Metformin-PR-Mili-500

INSTRUKCJA stosowania leku Metformin-PR-Mili-500

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka powlekana zawiera 500 mg chlorku metforminy, co odpowiada 390 mg metforminy;

substancje pomocnicze: hipromeloza K-100M, povidon K-30, krzemionka koloidalna bezwodna, hipromeloza K-15M, stearynian magnezu, Opadry (OY-7300), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, owalne tabletki powlekane z tłoczonym oznaczeniem „MT” po jednej stronie i „500” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przeciwzwytnicze środki hipoglikemiczne doustne, z wyjątkiem insuliny.

Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie powoduje hipoglikemii wywołanej tym mechanizmem.

Metformina działa trzema drogami:

• obniża produkcję glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co sprzyja poprawie pobierania i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym działaniem metforminy, oprócz hipoglikemicznego, jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Niezależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy o natychmiastowym uwalnianiu wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy o natychmiastowym uwalnianiu obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. Może to również prowadzić do wzrostu stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2. Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego trybu życia lub zastosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, BMI [wskaźnik masy ciała] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus stężenie glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny tryb życia, 2 × 850 mg metforminy plus standardowe zmiany trybu życia lub placebo plus standardowe zmiany trybu życia.

Średnie wartości wyjściowe u uczestników DPP (n = 3234, 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6 ± 10,7 roku, stężenie glukozy we krwi na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, stężenie glukozy we krwi po dwóch godzinach po doustnym podaniu glukozy 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,0 ± 6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz zastosowanie metforminy znacząco zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu z placebo: odpowiednio 58 % (95 % CI [przedział ufności] 48–66 %) oraz 31 % (95 % CI 17–43 %).

Korzyść z wprowadzenia zmian trybu życia była większa niż z zastosowania metforminy u starszych pacjentów.

Największą korzyść z leczenia metforminą odniosły osoby w wieku powyżej 45 lat z BMI ≥ 35 kg/m², u których wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach wynosiło 9,6–11,0 mmol/l, a wyjściowe HbA1C ≥ 6,0 %, lub pacjenci z cukrzycą ciążową.

Aby zapobiec rozwojowi jednego przypadku cukrzycy w ciągu trzech lat w grupie uczestników DPP, potrzeba było 6,9 pacjentów w grupie aktywnego trybu życia i 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) to długoterminowe obserwowanie uczestników DPP, obejmujące ponad 87 % uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy oraz 55 % w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72–0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65–0,83; p < 0,0001) w grupie aktywnego trybu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikrokrążenia (nefropatia, retinopatia, neuropatia) wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikrososudowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (współczynnik ryzyka 0,72, 95 % CI 0,63–0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makrososudowe u pacjentów z PTG (zaburzoną tolerancją glukozy) i/lub PGF (zaburzona glikemia na czczo) i/lub podwyższonym HbA1c.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 znane z publikacji obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie, otyłość lub nadmiar masy ciała, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą chorym na cukrzycę), cukrzycę ciążową w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2. Przyszłe badanie randomizowane (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli stężenia glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy o natychmiastowym uwalnianiu jako terapię pierwszego rzędu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków / 1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii skojarzonej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną (40,1 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorek metforminy — 7,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta — 12,7 przypadków / 1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii skojarzonej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną — 18,9 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy — 11 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta — 18 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzędu, w połączeniu z sulfonemocznymi, korzyści w odniesieniu do wyników klinicznych nie zostały wykazane.

W cukrzycy typu 1 kombinacja chlorku metforminy i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wchłanianie metforminy znacząco się opóźnia w porównaniu z tabletkami metforminy o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak przy stosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do dawki doustnej. Wskaźnik AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobny do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych osób po przyjęciu tabletek chlorku metforminy o przedłużonym uwalnianiu są porównywalne z wahaniami obserwowanymi po przyjęciu tabletek chlorku metforminy o natychmiastowym uwalnianiu.

Po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo zaobserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostały bez zmian).

Wchłanianie metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji po wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Rozprzestrzenienie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty są najprawdopodobniej drugą komorą rozprzestrzenienia. Średni objętość rozprzestrzenienia (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm. Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykazano metabolitów u ludzi.

Wydalanie. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydzielana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania się wydłuża, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów: niewydolność nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek są ograniczone, dlatego nie można dokładnie oszacować ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dawkę należy dostosować zgodnie z kliniczną skutecznością i tolerancją (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

• W celu zmniejszenia ryzyka lub opóźnienia początku rozwoju cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą oraz z zaburzoną tolerancją glukozy (ZTG) i/lub zaburzoną glikemią na czczo (ZGN), i/lub podwyższonym poziomem HbA1C, którzy wykazują:
  • wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej mimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Zastosowanie leku Metformin-PR-Mili-500 powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontrolujące glikemię oraz wykazujące wysokie ryzyko dla układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z medycznych powodów jest niezdolny do takich zmian.

• W leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i wysiłek fizyczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Metformin-PR-Mili-500 może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoacydoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany przebiegające z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia chorób przewlekłych): niewydolność serca w stadium dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol. Intoksykacja alkoholem wiąże się z podwyższonym ryzykiem kwasicy mlekowej, szczególnie w przypadku głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnego wyniku czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEC), antagonistów receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki)

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę leku Metformin-PR-Mili-500.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substancją oddziaływującą na oba transportery OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklosporyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izavukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy z moczem, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy z nerek.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Особliwości stosowania

Laktoacydoza. Jest to bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, najczęściej pojawiające się w przebiegu ostrego pogorszenia funkcji nerek, choroby sercowo-płucnej lub sepsy. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metforminy należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć czynność nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i NLPZ). Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mlekowej obejmują: nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywołać kwasicę mlekową (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mlekowej. Typowymi objawami kwasicy mlekowej są duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących rozwój kwasicy mlekowej pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i bezzwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych — obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktytu w surowicy (> 5 mmol/l), zwiększenie lukę anionową oraz stosunku laktyt/pirywat.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Nie zaleca się stosowania metforminy u pacjentów z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasica mlekową i epizodami podobnymi do udaru (zespół MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz mitochondrialnie uwarunkowana cukrzyca i głuchota (mitochondrial inherited diabetes and deafness (MIDD)), ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mlekowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia po stosowaniu metforminy objawów i symptomów sugerujących zespół MELAS lub MIDD, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek. Szacowaną filtrację kłębuszkową (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Czynność serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę pod warunkiem monitorowania czynności serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w redukcji ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej wystąpienia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom.

Środki kontrastowe zawierające jod. Wewnątrznaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może wywołać nefropatię, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mlekowej. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu prawidłowego wyniku badań czynności nerek (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem dozabłonowym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po operacji lub po przywróceniu żywienia doustnego, a jedynie po ocenie i uzyskaniu prawidłowego wyniku badań czynności nerek.

Inne środki ostrożności. Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko obniżenia stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, przedłużaniem czasu leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników sprzyjających niedoborowi witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą można kontynuować, o ile jest dobrze tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 jest dostosowywane zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnimi sulfoniliomocznika lub meglitynidami). Możliwe jest obecność fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedpojęciowym i w trakcie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, poronień, nadciśnienia ciążowego, preeklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenie u matki.

Duża liczba danych z badań u ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników ekspozycji) z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku wpływu metforminy w okresie przedpojęciowym i/lub w trakcie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długotrwałego wpływu metforminy na wagę dzieci narażonych na działanie leku wewnątrzwłociowo. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4. roku życia, które były narażone na działanie leku wewnątrzwłociowo, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w okresie ciąży i przedpojęciowym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydzielana jest w mleku matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, nie zaleca się karmienia piersią podczas terapii metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dobę, co jest niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, przeliczona na powierzchnię ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Metformin-PR-Mili-500 nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku rozwoju cukrzycy typu 2

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia przez 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Metformin-PR-Mili-500 jeden raz na dobę podczas posiłku wieczornego.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo, i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki (2000 mg) jeden raz na dobę podczas posiłku wieczornego.

Zaleca się regularne (co 3–6 miesięcy) monitorowanie statusu glikemii (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o kontynuacji, zmianie lub przerwaniu leczenia.

Należy również przeprowadzić ponowną ocenę leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawy w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Zalecana dawka początkowa – 1 tabletka na dobę.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki na dobę.

Dawkę leku przyjmować jeden raz na dobę podczas posiłku wieczornego, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do 2000 mg.

Jeśli nie można osiągnąć wymaganego poziomu glikemii przy stosowaniu leku Metformin-PR-Mili-500 w dawce 2000 mg, którą pacjent przyjmuje jeden raz na dobę, pacjent powinien stosować dawkę 1000 mg dwa razy na dobę podczas posiłków.

Jeśli wymaganego poziomu glikemii nie osiągnięto, można stosować chlorowodorek metforminy w postaci tabletów z natychmiastowym uwalnianiem w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

Dla pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Metformin-PR-Mili-500, tabletek z przedłużonym uwalnianiem, powinna być równoważna dobowej dawce tabletów z natychmiastowym uwalnianiem. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Metformin-PR-Mili-500.

W przypadku przejścia na Metformin-PR-Mili-500, tabletki z przedłużonym uwalnianiem, należy przerwać przyjmowanie innego doustnego leku przeciwdiabetycznego.

Terapia skojarzona z insuliną. W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insuliny można stosować w postaci terapii skojarzonej. Zazwyczaj dawka początkowa leku Metformin-PR-Mili-500 wynosi 1 tabletka jeden raz na dobę podczas posiłku wieczornego, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia początku jej rozwoju nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się stosowania metforminy u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność nerek. GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępu niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać częste i dokładne monitorowanie funkcji nerek, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci. Lek nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie. Po zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano wystąpienia hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej leczenie lekiem Metformin-PR-Mili-500 należy przerwać i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktytu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Działania niepożądane

Zgodnie z danymi z badań klinicznych kontrolowanych i po marketingowych, działania niepożądane u pacjentów stosujących chlorowodorek metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do obserwowanych u pacjentów stosujących chlorowodorek metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania do następujących kategorii: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), ekstremalnie rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie poziomu / niedobór witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ekstremalnie rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokwowego

Bardzo często: dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Te działania niepożądane najczęściej pojawiają się na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Ekstremalnie rzadko: zaburzenia wskaźników czynności wątroby lub zapalenie wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Ekstremalnie rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Djipaks Farmacewtikalz Pryvet Limitid / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działka nr 646/1&2, Osiedle Przemysłowe Agrawal, Droga do Świątyni Somnath, Dabhel, Daman, 396210, Indie /

Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Wnioskodawca. Mili Helskere Limitid / Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy. Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.