Metamin® SR

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Metamin® SR (Metamin® SR)

Skład:

substancja czynna: metforminy hydrochloride (metformin hydrochloride);

1 tabletka zawiera metforminy hydrochloride 500 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, etyloceluloza, hipromeloza, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białego koloru, o kształcie owalnym, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przyjmowane doustnie leki hipoglikemizujące, z wyłączeniem insuliny. Biguanidy. Kod ATX A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina – biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego za pośrednictwem tego mechanizmu.

Działanie metforminy odbywa się trzema drogami:

• prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy poboru i wykorzystania glukozy w obwodzie;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Właściwości farmakodynamiczne.

Głównym działaniem chlorku metforminy, oprócz hipoglikemicznego, jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Niezależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. W szczególności obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany przy stosowaniu tabletek o przedłużonym działaniu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. Z tego powodu może również występować wzrost stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna.

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2.

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian amerykańskich). Pacjentom przydzielano aktywny styl życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany stylu życia lub placebo plus standardowe zmiany stylu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi po dwóch godzinach po doustnym przyjęciu glukozy 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego stylu życia oraz stosowanie metforminy skutecznie zmniejszyły ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu z placebo odpowiednio o 58% (95% CI 48–66%) i 31% (95% CI 17–43%).

Korzyści aktywnego stylu życia w porównaniu z metforminą były większe u starszych pacjentów.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥35 kg/m², z wyjściowym poziomem glukozy po dwóch godzinach wynoszącym 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥6,0% lub z wywiadem cukrzycy ciężarnych. Aby zapobiec rozwojowi cukrzycy w ciągu trzech lat, w grupie aktywnego stylu życia należało leczyć 6,9 pacjentów, a w grupie metforminy – 13,9 pacjentów. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie wyników długoterminowego programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) – to długotrwałe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87% początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776), skumulowane wystąpienie cukrzycy po 15 roku wyniosło 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy i 55% w grupie aktywnego stylu życia. Ogólne współczynniki wyniosły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego stylu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18% (HR 0,82, 95% CI 0,72–0,93; p=0,001) oraz o 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65–0,83; p<0,0001) w grupie aktywnego stylu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikronaczyniowego (nefropatia, retinopatia, neuropatia) różnice między grupami nie były istotne, jednak u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28% niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (HR 0,72, 95% CI 0,63–0,83; p<0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z PTG i/lub PGH oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Znane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, znane z publikacji, obejmują: pochodzenie mongoloidalne lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie, otyłość lub nadmierną masę ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą chorym na cukrzycę), cukrzycę ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (ZPJ).

Leczenie cukrzycy typu 2.

Przyszłościowe randomizowane badanie (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u chorych z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadki/1000 pacjentów-roku), p=0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p=0,0034.
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmierci związanej z cukrzycą: chlorek metforminy – 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku, p=0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonemocznymi i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy – 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu, w połączeniu z sulfonemocznymi, nie wykazano korzyści klinicznych.

W cukrzycy typu 1 kombinację chlorku metforminy i insuliny stosowano u wybranych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem, wchłanianie metforminy znacząco opóźnia się w porównaniu z tabletkami z natychmiastowym uwalnianiem. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo w stosunku do dawki doustnej.

AUC po jednorazowym doustnym przyjęciu 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest porównywalne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem dwa razy dziennie.

Fluktuacje Cmax i AUC u poszczególnych podmiotów przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem są porównywalne z fluktuacjami obserwowanymi przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po przyjęciu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo obserwowano zmniejszenie AUC o 30% (Cmax i Tmax pozostały bez zmian).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie we krwi osocza i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina wydalana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykryto metabolitów u człowieka.

Wydalanie.

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniach funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy we krwi osoczowej.

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego nie można dokładnie oszacować ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. W związku z tym konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Redukcja ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadmierną masą ciała oraz z IGT* i/lub IFG*, i/lub podwyższonym poziomem HbA1c, którzy wykazują:
  • wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia metabolizmu węglowodanów mimo wprowadzenia zmian w aktywnym stylu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Metamin® SR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontrolujące glikemię oraz dowody wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany stylu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie ich wprowadzić.

*IGT: zaburzona tolerancja glukozy; IFG: zaburzona glikemia na czczo

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii. Metamin® SR można stosować jako monoterapię lub w kombinacji z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforynę lub którykolwiek inny składnik preparatu;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek w zaawansowanym stadium (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 30 ml/min);
• ostre stany z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do hipoksji tkanek (szczególnie ostre stany lub zaostrzenie przewlekłej choroby): dekompensowana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zalecane unikanie następujących kombinacji.

Alkohol. Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mlekowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania niskokalorycznej diety, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i nie wznowić wcześniej niż po 48 godzinach od badania, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowaniu w połączeniu z metforyną należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki).

Konieczne jest częstsze monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę metforminy chlorowodorku.

Transportery kationów organicznych (OCT).

Metformina jest substratem obu typów transporterów OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może obniżać skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększać wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;
• inhibitorami OCT2 (np. cykloprydydą, dolutegravirową, ranolazyną, trimetoprymem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszać wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu;
• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforyną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu mogą wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na jej skuteczność.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Ozdema kwasu mlekowego jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, które najczęściej występuje przy ostrym pogorszeniu funkcji nerek, chorobach sercowo-płucnych lub sepsie. Przy ostrym pogorszeniu czynności nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju omdlenia kwasu mlekowego.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub zmniejszonego przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia metforminą i skonsultowanie się z lekarzem.

U pacjentów przyjmujących metforminę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostry zmienić funkcję nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwzpalnymi niesteroidowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju omdlenia kwasu mlekowego obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także współistniejące stosowanie leków, które mogą prowadzić do omdlenia kwasu mlekowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju omdlenia kwasu mlekowego. Typowe objawy omdlenia kwasu mlekowego to duszność kwasowa, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, z możliwym późniejszym rozwojem śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących omdlenie kwasu mlekowego pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skonsultować się z lekarzem.

Wyniki badań laboratoryjnych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktażu w surowicy (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie lukę anionowej i stosunku laktaż/pyruwian.

Pacjenci z potwierdzonymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi. U pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z omdleniem kwasu mlekowego i epizodami podobnymi do udaru (zespół MELAS) oraz mitochondrialna cukrzyca z głuchotą dziedziczoną po matce (MIDD), stosowanie metforminy nie jest zalecane ze względu na ryzyko nasilenia omdlenia kwasu mlekowego i rozwoju powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia po przyjęciu metforminy objawów i symptomów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD, leczenie należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek. Filtrację kłębuszkową (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i powinno być tymczasowo wstrzymane w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Czynność serca. Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę przy regularnym monitorowaniu czynności serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej stosowania w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów powyżej 75. roku życia, stosowanie metforminy u tych pacjentów nie jest zalecane.

Środki kontrastowe zawierające jod. Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną kontrastem, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju omdlenia kwasu mlekowego. U pacjentów stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników czynności nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne. Należy przerwać stosowanie metforminy podczas zabiegów chirurgicznych przeprowadzanych pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem dozowniczym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po przywróceniu żywienia doustnego, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników czynności nerek.

Inne środki ostrożności. Pacjenci powinni przestrzegać diety z równomiernym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie monitorować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które jak wiadomo prowadzą do niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy podawać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insuliną lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitydynami).

Możliwe występowanie fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedpojęciowym i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy w całym okresie ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników ekspozycji) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/noworodka w wyniku działania metforminy w okresie przedpojęciowym i/lub w czasie ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długoterminowego wpływu metforminy na wagę dzieci, które doświadczyły wewnątrzmacicznego wpływu. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4. roku życia, które doświadczyły wewnątrzmacicznego wpływu, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w czasie ciąży i w okresie przedpojęciowym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywy dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest prawie 3 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Metforminy chlorowodorek nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina, meglitydyny) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min).

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2.

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Metamin® SR 500 mg 1 raz na dobę podczas posiłku wieczornego.

Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki (2000 mg) 1 raz na dobę podczas posiłku wieczornego.

Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT i/lub zawartości glukozy w osoczu krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.

Należy również przeprowadzić ponowną ocenę terapii, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę odżywiania i/lub aktywności fizycznej, lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Zalecana dawka początkowa – 500 mg (1 tabletka) na dobę.

Po 10–15 dniach prowadzonej terapii dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg (4 tabletki) na dobę.

Dawkę leku należy przyjmować 1 raz na dobę podczas posiłku wieczornego, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg.

Jeśli nie można osiągnąć odpowiedniego poziomu glikemii przy stosowaniu Metamin® SR w dawce 2000 mg, przyjmowanej raz na dobę, pacjent powinien stosować Metamin® SR w dawce 1000 mg 2 razy na dobę podczas posiłków.

Jeśli nie osiągnięto odpowiedniego poziomu glikemii, można stosować tabletki metforminy chlorowodoranu z natychmiastowym uwalnianiem w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.

U pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Metamin® SR, tabletek z przedłużonym uwalnianiem, powinna być równoważna dobowej dawce tabletek z natychmiastowym uwalnianiem. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Metamin® SR.

W przypadku przejścia na lek Metamin® SR, tabletki z przedłużonym uwalnianiem, 500 mg, należy przerwać przyjmowanie innego doustnego leku przeciwdiabetycznego.

Skojarzona terapia z insuliną.

W celu osiągnięcia lepszej kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w formie terapii skojarzonej. Zazwyczaj początkowa dawka Metamin® SR wynosi 500 mg (1 tabletka) na dobę podczas posiłku wieczornego, natomiast dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „ Farmakodynamika”), dlatego stosowanie metforminy nie jest zalecane tym pacjentom (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek. GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu terapii co najmniej raz rocznie. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępu niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Lek nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ brak jest danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku zastosowania leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku obserwowano rozwój kwasicy mlekowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mlekowej. Kwasica mlekowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej leczenie lekiem Metamin® SR należy natychmiast przerwać i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne u pacjentów stosujących chlorku metforminy o przedłużonym działaniu były podobne pod względem natury i nasilenia do efektów występujących u pacjentów stosujących chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej.

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Niepożądane efekty klasyfikuje się według częstości występowania do następujących kategorii:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia metabolizmu.

Często: obniżenie poziomu/niedobór witaminy B12 (patrz dział „Szczególne wskazania”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz dział „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Najczęściej występują na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu niepożądanych efektów ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników czynności wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym wysypka, zaczerwienienie, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletów w blisterze; po 4 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Po 15 tabletów w blisterze; po 2 lub 6 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.

lub

Producent.

Sp. z o.o. „GLED FARM LTD”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.