Metamin® SR

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale METAMIN® SR (METAMIN® SR)

Composizione:

sostanza attiva: metformina cloridrato (metformin hydrochloride);

1 compressa contiene 500 mg di metformina cloridrato;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, etilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco, forma ovale, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio (GLUT) a livello della membrana.

Effetti farmacodinamici.

L'effetto principale del cloridrato di metformina, oltre a quello ipoglicemizzante, è la stabilizzazione o una lieve perdita di massa corporea.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. In particolare, riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi. Un effetto simile non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione del farmaco alla sera. Per questo motivo può verificarsi un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica.

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia di uno stile di vita attivo o dell'uso di metformina nel prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano: età ≥ 25 anni, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio più glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (oppure ≤125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2×850 mg di metformina più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali dei partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) erano i seguenti: età 50,6±10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo carico orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'uso della metformina sono in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48–66%) e del 31% (IC 95% 17–43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano un'età superiore a 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a due ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0%, oppure erano pazienti con diabete gestazionale. Per prevenire lo sviluppo del diabete mellito nei tre anni successivi tra i partecipanti al DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito pari al 50% è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un lungo follow-up del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al quindicesimo anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi generali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo (RR) 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p=0,001) e del 27% nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p<0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio combinato (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza di complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali si è sviluppato il diabete (rischio relativo 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p<0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine mongoloide o negroida, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, età, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (SOPC).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso che assumevano cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo che la dieta si era rivelata inefficace. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso che assumevano cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza legata al diabete nel gruppo metformina (29,8 casi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina – 7,5 casi/1000 pazienti-anno, sola dieta – 12,7 casi/1000 pazienti-anno, p=0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi/1000 pazienti-anno (p=0,011) nel gruppo dieta e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 pazienti-anno (p=0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi/1000 pazienti-anno, sola dieta 18 casi/1000 pazienti-anno (p=0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di risultati clinici.

Nel diabete mellito di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è significativamente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata.

L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono comparabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato.

Dopo l'assunzione di compresse a rilascio prolungato a digiuno, è stata osservata una riduzione dell'AUC del 30% (Cmax e Tmax rimangono invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63-276 l.

Metabolismo.

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e quindi il tempo di emieliminazione aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzione renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TPG* e/o GIP* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Metamin® SR deve essere basato sulla valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all’inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TPG: Tolleranza alterata al glucosio; GIP: Glicemia alterata a digiuno

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti con sovrappeso, quando la sola dieta e l’esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico. Metamin® SR può essere utilizzato come monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o in combinazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): scompenso cardiaco non compensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Alcol. L’intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, a condizione che i valori della funzionalità renale siano normali (vedere sezioni «Modalità di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici).

È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all’inizio del trattamento. Durante e dopo la sospensione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di cloridrato di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT).

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che OCT2.

L’uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’escrezione renale della metformina, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull’efficacia e sull’escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell’uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina potrebbero aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influenzare l’efficacia della metformina.

Caratteristiche di impiego.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell’acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia con possibile successivo sviluppo di coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette. L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali, come il sindrome di encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e il diabete ereditario materno con sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e dello sviluppo di complicanze neurologiche, che possono aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa, dopo l’assunzione di metformina, di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente dopo il suo inizio (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani.

A causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia terapeutica dell’uso di metformina per ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o ritardarne l’insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’uso di metformina non è raccomandato in questa popolazione.

Mezzi di contrasto iodati. L’amministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, che porta all’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L’uso di metformina deve essere sospeso prima o durante la procedura diagnostica e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo la procedura, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Interventi chirurgici. L’uso di metformina deve essere sospeso durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e ripreso non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vitamina B12. I pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina può essere continuato fintanto che è ben tollerato e non è controindicato, e un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in conformità alle raccomandazioni cliniche correnti.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

È possibile riscontrare frammenti della membrana della compressa nelle feci. Questo è un fenomeno normale e non ha significato clinico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. L’iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti avversi per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri e risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità per il feto/neonato a seguito dell’esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati sull’effetto a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti collaterali nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti collaterali per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il cloridrato di metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Pazienti adulti con funzione renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

La metformina deve essere prescritta solo quando i cambiamenti nello stile di vita, mantenuti per 3-6 mesi, non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di Metamin® SR 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test di tolleranza orale al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.

Si raccomanda di controllare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori del TTOG e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c), nonché i fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare periodicamente la terapia, qualora il paziente in seguito migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica o se i cambiamenti dello stato di salute permettano una modifica dello stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata in associazione ad altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale raccomandata è di 500 mg (1 compressa) al giorno.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2000 mg (4 compresse) al giorno.

La dose del farmaco deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando di 500 mg ogni 10-15 giorni fino a raggiungere i 2000 mg.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con una dose di Metamin® SR da 2000 mg assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrata una dose di Metamin® SR da 1000 mg due volte al giorno durante i pasti.

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, è possibile utilizzare compresse di cloridrato di metformina a rilascio immediato alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Per i pazienti già in trattamento con metformina, la dose iniziale di Metamin® SR compresse a rilascio prolungato deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non è raccomandato il passaggio alla terapia con Metamin® SR per i pazienti che ricevono dosi di metformina superiori a 2000 mg al giorno.

In caso di passaggio a Metamin® SR compresse a rilascio prolungato da 500 mg, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici per uso orale.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale di Metamin® SR è di 500 mg (1 compressa) al giorno durante il pasto serale, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani è possibile un peggioramento della funzione renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzione renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Il beneficio della riduzione del rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o del ritardo nella sua comparsa non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere sezione « Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e dopo l’inizio della terapia almeno una volta all’anno. Nei pazienti a maggior rischio di progressione dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Neonati.

Non somministrare il medicinale ai bambini, poiché non sono disponibili dati clinici per questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono indurre l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Metamin® SR deve essere interrotto e il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nei pazienti che hanno assunto cloridrato di metformina a rilascio prolungato erano simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato.

Le reazioni avverse più comuni all’inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza secondo le seguenti categorie:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo.

Comune: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti collaterali si verificano più frequentemente all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Molto raro: segnalazioni isolate di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o di epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, inclusi eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in blister; 4 blister in confezione di cartone.

15 compresse in blister; 2 o 6 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skriabina, 54.

oppure

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriia, 54.