Metaphora®-SR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU METAFORA®-SR (METAFORA-SR)

Skład:

substancja czynna: chlorek metforminy;

1 tabletka zawiera chlorku metforminy 500 mg;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodu, hipromeloza, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i przemianę materii. Leki przeciwdziaconczynne. Środki hipoglikemiczne doustne inne niż insulina. Biguanidy.

Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Metformina jest biguanidem o działaniu antyhiperglikemicznym: obniża poziom glukozy zarówno na czczo, jak i po przyjmowaniu pokarmu. Nie stymuluje wydzielania insuliny i nie powoduje efektu hipoglikemicznego. Metformina obniża hiperinsulinemię na czczo, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę.

Metformina wykazuje działanie antyhiperglikemiczne poprzez kilka mechanizmów:

• zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie;
• ułatwia obwodowe wychwyt i wykorzystanie glukozy, częściowo dzięki wzmocnieniu działania insuliny;
  • wpływa na metabolizm glukozy w przewodzie pokarmowym: zwiększa wchłanianie do krwiobiegu, a zmniejsza wchłanianie z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy związane z przewodem pokarmowym obejmują zwiększenie uwalniania peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina wpływa na mikrobiom jelitowy;
  • może poprawić profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią.

W trakcie badań klinicznych, podczas stosowania metforminy masa ciała pacjentów pozostawała stabilna lub umiarkowanie się zmniejszała.

Metformina jest aktywatorem adenozynomonofosforanowej kinazy białkowej (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Skuteczność kliniczna.

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2.

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy oraz poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielano aktywny styl życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany stylu życia lub placebo plus standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi po 2 godzinach po doustnym przyjęciu glukozy 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego stylu życia oraz stosowanie metforminy mogły istotnie zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z placebo, odpowiednio o 58 % (95 % CI 48–66 %) i 31 % (95 % CI 17–43 %).

Korzyść aktywnego stylu życia była większa u starszych pacjentów w porównaniu ze stosowaniem metforminy.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, mieli wiek powyżej 45 lat, BMI ≥ 35 kg/m², wyjściowy poziom glukozy po 2 godzinach 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowy HbA1C ≥ 6,0 % lub mieli cukrzycę ciążową. Aby zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 w ciągu 3 lat, w grupie aktywnego stylu życia potrzebne było leczenie 6,9 pacjentów, a w grupie metforminy – 13,9 pacjentów. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około 3 lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) to długotrwałe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87 % początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776) skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy typu 2 po 15 latach wyniosła 62 % w grupie placebo, 56 % w grupie metforminy i 55 % w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadków cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18 % w grupie metforminy (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72–0,93; p=0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65–0,83; p<0,0001) w grupie aktywnego stylu życia. W odniesieniu do ogólnej mikronaczyniowej punktu końcowego (niewydolność nerek, retinopatia, neuropatia) wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (współczynnik ryzyka 0,72, 95 % CI 0,63–0,83; p<0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z PTG i/lub PGN oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Znane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, znane z publikacji, obejmują: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmiar masy ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą choryą na cukrzycę), cukrzycę ciążową w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2.

Przyszłościowe randomizowane badanie (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy o natychmiastowym uwalnianiu jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników pacjentów z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnych powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków / 1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietetyczną (43,3 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p=0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii skojarzonej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną (40,1 przypadki / 1000 pacjentów-roku), p=0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorek metforminy – 7,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków / 1000 pacjentów-roku, p=0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków / 1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p=0,011) w grupie dietetycznej oraz w porównaniu z grupą terapii skojarzonej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p=0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy – 11 przypadków / 1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków / 1000 pacjentów-roku (p=0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu w połączeniu z sulfonemocznymi, przewaga w odniesieniu do wyników klinicznych nie została wykazana.

W cukrzycy typu 1 kombinację chlorku metforminy i insuliny stosowano u wybranych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu leku Metaphora®-SR z przedłużonym uwalnianiem, wchłanianie metforminy znacząco się opóźnia w porównaniu z tabletkami metforminy z natychmiastowym uwalnianiem. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, podobnie jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo wraz z dawką doustną. AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest zbliżone do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych podmiotów przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem w porównaniu z wahaniem obserwowanym przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po przyjęciu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo obserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostawały niezmienione).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład

Łączenie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest po mniej więcej tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm

Metformina wydalana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykryto metabolitów u człowieka.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

Przy zaburzeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego nie można dokładnie oszacować ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z kliniczną skutecznością/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadwagą i z NTLG* i/lub z NTGC*, i/lub z podwyższonym stężeniem HbA1C, u których:
  • występuje wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • występują postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej pomimo modyfikacji aktywnego trybu życia trwającej od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Metaphora®-SR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontrolujące glikemię oraz świadczące o wysokim ryzyku ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie wprowadzić takich zmian.

*NTLG: Niepełna tolerancja glukozy; NTGC: Niepełna glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u pacjentów z nadwagą, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii. Lek można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub łącznie z insuliną.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na metforynę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomowa cukrzycowa;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa < 30 ml/min);
• ostre stany towarzyszące ryzyku zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre stany lub zaostrzenia chorób przewlekłych): niedostateczność serca w stanie dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra alkoholowa intoksykacja, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol. Intoksykacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mlekowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod. Pacjenci powinni przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku badań czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), antagoniści receptora angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforyną należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy działające ogólnie i miejscowo, sympatykomimetyki). Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę leku.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Stosowanie metforminy łącznie z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklotydyna, dolutegraviwr, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy we krwi;
• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforyną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy we krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Acydemia mleczanowa

Acydemia mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym zaburzeniem metabolicznym, które najczęściej występuje w przebiegu ostrego pogorszenia funkcji nerek, chorób układu sercowo-płucnego lub sepsy. Ostra niewydolność nerek prowadzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju acydemii mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silnego wodnistego stolca, wymiotów, gorączki lub ograniczonego przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia metforminą i skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metforminy należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu leczenia lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi). Innymi czynnikami ryzyka rozwoju acydemii mleczanowej są nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do acydemii mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju acydemii mleczanowej. Typowe objawy acydemii mleczanowej to duszność o charakterze acydozy, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, które mogą prowadzić do śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących rozwój acydemii mleczanowej pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Diagnostyczne wyniki badań laboratoryjnych – obniżenie pH krwi (<7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi (>5 mmol/l) oraz zwiększenie przerwy anionowej i stosunku mleczan/pyruwan.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasem mlekowym i epizodami przypominającymi udar (zespoł MELAS) oraz mitochondrialna dziedziczna cukrzyca i głuchota (MIDD), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia acydemii mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i dolegliwości wskazujących na zespół MELAS lub MIDD po zastosowaniu metforminy, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR <30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej stosowania metforminy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej wystąpienia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy tej grupie pacjentów.

Środki kontrastowe zawierające jod

Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może wywołać nefropatię wywołaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju acydemii mleczanowej. U pacjentów należy przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, po potwierdzeniu prawidłowej funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne

Należy przerwać stosowanie metforminy w czasie zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem dozowniczym, a wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub po przywróceniu żywienia doustnego, pod warunkiem potwierdzenia prawidłowej funkcji nerek.

Inne środki ostrożności

Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które mogą prowadzić do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest dobrze tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami).

Możliwe występowanie fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Niniejszy lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, co oznacza, że jest uznawany za „niezawierający sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Niekontrolowana hiper glikemia w okresie przedzapołocowym i w czasie ciąży wiąże się z zwiększonego ryzykiem wad wrodzonych, poronień, nadciśnienia ciążowego, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiper glikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku wpływu metforminy w okresie przedzapołocowym i/lub w czasie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długoterminowego wpływu metforminy na masę ciała dzieci narażonych na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia narażonych na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym, jednak dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w okresie ciąży i przedzapołocowym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg/doba, co jest niemal 3 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dobową dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Metaphora®-SR nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak stosować metforminę z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (eSzP ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od 1 tabletki leku Metaphora®-SR w dawce 500 mg 1 razy na dobę podczas posiłku wieczornego.
• Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi (wartości OGTT (test tolerancji w Glukozy) i/lub stężenia glukozy w osoczu na czczo, oraz/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki (2000 mg) 1 razy na dobę podczas posiłku wieczornego.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT (test tolerancji glukozowej) i/lub stężenia glukozy w osoczu na czczo, oraz/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.
• Należy również ponownie ocenić leczenie, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę odżywiania i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia łączna z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi

Zalecana dawka początkowa – 1 tabletka na dobę.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki na dobę.

Dawkę leku należy przyjmować 1 razy na dobę podczas posiłku wieczornego, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg.

Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu glikemii przy stosowaniu Metaphora®-SR w dawce 2000 mg, przyjmowanej 1 razy na dobę, pacjent powinien stosować Metaphora®-SR w dawce 1000 mg 2 razy na dobę podczas posiłków.

Jeśli odpowiedniego poziomu glikemii nie osiągnięto, można stosować Metaphora®, tabletki powlekane powłoką filmową, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

U pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Metaphora®-SR, tabletki z uwalnianiem przedłużonym, powinna być równoważna dobowej dawce tabletek z uwalnianiem natychmiastowym. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Metaphora®-SR.

W przypadku przejścia na lek Metaphora®-SR, tabletki z uwalnianiem przedłużonym, 500 mg, należy przerwać przyjmowanie innego doustnego leku przeciwcukrzycowego.

Terapia łączna z insuliną

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w ramach terapii łącznej. Zazwyczaj dawka początkowa Metaphora®-SR wynosi 1 tabletka na dobę podczas posiłku wieczornego, a następnie dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny czynności nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Korzyść związaną ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnieniem jej początku nie potwierdzono u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się stosowania metforminy u tych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niewydolność nerek

eSzP należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać staranne monitorowanie czynności nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci

Nie stosować u dzieci, ponieważ brak jest danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie

Przy zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej leczenie lekiem Metaphora®-SR należy natychmiast przerwać i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Działania niepożądane

Na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych i po wprowadzeniu na rynek działania niepożądane u pacjentów stosujących lek Metaphora®-SR były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do tych obserwowanych u pacjentów stosujących lek Metaphora® (z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami na początku leczenia są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania do następujących kategorii:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), nieznane (częstość niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia przemiany materii.

Często: obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Najczęściej występują one na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników funkcji wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym wysypka, rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 6 blisterów w puszce.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. AT „ZAKŁAD WITAMINOWY W KIJOWIE”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.