Metformina-PR-Mili-500

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA-PR-MILI-500 (METFORMIN-PR-MILI-500)

Composición:

Principio activo: metformina;

Cada comprimido recubierto contiene 500 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 390 mg de metformina;

Excipientes: hipromelosa K-100M, povidona K-30, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa K-15M, estearato de magnesio, Opadry (OY-7300), agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos ovales recubiertos, blancos, con la impresión «MT» en un lado y «500» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina.

Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La metformina es una biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, favoreciendo la captación y utilización periférica de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que, además del efecto hipoglucemiante, el efecto principal de la metformina es la estabilización o una ligera pérdida de peso corporal.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, los comprimidos de metformina de liberación inmediata muestran un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: los comprimidos de metformina de liberación inmediata reducen los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Este efecto no se observó con los comprimidos de liberación prolongada, probablemente debido a la administración del fármaco por la noche. Por ello, también puede observarse un aumento en los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica

Reducción del riesgo o retraso en el inicio del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. El Programa para la Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, IMC [índice de masa corporal] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática estadounidense) y tolerancia alterada a la glucosa más niveles de glucosa en ayunas entre 95–125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas estadounidenses). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2 × 850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores medios iniciales en los participantes del DPP (n = 3.234, 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, glucosa en plasma en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dl, glucosa en plasma a las dos horas después de la ingesta oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dl y IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus en comparación con el placebo: 58 % (IC 95 % [intervalo de confianza] 48–66 %) y 31 % (IC 95 % 17–43 %), respectivamente.

La ventaja de los cambios en el estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes mayores.

Los mayores beneficios del tratamiento con metformina se observaron en pacientes de 45 años o más con IMC ≥ 35 kg/m², cuyos niveles basales de glucosa a las dos horas eran de 9,6–11,0 mmol/l y HbA1c basal ≥ 6,0 %, o en pacientes con antecedentes de diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes mellitus durante tres años en la cohorte del DPP, se necesitaban 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y 13,9 en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes mellitus se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con el placebo.

El Estudio de Evaluación de Resultados del Programa para la Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento a largo plazo del DPP que incluye a más del 87 % de los participantes del DPP para observación continua.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes mellitus a los 15 años fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas generales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (razón de riesgo [RR] 0,82, IC 95 % 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC 95 % 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final combinado de microangiopatía (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no difirieron significativamente entre grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC 95 % 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con TGA (tolerancia alterada a la glucosa) y/o GIG (glucemia en ayunas alterada) y/o HbA1c elevado.

Los factores de riesgo conocidos para la diabetes mellitus tipo 2, según publicaciones, incluyen: origen mongoloide o negroide, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (parentesco de primer grado con un paciente con diabetes mellitus), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras la ineficacia de la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras la ineficacia de la dieta mostró:

• una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes: en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos / 1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta únicamente (43,3 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina (40,1 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina — 7,5 casos / 1000 pacientes-año, dieta únicamente — 12,7 casos / 1000 pacientes-año, p = 0,017;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos / 1000 pacientes-año en comparación con 20,6 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta únicamente y en comparación con el grupo de terapia combinada con sulfonilureas y monoterapia con insulina — 18,9 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,021);
• una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina — 11 casos / 1000 pacientes-año, dieta únicamente — 18 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina utilizado como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilureas, no se ha demostrado ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con los comprimidos de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (Tmax para los comprimidos de liberación inmediata es de 2,5 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional respecto a la dosis administrada por vía oral. El valor de AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales tras la administración de comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables con las observadas tras la administración de comprimidos de clorhidrato de metformina de liberación inmediata.

Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del AUC en un 30 % (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

La absorción de metformina a partir de comprimidos de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración múltiple de hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

Disposición. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos son probablemente una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63–276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, y por lo tanto, el período de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales: insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. La dosis debe ajustarse según la eficacia clínica y la tolerancia (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas

Indicaciones

• Para reducir el riesgo o retrasar el inicio del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes adultos con sobrepeso y con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucemia en ayunas alterada (GAA), y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de los hidratos de carbono, a pesar de la modificación del estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

La prescripción del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500 debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, deben mantenerse los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizar dichos cambios por razones médicas.

• Para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico por sí solos no logran un control glucémico adecuado.

METFORMINA-PR-MILI-500 puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o bien en combinación con insulina.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursen con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno o de seguimiento de una dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras el procedimiento, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de resultados normales en la función renal (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. Es necesario controlar cuidadosamente la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usen en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos)

Debe monitorizarse con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, será necesario ajustar la dosis del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de la metformina, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática de metformina;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como el crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformina podrían aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso

Acidosis láctica. Esta es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que suele ocurrir en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si el paciente está recibiendo metformina, se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen: consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente hasta el coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS, por sus siglas en inglés: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) o diabetes hereditaria mitocondrial y sordera (MIDD, mitochondrial inherited diabetes and deafness), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con metformina y realizar una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o en el retraso de su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda el uso de metformina en este grupo de edad.

Medios de contraste yodados. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de función renal normal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y solo tras evaluación y confirmación de función renal normal.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar controles periódicos de los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo para deficiencia de vitamina B12 en el paciente. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden necesitar monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, administrando terapia correctora adecuada para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, se debe tener precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos de la cubierta de las tabletas en las heces. Este fenómeno es normal y carece de significado clínico.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, aborto espontáneo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y ensayos clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina en el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna frente al riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces superiores a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

METFORMINA-PR-MILI-500 no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, se debe usar metformina con precaución en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso en el inicio del desarrollo de diabetes mellitus tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

El tratamiento debe iniciarse con una tableta del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500 una vez al día durante la comida de la noche.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de los niveles de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o glucosa en plasma sanguíneo en ayunas, y/o HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas (2000 mg) una vez al día durante la comida de la noche.

Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG (prueba de tolerancia oral a la glucosa) y/o glucosa en plasma sanguíneo en ayunas, y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la continuación, modificación o interrupción del tratamiento.

Asimismo, se debe realizar una reevaluación del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales. La dosis inicial recomendada es de 1 tableta al día.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas al día.

La dosis del medicamento debe tomarse una vez al día durante la comida de la noche, aumentando en 500 mg cada 10–15 días hasta alcanzar los 2000 mg.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con el medicamento METFORMINA-PR-MILI-500 en dosis de 2000 mg tomada una vez al día, al paciente se le debe administrar una dosis de 1000 mg dos veces al día durante las comidas.

Si no se alcanza el nivel glucémico deseado, puede utilizarse clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación inmediata en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Para pacientes que ya han sido tratados con metformina, la dosis inicial del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500, tabletas de liberación prolongada, debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de liberación inmediata. No se recomienda que los pacientes que reciben tratamiento con metformina en dosis superiores a 2000 mg al día cambien al tratamiento con el medicamento METFORMINA-PR-MILI-500.

En caso de cambio al METFORMINA-PR-MILI-500, tabletas de liberación prolongada, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento antidiabético oral.

Terapia combinada con insulina. Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial del medicamento METFORMINA-PR-MILI-500 es de una tableta una vez al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede haber deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (véase la sección «Características de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducción del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 o el retraso en su inicio en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Farmacodinamia»); por lo tanto, no se recomienda la administración de metformina en estos pacientes (véase la sección «Características de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y al menos una vez al año tras el inicio del tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control frecuente y riguroso de la función renal, por ejemplo cada 3–6 meses.

niños. No se debe administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos respecto a este grupo de edad de pacientes.

Sobredosis. No se observó el desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con METFORMINA-PR-MILI-500 y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

De acuerdo con los datos de estudios clínicos controlados y poscomercialización, las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizaron clorhidrato de metformina en tabletas de liberación prolongada fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron clorhidrato de metformina en tabletas de liberación inmediata.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución del nivel o deficiencia de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen presentarse al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Djipaks Pharmaceuticals Private Limited / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcela nº 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnat Road, Dabhel, Daman, 396210, India /

Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Titular del registro. Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular del registro. Planta 2ª, oficina, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Gran Bretaña /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.