Metformina PR-Mili-500

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METFORMINA PR-MILI-500 (METFORMIN-PR-MILI-500)

Composizione:

Principio attivo: metformina;

Ogni compressa rivestita contiene cloridrato di metformina 500 mg, corrispondente a metformina 390 mg;

Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa K-100M, povidone K-30, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa K-15M, magnesio stearato, Opadry (OY-7300), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali bianche rivestite, con impresso «MT» da un lato e «500» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidiabetici orali, esclusa l'insulina.

Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, favorendo un miglior assorbimento e utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio nell'intestino.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno, agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana.

Effetti farmacodinamici

Studi clinici hanno dimostrato che l'effetto principale della metformina, oltre a quello ipoglicemizzante, è la stabilizzazione o una lieve perdita di peso corporeo.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Un effetto simile non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione serale del farmaco. Per questo motivo, può verificarsi un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'uso di metformina per prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione comprendevano età ≥ 25 anni, IMC [indice di massa corporea] ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, con glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl per gli indiani d'America). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, metformina 2 × 850 mg più modifiche standard dello stile di vita o placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali nei partecipanti al DPP (n = 3.234, 2,8 anni) erano: età 50,6 ± 10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5 ± 8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo carico orale di glucosio 164,6 ± 17,0 mg/dl e IMC 34,0 ± 6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'uso di metformina sono risultati in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo: 58 % (95 % IC [intervallo di confidenza] 48–66 %) e 31 % (95 % IC 17–43 %), rispettivamente.

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina erano quelli di età superiore ai 45 anni con IMC ≥ 35 kg/m², con glicemia basale a due ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l e HbA1c basale ≥ 6,0 %, oppure pazienti con diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito nel corso di tre anni nel gruppo DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa del 50 % di insorgenza del diabete mellito è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87 % dei partecipanti al DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Nei partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al 15° anno è stata del 62 % nel gruppo placebo, del 56 % nel gruppo metformina e del 55 % nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è risultato ridotto del 18 % nel gruppo metformina (rischio relativo (RR) 0,82, 95 % IC 0,72–0,93; p = 0,001) e del 27 % nel gruppo dello stile di vita attivo (RR 0,73, 95 % IC 0,65–0,83; p < 0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante DPP/DPPOS, la prevalenza di complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28 % rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (rischio relativo 0,72, 95 % IC 0,63–0,83; p < 0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari in pazienti con IGT (alterata tolleranza al glucosio) e/o IFG (alterata glicemia a digiuno) e/o HbA1c elevata.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine mongoloide o negroida, età superiore ai 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, anamnesi familiare (parentela di primo grado con soggetti affetti da diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2. Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza associata al diabete nel gruppo metformina cloridrato (29,8 casi / 1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi / 1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi / 1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina cloridrato — 7,5 casi / 1000 pazienti-anno, dieta — 12,7 casi / 1000 pazienti-anno, p = 0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo metformina cloridrato 13,5 casi / 1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina — 18,9 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina cloridrato — 11 casi / 1000 pazienti-anno, dieta — 18 casi / 1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stata dimostrata un'efficacia clinica superiore.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina in compresse a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti dopo assunzione di compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono comparabili a quelle osservate con le compresse a rilascio immediato.

Dopo assunzione a digiuno di compresse a rilascio prolungato, si osserva una riduzione del 30 % dell'AUC (Cmax e Tmax rimangono invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva cumulo dopo somministrazione ripetuta fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi sono probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo. La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, e pertanto il tempo di emivita aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali: insufficienza renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto a quelli con funzionalità renale normale. La dose deve essere aggiustata in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per ridurre il rischio o ritardare l'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD), e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere la sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressive del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

La prescrizione del medicinale Metformina PR-Mili-500 deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo della glicemia e segni di alto rischio cardiovascolare.

Parallelamente all'inizio del trattamento con metformina, è necessario proseguire con modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

• Per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando la sola terapia dietetica e l'attività fisica non assicurano un adeguato controllo glicemico.

Metformina PR-Mili-500 può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o in associazione con insulina.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L'uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale normale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici)

È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Metformina PR-Mili-500.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso

Acidosi lattica. Si tratta di una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardio-polmonari o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di rivolgersi al medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare un trattamento con farmaci che possono causare un peggioramento acuto della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono: abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata ad ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve sospendere immediatamente il trattamento con metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Ai pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come l’encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS, acronimo di mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e il diabete ereditario mitocondriale e sordità (mitochondrial inherited diabetes and deafness, MIDD), non si raccomanda l’uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente sospeso e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale. La clearance del creatinina (CCr) deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente dopo il suo inizio (vedere la sezione «Modalità e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con CCr < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata purché vengano monitorate la funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. A causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza, nei pazienti di età superiore a 75 anni non si raccomanda l’uso di metformina.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. L’amministrazione endovenosa di agenti di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. L’uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l’esame e ripreso non prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione con risultati normali della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l’uso di metformina durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e riprendere il trattamento non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una valutazione con risultati normali della funzionalità renale.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con eccesso ponderale devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei parametri ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero. Il rischio di riduzione della vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio per carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina può essere continuato fintanto che ben tollerato e non controindicato, e un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in base alle attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). È possibile osservare frammenti della membrana della compressa nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha significato clinico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. L’iper-glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di anomalie congenite, aborto spontaneo, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli ematici di glucosio il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri, nonché risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici, indicano l’assenza di un aumento del rischio di anomalie congenite o tossicità fetale/neonatale dovute all’esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all’effetto a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, a causa della limitata disponibilità di dati sulla sicurezza del farmaco, non si raccomanda l’allattamento al seno durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata nell’uomo calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Metformina PR-Mili-500 non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando modifiche dello stile di vita protratte per 3-6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di medicinale METFORMINA PR-MILI-500 una volta al giorno durante il pasto serale.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.

Si raccomanda di controllare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se proseguire, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare periodicamente la terapia qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora i cambiamenti dello stato di salute permettano di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri ipoglicemizzanti orali. La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa al giorno.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse al giorno.

La dose del farmaco deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando di 500 mg ogni 10-15 giorni fino a 2000 mg.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con una dose di 2000 mg di medicinale METFORMINA PR-MILI-500 assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrata una dose di 1000 mg due volte al giorno durante i pasti.

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, può essere utilizzato cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio immediato nella dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Per i pazienti già trattati con metformina, la dose iniziale di medicinale METFORMINA PR-MILI-500, compresse a rilascio prolungato, deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Ai pazienti che ricevono una terapia con metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno non è raccomandato il passaggio alla terapia con medicinale METFORMINA PR-MILI-500.

Nel caso di passaggio a METFORMINA PR-MILI-500, compresse a rilascio prolungato, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici per uso orale.

Terapia combinata con insulina. Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Solitamente la dose iniziale di medicinale METFORMINA PR-MILI-500 è di 1 compressa una volta al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere quindi regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani è possibile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto la dose di metformina deve essere scelta in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Il beneficio della riduzione del rischio di sviluppo del diabete mellito di tipo 2 o del ritardo del suo inizio non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedi sezione «Farmacodinamica»); pertanto, in questi pazienti non è raccomandata la prescrizione di metformina (vedi sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e, dopo l’inizio della terapia, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, deve essere effettuato un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Neonati. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio. Quando il medicinale è stato somministrato alla dose di 85 g, non è stata osservata ipoglicemia. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Metformina PR-Mili-500 deve essere interrotto e il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e dalla sorveglianza post-marketing, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Tali sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Comune: riduzione dei livelli / carenza di vitamina B12 (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi del sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire tali effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Sistema epatobiliare

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Djipaks Farmacevtikalz Prayvet Limìted / GPAX Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot n. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate, Somnath Road, Dabhel, Daman, 396210, India /
Plot No. 646/1&2, Agrawal Industrial Estate Somnath Temple Road, Dabhel, Daman – 396 210, India.

Titolo della richiesta. Mili Helscare Limited / Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare. Secondo piano, ufficio, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Gran Bretagna /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.