Metaphora®-SR

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento METFORA®-SR (METAFORA-SR)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 500 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares: carmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Biguanidas.

Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La metformina es una biguanida con efecto antihiper glucémico: reduce el nivel de glucosa en ayunas y después de las comidas. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia. La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antihiper glucémico mediante varios mecanismos:

• reduce la producción de glucosa en el hígado;
• facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte mediante el aumento de la acción de la insulina;
  • modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción proveniente de los alimentos. Otros mecanismos intestinales incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
  • puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes permaneció estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Eficacia clínica.

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2.

El Programa para la Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, IMC ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática estadounidense) y alteración de la tolerancia a la glucosa, junto con niveles de glucosa en ayunas entre 95–125 mg/dL (o ≤ 125 mg/dL para indígenas estadounidenses). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2×850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida, o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores promedio iniciales de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, glucosa plasmática en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dL, glucosa plasmática a las dos horas tras la ingesta oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dL y un IMC de 34,0 ± 6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en comparación con placebo: 58 % (IC del 95 %: 48–66 %) y 31 % (IC del 95 %: 17–43 %), respectivamente.

La ventaja del cambio en el estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio del tratamiento con metformina fueron aquellos con edad ≥ 45 años, IMC ≥ 35 kg/m², niveles basales de glucosa a las dos horas entre 9,6–11,0 mmol/L, HbA1c basal ≥ 6,0 %, o con antecedentes de diabetes gestacional. Para prevenir el desarrollo de diabetes tipo 2 durante 3 años, en el DPP, se necesitó tratar a 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y a 13,9 en el grupo de metformina. El punto en el que se alcanzó una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes tipo 2 se retrasó aproximadamente 3 años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

Estudio de Evaluación de Resultados del Programa para la Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento a largo plazo del DPP, que incluye a más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación prolongada.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes tipo 2 a los 15 años fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas generales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (RR 0,82, IC del 95 %: 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC del 95 %: 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final microvascular combinado (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no mostraron diferencias significativas entre grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC del 95 %: 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucosa en ayunas alterada (GAA) y/o HbA1c elevado.

Los factores de riesgo conocidos para la diabetes tipo 2, según publicaciones, incluyen: origen mongoloide o negroide, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión, obesidad o sobrepeso, edad, antecedentes familiares (familiar de primer grado con diabetes), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes tipo 2.

Un estudio aleatorizado prospectivo (UKPDS) demostró la ventaja del control intensivo de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso, que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras demostrarse ineficaz la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras la ineficacia de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos / 1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta (43,3 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0023, y frente a los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina – 7,5 casos / 1000 pacientes-año, solo dieta – 12,7 casos / 1000 pacientes-año, p = 0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos / 1000 pacientes-año frente a 20,6 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta, y frente al grupo de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina: 18,9 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos / 1000 pacientes-año, solo dieta – 18 casos / 1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina como terapia de segunda línea, en combinación con sulfonilurea, no se demostró ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral del medicamento Metafora®-SR de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con las tabletas de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (el Tmax para las tabletas de liberación inmediata es de 2,5 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con las tabletas de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. El AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada es similar al AUC observado tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en tabletas de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en sujetos individuales con tabletas de clorhidrato de metformina de liberación prolongada son comparables a las observadas con tabletas de liberación inmediata.

Tras la administración de tabletas de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del AUC en un 30 % (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

La absorción de metformina a partir de tabletas de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras administraciones múltiples hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada.

Reparto

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo

La metformina se elimina sin cambios por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, se requiere un ajuste de dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas

Indicaciones

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con tolerancia alterada a la glucosa (TAG)* y/o glucemia en ayunas alterada (GAA)*, y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de modificaciones en el estilo de vida activo durante un período de 3 a 6 meses.

El tratamiento con Metfora®-SR debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, debe continuarse con los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizarlos por razones médicas.

*TAG: Tolerancia alterada a la glucosa; GAA: Glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado. El medicamento puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o junto con insulina.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al usarlos en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la suspensión de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de la metformina, lo que aumenta su concentración en plasma;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como el crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar estos medicamentos junto con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso

Lactoacidosis

La lactoacidosis es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de lactoacidosis.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Cuando un paciente esté recibiendo metformina, se debe iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de lactoacidosis incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lactoacidosis (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar lactoacidosis. Los signos característicos de lactoacidosis incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, con posible evolución posterior hacia coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de lactoacidosis, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de los niveles de lactato en suero (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos o síntomas sugestivos de síndrome MELAS o MIDD, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con metformina y realizar una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica del uso de metformina para reducir el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o retrasar su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda su administración en este grupo de edad.

Agentes de contraste intravasculares con yodo

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conlleva acumulación de metformina y un mayor riesgo de lactoacidosis. En pacientes que vayan a recibir estos agentes, el uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después del mismo, y únicamente tras confirmar resultados normales de función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después de la cirugía o hasta la recuperación de la alimentación oral, siempre que se haya confirmado una función renal normal.

Otras precauciones

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los niveles de glucosa en sangre mediante análisis de laboratorio.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos que predisponen a deficiencia de vitamina B12. Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar un monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento corrector adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas).

Pueden observarse fragmentos de la cubierta de las tabletas en las heces. Este fenómeno es normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, por lo tanto se considera «exento de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período periconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) provenientes de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y ensayos clínicos, indican la ausencia de un riesgo aumentado de anomalías congénitas o toxicidad fetal/neonatal debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina sobre la masa corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

En caso de necesidad clínica, el uso de metformina durante el embarazo y el período periconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Metfora®-SR no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante un período de 3 a 6 meses no logran un control glucémico adecuado.

• El tratamiento debe iniciarse con 1 tableta del medicamento Metaphora®-SR en dosis de 500 mg una vez al día, durante la comida de la noche.
• Tras 10-15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) y/o la glucosa en plasma en ayunas, y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas (2000 mg) una vez al día, durante la comida de la noche.
• Se recomienda controlar regularmente (cada 3-6 meses) el estado glucémico (valores de la PTOG y/o glucosa en plasma en ayunas, y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para decidir si es necesario continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.
• También se debe realizar una reevaluación del tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o incrementa la actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis inicial recomendada es de 1 tableta al día.

Tras 10-15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas al día.

La dosis del medicamento debe tomarse una vez al día durante la comida de la noche, aumentando en 500 mg cada 10-15 días hasta alcanzar 2000 mg.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con Metaphora®-SR en dosis de 2000 mg tomada una vez al día, al paciente se le debe administrar Metaphora®-SR en dosis de 1000 mg dos veces al día durante las comidas.

Si no se alcanza el nivel glucémico deseado, puede utilizarse Metaphora®, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

Para pacientes que ya han sido tratados con metformina, la dosis inicial del medicamento Metaphora®-SR, tabletas de liberación prolongada, debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de liberación inmediata. No se recomienda que los pacientes que reciben una dosis diaria de metformina superior a 2000 mg cambien al tratamiento con Metaphora®-SR.

En caso de cambio al medicamento Metaphora®-SR, tabletas de liberación prolongada de 500 mg, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento hipoglucemiante oral.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de Metaphora®-SR es de 1 tableta al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede presentarse un deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (véase la sección «Instrucciones de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de la reducción del riesgo o el retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes mayores de 75 años (véase la sección «Farmacodinamia»); por lo tanto, no se recomienda el uso de metformina en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y, al menos, una vez al año después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

TFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total	Recomendaciones adicionales
60−89	2000 mg	En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45−59	2000 mg	Se deben analizar los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de acidosis láctica (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales»), antes de iniciar el tratamiento con metformina. La dosis inicial no debe exceder la mitad de la dosis máxima.
30−44	1000 mg
< 30	−	El uso de metformina está contraindicado.

Niños

No se debe administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos respecto a este grupo de edad.

Sobredosis

No se observó hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Metafora®-SR y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

De acuerdo con los datos de estudios clínicos controlados y poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron el medicamento Metaphora®-SR fueron similares en naturaleza e intensidad a las observadas en pacientes que utilizaron el medicamento Metaphora® (con liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. En la mayoría de los casos, estos síntomas desaparecen espontáneamente.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos ocurren principalmente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales, se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar.

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los indicadores de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y del tejido celular subcutáneo.

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo erupciones, eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas presuntas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 3 ó 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad

Calle Kopilivska, 38, 04073, Kiev, Ucrania.