Metaphora®-SR

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE METAFORA®-SR (METAFORA-SR)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina;

1 compressa contiene 500 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: carmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digestivo e sui processi metabolici. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi.

Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemico: riduce i livelli di glucosio sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non causa effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in combinazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemico attraverso diversi meccanismi:

• riduzione della produzione di glucosio nel fegato;
• miglioramento dell'assorbimento e utilizzo periferico del glucosio, in parte grazie al potenziamento dell'azione dell'insulina;
  • modifica del metabolismo del glucosio a livello intestinale: l'assorbimento nel circolo sanguigno aumenta, mentre l'assorbimento dal cibo diminuisce. Ulteriori meccanismi intestinali includono l'aumento del rilascio del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento dei sali biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
  • può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi AMP-attivata (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio (GLUT) a livello delle membrane.

Efficacia clinica.

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nella prevenzione o nel ritardo dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥ 25 anni, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio più glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (oppure ≤125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, metformina 2×850 mg più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali per i partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) sono stati i seguenti: età 50,6±10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo l'assunzione orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina sono risultate in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48–66%) e del 31% (IC 95% 17–43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano un'età superiore a 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a due ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0% oppure avevano avuto un diabete gestazionale. Per prevenire lo sviluppo del diabete mellito nei 3 anni successivi, tra i partecipanti al DPP, 6,9 pazienti dovevano essere trattati nello stile di vita attivo e 13,9 con metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa del 50% di insorgenza del diabete mellito è stato ritardato di circa 3 anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi generali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo (RR) 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p=0,001) e del 27% nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p<0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (rischio relativo 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p<0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio e/o alterata glicemia a digiuno e/o HbA1c elevata.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine mongoloide o negroida, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, età, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete nel gruppo cloridrato di metformina (29,8 casi / 1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi / 1000 paziente-anni), p=0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi / 1000 paziente-anni), p=0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità legata al diabete: cloridrato di metformina – 7,5 casi / 1000 paziente-anni, solo dieta – 12,7 casi / 1000 paziente-anni, p=0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi / 1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi / 1000 paziente-anni (p=0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi / 1000 paziente-anni (p=0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi / 1000 paziente-anni, solo dieta – 18 casi / 1000 paziente-anni (p=0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di risultati clinici.

Nel diabete mellito di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale del farmaco Metaphora®-SR a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti con compresse a rilascio prolungato sono paragonabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato.

Dopo assunzione a digiuno di compresse a rilascio prolungato, è stata osservata una riduzione del 30% dell'AUC (Cmax e Tmax sono rimasti invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non è influenzato dal contenuto del pasto. Non si osserva accumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, l'emivita è di circa 6,5 ore.

In caso di compromissione della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e quindi l'emivita aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzione renale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Riduzione del rischio o ritardo dell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TPG* e/o con GIP*, e/o con livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico, nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Metaphora®-SR deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all’inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TPG: Tolleranza alterata al glucosio; GIP: Glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando la sola dieta e l’esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico. Il medicinale può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o in combinazione con insulina.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L’intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono interrompere l’assunzione di metformina prima o durante l’esame e riprenderla non prima di 48 ore dopo l’esame, a condizione che la funzionalità renale risulti normale (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all’inizio del trattamento. Durante e dopo l’interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose del medicinale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L’uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull’efficacia e sull’eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell’uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido deterioramento della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di ricorrere a un trattamento medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono l'abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell'acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia, con possibile successivo sviluppo di coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento del livello di lattato nel siero (>5 mmol/l), aumento del gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Non si raccomanda l'uso di metformina nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come l'encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e il diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale

La velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua iniziazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR <30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un regolare monitoraggio della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa dei dati limitati sull'efficacia terapeutica dell'uso di metformina per ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o ritardarne l'insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l'uso di metformina non è raccomandato in questi pazienti.

Mezzi di contrasto iodati

L'amministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, che porta all'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L'uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e ripreso non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che i risultati della funzionalità renale siano normali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

È necessario sospendere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, a condizione che i risultati della funzionalità renale siano normali.

Altre precauzioni

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante il giorno. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente controlli di laboratorio dei livelli ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12 nel siero. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o con la presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), è necessario monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. I pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve essere proseguito fintanto che è tollerato e non è controindicato, e un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia è necessaria cautela quando si somministra metformina contemporaneamente all'insulina o ad altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

È possibile osservare frammenti della membrana delle compresse nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, quindi è considerato «privo di sodio».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. L'iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumento del rischio di anomalie congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, pre-eclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell'iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle della madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati di esposizione) da studi di coorte basati su registri e risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici indica l'assenza di un aumento del rischio di anomalie congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati sull'effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembrerebbe che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino all'età di 4 anni esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e il periodo preconcezionale è possibile sia come terapia aggiuntiva che come alternativa all'insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Metaphora®-SR non influenza la rapidità delle reazioni nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di metformina in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando modifiche dello stile di vita protratte per 3-6 mesi non assicurano un adeguato controllo glicemico.

• Il trattamento deve essere iniziato con 1 compressa di Metaphora®-SR 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.
• Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TOTG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.
• Si raccomanda di monitorare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori del TOTG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se sia necessario proseguire, modificare o interrompere il trattamento.
• È inoltre necessario riesaminare periodicamente la terapia, qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica o qualora i cambiamenti dello stato di salute permettano di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

Dose raccomandata iniziale: 1 compressa al giorno.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose riduce gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse al giorno.

La dose del farmaco deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando di 500 mg ogni 10-15 giorni fino a 2000 mg.

Se non si raggiunge il livello glicemico desiderato con Metaphora®-SR alla dose di 2000 mg assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrato Metaphora®-SR alla dose di 1000 mg due volte al giorno durante i pasti.

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, può essere utilizzato Metaphora®, compresse rivestite con film, alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Per i pazienti già in trattamento con metformina, la dose iniziale di Metaphora®-SR, compresse a rilascio prolungato, deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non è raccomandato il passaggio alla terapia con Metaphora®-SR per i pazienti che ricevono metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Nel caso di passaggio al farmaco Metaphora®-SR, compresse a rilascio prolungato da 500 mg, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici per uso orale.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Solitamente la dose iniziale di Metaphora®-SR è di 1 compressa al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve quindi essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani è possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il beneficio nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedi sezione «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale

La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno annualmente dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione del medicinale alla dose di 85 g. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti può causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Metaphora®-SR deve essere interrotto e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

In base ai dati degli studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con Metaphora®-SR erano simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con Metaphora® (a rilascio immediato del principio attivo).

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo.

Comune: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Molto raro: acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Dal sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Dal tratto gastrointestinale.

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più spesso all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del farmaco.

Dal sistema epatobiliare.

Molto raro: singole segnalazioni di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o di epatiti, che si risolvono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, inclusi eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione

10 compresse in blister; 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «KYIV VITAMIN PLANT».

Indirizzo del produttore e sede operativa

38, via Kopilivska, 04073, Kiev, Ucraina.