Meristat-Sanovel Long

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku MERISTAT-sanovel LONG (MERISTAT-sanovel LONG)

SkÅ ad:

substancja czynna: klaritromycyna;

1 tabletka zawiera 500 mg klaritromycyny;

substancje pomocnicze: wanilina; hydroksypropyloceluloza; laktoza jednowodna; stearynian magnezu; sacyryna sodowa; talk;

powÅ oka: Opadry Å yÅ tawy OY-S-32917 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy, hydroksypropylceluloza, polisorbat 80, wanilina, barwnik FD&C Å yÅ ty nr 2 (tartrazyna) (E 102), tlenek Å elaza Å yÅ ty (E 172), FD&C niebieski nr 2 (indygokarmiÅ a) (E 132)).

PostaÄ preparatu. Tabletka z modyfikowanym uwalnianiem.

GÅ ówne fizykochemiczne wÅ aÅ ciwoÅ ci: ovalne tabletki, pokryte powÅ okÄ Å yÅ tawÄ , z oznaczeniem „S” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Å rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy.

Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Klaritromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów. Działanie przeciwbakteryjne klaritromycyny wynika ze wiązania się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białek. Postać leku w formie tabletów z modyfikowanym uwalnianiem zapewnia długotrwałe uwalnianie substancji czynnej.

Lek wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Działa głównie bakteriostatycznie, jednak wobec niektórych mikroorganizmów wykazuje działanie bakteriobójcze. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klaritromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klaritromycyna in vitro wykazuje wysoką aktywność wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również inne bakterie Gram-ujemne niefermentujące laktozy, nie są wrażliwe na klaritromycynę.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro i w praktyce klinicznej wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mycobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy wytwarzane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klaritromycyny.

Większość szczepów Staphylococcus opornych na metycylinę i oksacylinę nie jest wrażliwa na klaritromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo jej stosowania nie zostały potwierdzone.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klaritromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klaritromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-OH–klaritromycyna. Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub 1–2 razy słabsza niż substancji macierzystej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego aktywność metabolitu jest dwa razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja macierzysta i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergistyczne wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref hamowania wzrostu zapewniają najdokładniejszą ocenę wrażliwości bakterii na leki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się dyski impregnowane 15 µg klaritromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji wyników średnicę strefy hamowania dla tego dysku porównuje się ze wartościami MIC dla klaritromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w podłożu agarowym.

W trakcie wykonywania tych procedur, opinię laboratorium „wrażliwość” należy interpretować jako wskazanie, że infekcja wywołana przez dany mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Opinia „oporność” oznacza, że infekcja wywołana przez dany mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Opinia „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny danego leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy jedynie przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako wrażliwość umiarkowaną).

Należy uwzględniać lokalne, krajowe lub regionalne informacje dotyczące granicznych wartości zakresów wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Granice wartości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił poniższe granice wartości.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie klaranomycyny po podaniu tabletek z modyfikowanym uwalnianiem odpowiada wchłanianiu po podaniu tabletek zwykłych. Biodostępność wynosi około 50%. Sok żołądkowy nie wpływa na stabilność i wchłanianie klaranomycyny. Jedzenie sprzyja zwiększeniu wchłaniania, dlatego tabletki z modyfikowanym uwalnianiem substancji należy stosować podczas posiłku.

Około 20 % leku po absorpcji ulega metabolizmowi z tworzeniem 14-OH-klaranomycyny.

Pacjenci. Klaranomycyna i jej metabolit 14-OH szeroko rozprzestrzeniają się w tkankach i płynach organizmu. Po doustnym podaniu zawartość klaranomycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostaje niska (1–2 % stężenia w surowicy krwi przy prawidłowym stanie bariery krew-mózg). Stężenie klaranomycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi.

Klaranomycyna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale cytochromu P450 i wydalana z moczem (około 40 %) oraz kałem (około 30 %). Okres półwylugowania (t1/2) klaranomycyny i jej głównego metabolitu wynosi odpowiednio około 5,8 i 8,9 godziny.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ale z zachowaną funkcją nerek, nie jest wymagana korekta dawki klaranomycyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Przy zaburzeniach funkcji nerek zwiększa się stężenie minimalne (Cmin) i maksymalne (Cmax) w osoczu krwi, (t1/2) oraz pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) klaranomycyny i 14-OH-klaranomycyny. Stała eliminacji i wydalanie z moczem są zmniejszone. Stopień zmian tych parametrów zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek: im cięższe zaburzenie, tym bardziej wyrażone zmiany parametrów.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym stężenie klaranomycyny i 14-OH-klaranomycyny we krwi było wyższe, a wydalanie wolniejsze w porównaniu z pacjentami młodszego wieku. Zmiana farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym wiąże się przede wszystkim z zaburzeniami czynności nerek, a nie wiekiem pacjenta.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych przez wrażliwe na klaritromycynę mikroorganizmy u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat:

• infekcje dróg oddechowych dolnych (zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc);
• infekcje dróg oddechowych górnych (zapalenie zatok, zapalenie gardła);
• infekcyjne choroby skóry i tkanek miękkich (zapalenie mieszków włosowych, furunkuloza).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na klaritromycynę lub inne antybiotyki makrolidowe, lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie z którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cysapryd, pimozyd, terfenadyna (może prowadzić do wydłużenia interwału QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i tzw. torsades de pointes), alkaloidy sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina (może prowadzić do toksyczności ergotaminowej), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub simwastatyna) — ze względu na zwiększony ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i doustnego midazolamu (patrz sekcja „Wpływ na działanie innych leków i inne rodzaje interakcji”).
• W wywiadzie pacjenta występowanie wydłużenia interwału QT lub arytmii komorowych, w tym torsades de pointes.
• Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia) — ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT.
• Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i innych silnych inhibitorów CYP3A4 z kolchicyną u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz sekcje „Wpływ na działanie innych leków i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lomitapydem (patrz „Wpływ na działanie innych leków i inne rodzaje interakcji”).
• Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min (ta forma leku nie pozwala na zmniejszenie dawki poniżej 500 mg na dobę).

Wpływ na działanie innych leków i inne rodzaje interakcji.

Klaritromycyna nie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość rozwoju ciężkich skutków interakcji

Zwiększenie stężenia cysaprydu, pimozydu i terfenadyny we krwi obserwowano przy ich jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną, co może prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Doniesienia wskazują na zdolność makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia we krwi, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachyarytmia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym na 14 ochotnikach, przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i terfenadyny, zaobserwowano 2–3-krotne zwiększenie stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenie interwału QT, bez widocznych klinicznie skutków. Podobne efekty obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klaritromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego zatrucia ergotaminą, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę), AUC midazolamu wzrastała 7-krotnie. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klaritromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klaritromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu krwi, co z kolei zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Doniesienia wskazują na rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i powyższych statyn. Jeśli leczenie klaritromycyną nie może być uniknięte, terapię lowastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas takiego leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klaritromycyny ze statynami, zaleca się podawanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Ergotamina/dihydroergotamina. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego zatrucia ergotaminą, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym OUN.

Lomitapide

Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z lomitapydem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu stężenia transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę klaritromycyny

Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zioła św. Jana) mogą aktywować metabolizm klaritromycyny. Może to prowadzić do subterapeutycznego stężenia klaritromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto należy monitorować stężenie induktora CYP3A4 we krwi, które może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A4 przez klaritromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klaritromycyny prowadziło do wzrostu stężenia ryfabutyny i spadku stężenia klaritromycyny we krwi, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka zapalenia tunic ocznej.

Wpływ poniższych leków na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Stosowanie klaritromycyny jest również przeciwwskazane z tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które są głównie metabolizowane przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą w celu wykrycia działań niepożądanych kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub przypuszczalny, dlatego może być konieczna zmiana dawki klaritromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna – silne induktory enzymów cytochromu P450, które mogą przyspieszać metabolizm klaritromycyny, zmniejszając jej stężenie we krwi, ale jednocześnie zwiększając stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaritromycyny i 14-OH-klaritromycyny różni się wobec różnych bakterii, oczekiwanego efektu terapeutycznego może nie być możliwe osiągnięcie przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna. Działanie klaritromycyny było osłabiane przez etravirynę, jednak stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny wzrastało. Ponieważ ten ostatni ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klaritromycyny.

Flukenazol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg na dobę i klaritromycyny 500 mg 2 razy na dobę u 21 zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężenia równowagowego Cmin klaritromycyny o 33 % i AUC – o 18 %. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klaritromycyny nie zmieniały się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Korekta dawki klaritromycyny przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem nie jest konieczna.

Rytonawir. Stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klaritromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klaritromycyny. Cmax klaritromycyny wzrastała o 31 %, Cmin – o 182 % i AUC – o 77 %. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klaritromycyny. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne, zmniejszenie dawki klaritromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek nie jest konieczne. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: przy klirensie kreatyniny 30–60 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50 % do maksymalnej dawki 500 mg (1 tablet) na dobę, przy klirensie kreatyniny <30 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 75 %. Pacjentom z tej grupy można stosować tabletki klaritromycyny o natychmiastowym uwalnianiu. Dawek klaritromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem. Taką samą korektę dawki należy przeprowadzać u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przy stosowaniu rytonawiru razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakwinawirem (patrz poniżej „Wzajemne interakcje leków”).

Wpływ klaritromycyny na farmakokinetykę innych leków

Leki przeciwarytmiczne. Są pojedyncze doniesienia o rozwoju tzw. torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT. W trakcie terapii klaritromycyną należy kontrolować stężenie tych leków we krwi. W okresie po wprowadzeniu na rynek były doniesienia o hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klaritromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecane jest staranne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny, znanego inhibitora enzymu CYP3A, i leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tego ostatniego we krwi, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego działanie terapeutyczne i zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klaritromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym.

Może być konieczna zmiana dawki i staranne monitorowanie stężenia surowicowego leku metabolizowanego przez CYP3A u pacjentów stosujących jednocześnie klaritromycynę.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że poniższe leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cysapryd, cyklosporyna, dysopyramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne antykoagulenty (np. warfaryna, rywarynoksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kweitiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, simwastatyna, tarkolimus, syrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna — jednak ta lista nie jest pełna.

Doustne antykoagulenty bezpośredniego działania (DAOD)

DAOD dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywarynoksaban i apiksaban są metabolizowane z udziałem CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Fenytoina, kwas walproinowy. Podobny mechanizm interakcji obserwowano przy stosowaniu fenytoiny i kwasu walproinowego, które są metabolizowane przez inny izoenzym układu cytochromu P450. Doniesienia wskazują na zwiększenie stężenia tych leków we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Cyklosporyna, tarkolimus i syrolimus. Przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną obserwowano ponad dwukrotne zwiększenie Cmin cyklosporyny i tarkolimusu. Podobny wpływ należy oczekiwać również w odniesieniu do stężenia syrolimusu, w związku z czym zaleca się stałe monitorowanie stężenia cyklosporyny, tarkolimusu i syrolimusu we krwi w celu odpowiedniej korekty dawki.

Omeprazol. Stosowanie klaritromycyny (500 mg co 8 godzin) w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do wzrostu stężeń równowagowych tego ostatniego (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastały odpowiednio o 30 %, 89 % i 34 %). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego przy pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaritromycyną – 5,7.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z doustnymi lekami hipoglikemicznymi (takimi jak nateglinid, pioglitazon, repaglinid, roziglitazon) i/lub insuliną może prowadzić do wyraźnej hipoglikemii w wyniku hamowania enzymu CYP3A. Zaleca się stałe monitorowanie poziomu glukozy.

Doustne antykoagulenty. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i doustnych antykoagulantów (warfaryna) istnieje ryzyko poważnego krwawienia, znacznego wzrostu wskaźnika MNO i czasu protrombinowego, dlatego konieczne jest częste monitorowanie tych parametrów.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil. Istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężeń plazmatycznych wymienionych inhibitorów fosfodiesterazy przy ich jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną, co może wymagać zmniejszenia dawki inhibitorów fosfodiesterazy.

Teofilina, karbamazepina. Wyniki badań klinicznych wykazały niewielki, ale statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu krwi przy ich jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną.

Tolterodyna. Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi poprzez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do istotnego wzrostu stężeń plazmatycznych tolterodyny. Zmniejszenie dawki tolterodyny może być konieczne przy jej stosowaniu z klaritromycyną.

Triazolobenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam). Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wstrzyknięciu dożylnym midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania doustnego midazolamu i klaritromycyny. Przy wstrzyknięciu dożylnym midazolamu z klaritromycyną konieczne jest staranne monitorowanie stanu pacjenta w celu szybkiej korekty dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja przedsystemowa leku może być pominięta, najprawdopodobniej zaobserwuje się interakcję podobną do tej obserwowanej przy wstrzyknięciu dożylnym midazolamu, a nie doustnym.

Należy zachować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaritromycyną jest mało prawdopodobny.

Są pojedyncze doniesienia o interakcji leków i rozwoju działań niepożądanych ze strony OUN (senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwe nasilenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Inne rodzaje interakcji

Aminoglikozydy

Należy z ostrożnością stosować klaritromycynę jednoczesnie z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kolchicyna. Kolchicyna jest substratem CYP3A i glikoproteiny P (Pgp). Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i kolchycyny możliwe jest zwiększenie działania kolchycyny w wyniku hamowania Pgp i/lub CYP3A przez klaritromycynę. Konieczne jest monitorowanie stanu pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów toksycznego działania kolchycyny.

Dygoxyna. Dygoxyna jest uważana za substrat Pgp. Wiadomo, że klaritromycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu hamowanie Pgp może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygoxynę. W okresie po wprowadzeniu na rynek doniesiono o wzroście stężenia dygoxyny we krwi pacjentów stosujących klaritromycynę razem z dygoxyną. U niektórych pacjentów wystąpiły objawy toksyczności digitalis, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy starannie kontrolować stężenie dygoxyny we krwi pacjentów przy jej stosowaniu z klaritromycyną.

Zydowudyna. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny i zydowudyny u pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do obniżenia stężeń równowagowych zydowudyny we krwi. Można temu zapobiec, zapewniając odstęp co najmniej 4 godziny między podaniem klaritromycyny a zydowudyną. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaritromycyny i zydowudyny lub didoksyinozyny u dzieci nie doniesiono. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy podawaniu klaritromycyny dożylnej.

Werapamil

Doniesienia wskazują na rozwój hipotensji tętniczej, bradyarytmii i kwasicy mlekowej przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i werapamilu.

Może również wystąpić wzajemna interakcja lekowa między klaritromycyną i atazanawirem, itrakonazolem, sakwinawirem.

Zwiększenie stężenia klaritromycyny we krwi możliwe jest przy jednoczesnym stosowaniu z środkami przeciwwskazowymi kwasom lub ranitydyną. Korekta dawki nie jest konieczna.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy jednoczesnym przepisywaniu klaritromycyny razem z lekami o działaniu ototoksycznym, szczególnie z aminoglikozydami. W trakcie i po zakończeniu terapii kombinowanej konieczna jest kontrola funkcji aparatu przedsionkowego i słuchowego.

Fenytoina i kwas walproinowy

Były spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaritromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i kwas walproinowy). Zaleca się oznaczanie stężenia tych leków we krwi przy jednoczesnym przepisywaniu ich z klaritromycyną. Doniesienia wskazują na zwiększenie ich stężenia we krwi.

Wzajemne interakcje leków

Atazanawir

Stosowanie klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (400 mg 1 raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do podwojenia ekspozycji na klaritromycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klaritromycynę o 70 %, z jednoczesnym zwiększeniem AUC atazanawiru o 28 %. Ponieważ klaritromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawka klaritromycyny powinna być zmniejszona o 50 % u pacjentów z kliresem kreatyniny 30–60 ml/min i o 75 % u pacjentów z kliresem kreatyniny <30 ml/min. Dawek klaritromycyny wyższych niż 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy z ostrożnością stosować klaritromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji mogą wzrastać stężenia plazmatyczne zarówno klaritromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów otrzymujących klaritromycynę razem z werapamilem obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmię i kwasicę mlekową.

Itrakonazol

Klaritromycyna i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaritromycyna może zwiększać stężenia plazmatyczne itrakonazolu i odwrotnie. Przy stosowaniu itrakonazolu razem z klaritromycyną pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą w celu wykrycia objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Stosowanie klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z sakwinawirem (miękkie żelatynowe kapsułki, 1200 mg 3 razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadzi do zwiększenia AUC i Cmax w stanie równowagi w porównaniu z samym sakwinawirem. AUC i Cmax klaritromycyny wzrastały o około 40 % w porównaniu z samym klaritromycyną. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki są stosowane jednocześnie przez ograniczony czas i w powyższych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakwinawiru w formie twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem tylko sakwinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakwinawirem/rytonawirem. Gdy sakwinawir jest stosowany razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwe efekty rytonawiru na klaritromycynę (patrz wyżej).

Hydroksychlorochina i chlorochina

Klaritromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących leki wydłużające interwał QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Lek klarytromycyna może być przepisywany kobietom w ciąży, szczególnie w I trymestrze, wyłącznie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa możliwy ryzyko dla płodu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Długotrwałe lub powtarzane stosowanie antybiotyków może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku wystąpienia infekcji nadmiarowych należy przerwać stosowanie klarytromycyny i rozpocząć odpowiednią terapię.

Lek jest wydzielany przez wątrobę i nerki. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością funkcji nerek oraz z niewydolnością funkcji wątroby. Należy również ostrożnie stosować lek u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Z ostrożnością należy stosować lek u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestazy z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia są zazwyczaj odwracalne, ale pojedyncze doniesienia dotyczyły niewydolności wątroby zakończonej śmiercią, która była związana z ciężkimi chorobami podstawowymi i/lub współistniejącą terapią lekową. Należy natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemnienie moczu, świąd lub ból brzucha. Zgłoszenia dotyczące rozwoju kolitu pseudomembranoznego, od umiarkowanego do zagrożującego życiem, pojawiały się przy stosowaniu niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki charakterystycznej dla kolitu pseudomembranoznego (w większości przypadków spowodowanego przez Clostridium difficile (CDAD)), zaleca się przerwanie stosowania leku i podjęcie odpowiednich działań. Stosowanie środków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelit, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu Clostridium difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zebrać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki spowodowanej Clostridium difficile nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych.

W związku z tym, w przypadku rozwoju trwającej biegunki podczas terapii klarytromycyną, należy rozważyć przerwanie terapii klarytromycyną niezależnie od wskazań do stosowania. Należy przeprowadzić badania w celu wykrycia mikroorganizmów i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Zgłoszono nasilenie objawów miastenii u pacjentów stosujących klarytromycynę.

Kolchicyna

Zarejestrowano rozwój toksyczności kolchicyny (w tym zakończony śmiercią) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek.

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 oraz triazolobenzodiazepinami (triazolam, midazolam) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT klarytromycynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, hipomagnezemią, bradykardią (częstotliwość tętna poniżej 50 uderzeń/min). Stosowanie w leczeniu skojarzonym z innymi lekami, które prowadzą do wydłużenia interwału QT, jest przeciwwskazane. Ze względu na to, że poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów.

• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią.
• Pacjenci jednoczesnie przyjmujący inne leki związane z wydłużeniem interwału QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Klarytromycyna jest przeciwwskazana pacjentom z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzapyrydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Klarytromycynę nie można stosować pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem interwału QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych przy stosowaniu makrolidów wykazały różne wyniki. W trakcie niektórych badań obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkotrwałe ryzyko rozwoju arytmii, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Te wyniki należy uwzględnić przy ocenie korzyści terapii przed przepisaniem klarytromycyny.

Pneumonia

Ze względu na możliwość oporności Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarytromycyny w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego. W przypadku zapalenia płuc szpitalnego lek stosuje się w połączeniu z innymi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, takie jak klinamycyna. Obecnie makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, w szczególności infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, zapalenie brodawek, oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostre ogólnikowe pustulopustularne zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, terapię lekiem należy natychmiast przerwać i bez zwłoki rozpocząć odpowiednie leczenie. Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość krzyżowej oporności między klarytromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinamycyną.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lawastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy ostrożnie przepisywać klarytromycynę jednoczesnie z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i statyn. Wymagany jest monitoring pacjentów pod kątem wystąpienia objawów miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A, np. flawastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków hipoglikemicznych (takich jak pochodne sulfonamidu mocznikowego) i/lub insuliny może powodować wyraźną hipoglikemię. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Leki przeciwkrzepliwe doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, istotnego podwyższenia wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarytromycynę i leki przeciwkrzepliwe doustne, należy często kontrolować wskaźnik INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim, takimi jak dabigatran, rywaryksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować leku.

Lek zawiera natrium – mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Barwnik FD&C żółty nr 2 (tartazyna) (E 102), który wchodzi w skład leku, może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwmikrobiologicznej, w tym klarytromycyny, w leczeniu infekcji H. pylori może prowadzić do rozwoju oporności.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w okresie ciąży nie jest ustalone. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz doświadczenia stosowania u ludzi nie można wykluczyć możliwego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarytromycyny w I i II trymestrze zgłaszano zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z nie stosowaniem antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne wyniki badań epidemiologicznych dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwojowych po stosowaniu makrolidów, w tym klarytromycyny, w czasie ciąży są sprzeczne. W związku z tym klarytromycynę nie należy stosować w okresie ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna wydzielana jest w małych ilościach do mleka matki. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarytromycyny skorygowanej o masę ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Płodność. W badaniach dotyczących okresu płodności nie zaobserwowano istotnych odchyleń przy stosowaniu dobowej dawki leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty, halucynacje, dezorientacja, dezorientacja.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka klarotromycyny dla dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat wynosi 500 mg, przyjmowane 1 raz dziennie podczas jedzenia. W przypadku cięższych infekcji dawkę można zwiększyć do 1000 mg (2 tabletki) 1 raz dziennie. Tabletki należy połykać całe, nie żując, popijając szklanką wody.

Zwykła długość leczenia wynosi 5–14 dni, z wyjątkiem leczenia zapalenia płuc nabytego poza szpitalem i zatok, które wymagają 6–14 dni terapii.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie stosuje się tej postaci leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ponieważ nie umożliwia ona odpowiedniego zmniejszenia dawki. Takim pacjentom stosuje się klarotromycynę w innej postaci leku.

Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) dawkę zmniejsza się o 50% do maksymalnej – 1 tabletka z uwalnianiem modyfikowanym na dobę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki nie jest wymagana (z wyjątkiem przypadków zaburzeń czynności nerek).

Dzieci

Zastosowanie tabletek klarotromycyny u dzieci poniżej 12 roku życia nie było badane. Dzieciom tej grupy wiekowej można stosować lek w postaci zawiesiny.

Przedawkowanie.

Objawy: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej), ból głowy, zaburzenia świadomości, zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia. U jednego pacjenta z historią dwubiegunowego zaburzenia afektywnego, który przyjął 8 gramów klarotromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia. Opisywano przypadki krystalurii, które czasem prowadziły do niewydolności nerek.

Leczenie: w ciągu pierwszych 2 godzin po przedawkowaniu zaleca się przemywanie żołądka. Terapia objawowa. Hemodializa lub dializa otrzewnowa nie zmieniają istotnie stężenia klarotromycyny w osoczu krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia klarotromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Działania te są zazwyczaj niewielkiej wagi i są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakterialnych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek w przypadku różnych postaci leczniczych i dawek klarotromycyny, w tym tabletek o przedłużonym działaniu. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarotromycyną, zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), częstość nieznana* (działania niepożądane z okresu po rejestracji; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia objawów, jeśli nasilenie mogło być ocenione.

Ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, dyspepsja, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku\textsuperscript{1}, choroba refluksowa przełyku\textsuperscript{2}, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka, proktalgia\textsuperscript{2}, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, wzdęcia brzucha\textsuperscript{4}, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, wzdymanie brzucha; częstość nieznana – ostre zapalenie trzustki, zmiana barwy języka, zębów.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zatrzymanie akcji serca\textsuperscript{1}, migotanie przedsionków\textsuperscript{1}, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia\textsuperscript{1}, uczucie przyspieszonego rytmu serca; częstość nieznana – tachykardia komorowa typu torsades de pointes, tachykardia komorowa, tachykardia komorowa, krwawienie, migotanie komór.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia\textsuperscript{4}, trombocytoza\textsuperscript{3}, eozynofilia\textsuperscript{4}; częstość nieznana – agranulocytoza, trombocytopenia.

Zaburzenia naczyniowe: często – rozszerzenie naczyń\textsuperscript{1}; częstość nieznana – krwawienie.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktydowe\textsuperscript{1}, podatność na uczulenie; częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu nerwowego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności\textsuperscript{1}, dyskinezja\textsuperscript{1}, zawroty głowy, senność, drżenie; częstość nieznana – drgawki, agezja (utracie wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie\textsuperscript{3}; częstość nieznana – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, przerażające sny, mania.

Infekcje i inwazje: rzadko – zapalenie skóry i tkanek podskórnych\textsuperscript{1}, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit\textsuperscript{2}, infekcja\textsuperscript{3}, infekcja pochwy; częstość nieznana – zapalenie okrężnicy błoniaste, zapalenie bejszczakowe.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: rzadko – anoreksja, zmniejszony apetyt; częstość nieznana – hipoglikemia.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: rzadko – zawroty głowy, obniżenie ostrości słuchu, szumy w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu.

Ze strony układu oddechowego: rzadko – astma\textsuperscript{1}, krwawienie z nosa\textsuperscript{2}, zatorowość płucna\textsuperscript{1}.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby; rzadko – cholestaza\textsuperscript{4}, zapalenie wątroby\textsuperscript{4}, podwyższenie poziomu ALAT, ASAT, GGTP\textsuperscript{4}; częstość nieznana – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka; rzadko – dermatyt pęcherzowy\textsuperscript{1}, nadmierne pocenie się, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna\textsuperscript{3}; częstość nieznana – ciężkie działania niepożądane skórne (np. zespół egzantematyczny pęcherzykowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja skórna na lek z objawami eozynofilii i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni\textsuperscript{3}, sztywność mięśniowa\textsuperscript{1}, mialgia\textsuperscript{2}; częstość nieznana – rabdomioliza\textsuperscript{2}**, miopatia.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi\textsuperscript{1}, podwyższenie mocznika we krwi\textsuperscript{1}; częstość nieznana – niewydolność nerek, zapalenie nerek typu śródmiąższowego.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żyły w miejscu podania\textsuperscript{1}; często – ból w miejscu podania\textsuperscript{1}, zapalenie w miejscu podania\textsuperscript{1}; rzadko – niedowagę\textsuperscript{4}, gorączka\textsuperscript{3}, osłabienie, ból w klatce piersiowej\textsuperscript{4}, dreszcze\textsuperscript{4}, zmęczenie\textsuperscript{4}.

Inne: osłabienie, pojedyncze doniesienia o parestezjach, obrzęku naczynioruchowym, zapaleniu tuniczkowym (głównie u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfabutynę). Zgłaszano rozwój toksyczności kolkochiny przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i kolkochiny.

Badania laboratoryjne: zmiana stosunku albuminy do globuliny\textsuperscript{1}, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi\textsuperscript{4}, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi\textsuperscript{4}; częstość nieznana – podwyższenie MNO, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana barwy moczu.

* Częstość nieznana, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie wśród populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze możliwe jest dokładne określenie ich częstości lub związku przyczynowego z przyjmowaniem leku. Ogólny doświadczenie stosowania klarotromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych doniesieniach o rabdomiolizie klarotromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rozwojem rabdomiolizy (takimi jak statyny, fibraty, kolkochina lub allopurinol).

\textsuperscript{1,2,3,4} O tych działaniach niepożądanych zgłaszano wyłącznie przy stosowaniu leku w postaci: \textsuperscript{1} – proszku liofilizowanego do sporządzania roztworu do wlewu, \textsuperscript{2} – tabletek o przedłużonym działaniu, \textsuperscript{3} – zawiesiny, \textsuperscript{4} – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Bardzo rzadko pojawiają się doniesienia o wykryciu tabletek klarotromycyny o natychmiastowym uwalnianiu w stolcu, wiele z nich obserwowano u pacjentów z zaburzeniami anatomicznymi (w tym z ileostomią lub kolostomią) lub czynnościowymi układu pokarmowego z przyspieszonym czasem tranzytu przewodu pokarmowego. W kilku przypadkach pozostałości tabletek stwierdzono w kontekście biegunki.

Pacjentom, u których stwierdzono resztki tabletek w stolcu i u których stan nie poprawia się podczas leczenia, zaleca się przejście na inną postać leczniczą klarotromycyny (np. zawiesinę) lub na inny antybiotyk.

Oczekuje się, że częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarotromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakterialnych, często trudno było odróżnić działania niepożądane związane ze stosowaniem leku od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarotromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występującymi efektami ubocznymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia brzucha, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie poziomu ALAT i ASAT w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego oceniano parametry laboratoryjne, analizując te parametry, które przekraczały znaczący poziom anomalii (tj. skrajne górne lub dolne granice) dla danego badania. Według tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarotromycyny dziennie zaobserwowano istotne podwyższenie poziomu ALAT i ASAT oraz anomalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu azotu mocznika we krwi.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turcja.

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Osiedle Balaban, ulica Cihaner, nr 10, miasto Stambuł, 34580, rejon Silivri, Turcja.

Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey.