può svilupparsi dopo la somministrazione di metilprednisolone nei neonati prematuri; pertanto, è necessario effettuare un'adeguata valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca.

Sovradosaggio.

Non è stato riportato un quadro clinico di sovradosaggio acuto da corticosteroidi. Sono stati raramente segnalati casi di tossicità acuta e/o decesso dopo sovradosaggio di corticosteroidi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; si effettua un trattamento di supporto e sintomatico. Il metilprednisolone viene eliminato mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10);
comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000);
molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne ed indeterminate (inclusi cisti e polipi).

Non noto: sindrome da lisi tumorale, sarcoma di Kaposi.

Infezioni e infestazioni.

Comune: infezioni.

Non noto: infezioni opportunistiche.

Alterazioni del sistema immunitario.

Non noto: ipersensibilità al medicinale (inclusi reazioni anafilattiche e reazioni simili, in particolare shock circolatorio, arresto cardiaco, broncospasmo).

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico.

Non noto: leucocitosi.

Alterazioni del sistema endocrino.

Comune: inibizione della secrezione endogena di ACTH e cortisolo (con uso prolungato), sindrome di Cushing.

Non noto: ipopituitarismo, sindrome da sospensione dello steroide.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Comune: ritenzione di sodio, ritenzione idrica.

Non noto: acidosi metabolica, alcalosi ipokalemica, dislipidemia, alterazione della tolleranza al glucosio, aumento del fabbisogno di insulina (o di farmaci antidiabetici orali in caso di diabete mellito), lipomatosi, aumento dell'appetito (che può portare ad aumento di peso), lipomatosi epidurale, aumento della concentrazione ematica di urea, bilancio azotato negativo (a causa del catabolismo proteico).

Disturbi psichiatrici.

Comune: alterazioni dell'umore, stato di euforia.

Non noto: cambiamento dell'umore, dipendenza psicologica, pensieri suicidari, psicosi (inclusi mania, delirio, allucinazioni e schizofrenia o peggioramento della schizofrenia), disturbo psichico, confusione mentale, ansia, cambiamenti della personalità, comportamento patologico, insonnia, irritabilità.

Alterazioni del sistema nervoso.

Non noto: aumento della pressione intracranica [con edema della papilla del nervo ottico (ipertensione intracranica benigna)], convulsioni, amnesia, disturbo cognitivo, vertigini, mal di testa.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

Non noto: vertigini.

Alterazioni della vista.

Comune: cataratta.

Non noto: glaucoma, esoftalmo, assottigliamento della sclera e della cornea, corioretinopatia, visione offuscata.

Alterazioni del sistema cardiaco e vascolare.

Comune: ipertensione arteriosa.

Non noto: ipotensione arteriosa, embolia arteriosa, fenomeni trombotici. Insufficienza cardiaca congestizia (in pazienti predisposti), aritmia cardiaca, rottura del miocardio dopo infarto del miocardio.

Alterazioni del sistema respiratorio, torace e mediastino.

Non noto: embolia polmonare, singhiozzo.

Alterazioni del tratto gastrointestinale.

Comune: ulcera peptica (può essere con perforazione e sanguinamento).

Non noto: emorragia gastrica, perforazione intestinale, pancreatite, peritonite, esofagite ulcerosa, esofagite, meteorismo, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea.

Alterazioni del sistema epatobiliare.

Non noto: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: edema periferico, ematomi, atrofia cutanea, acne.

Non noto: edema angioneurotico, irsutismo, petecchie, teleangectasie, strie cutanee, ipo- e iperpigmentazione cutanea, eruzioni cutanee, eritema, iperidrosi, prurito, orticaria.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: ritardo della crescita (nei bambini), debolezza muscolare, osteoporosi.

Non noto: osteonecrosi, fratture patologiche, atrofia muscolare, artropatia neurogena, artralgia, mialgia.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie.

Non noto: crisi renale sclerodermica*.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non noto: irregolarità mestruali.

Disturbi generali.

Comune: ritardo nella guarigione delle ferite.

Non noto: affaticamento, malessere generale.

Esami diagnostici.

Comune: riduzione dei livelli ematici di potassio.

Non noto: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e aumento del livello ematico della fosfatasi alcalina, aumento della pressione intraoculare, riduzione della tolleranza ai carboidrati, aumento del livello urinario di calcio, soppressione delle reazioni nei test cutanei.

Lesioni.

Non noto: rottura del tendine (in particolare del tendine d'Achille), frattura da compressione della colonna vertebrale.

* L'insorgenza della crisi renale sclerodermica varia tra diverse popolazioni. Il rischio più elevato si osserva nei pazienti con sclerodermia diffusa. Il rischio più basso è stato osservato nei pazienti con sclerodermia limitata (2%) e sclerodermia giovanile (1%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Orion Corporation/Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Produttore.

Orion Corporation/Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finlandia/Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.