Marcaine

ULOTKA DO WSTĘPNIEGO ZASTOSOWANIA LEKU MARCAINE® (MARCAIN®)

Skład:

substancja czynna: bupivacaine;

1 ml roztworu zawiera bupiwakainy hydrochloranu monohydratu odpowiadającego 5 mg bupiwakainy hydrochloranu;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu hydroxidum i/lub acidum hydrochloridum, aqua pro injectione.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki do znieczulenia miejscowego. Amidy.

Kod ATX N01BB01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Marcaine zawiera bupiwakainę – lek przeciwbólowy o długim działaniu z grupy amidowych środków znieczulenia miejscowego.

Bupiwakaina odwracalnie blokuje przewodzenie impulsów przez włókna nerwowe, hamując transport jonów sodu przez błony komórkowe włókien nerwowych. Podobne efekty mogą również występować w pobudliwych błonach mózgu i mięśnia sercowego.

Najważniejszą cechą bupiwakainy jest długotrwałość jej działania. Różnica w czasie działania bupiwakainy w połączeniu z adrenalina w porównaniu do zastosowania bez adrenaliny jest stosunkowo niewielka. Bupiwakaina szczególnie nadaje się do długotrwałej blokady zewnątrzoponowej. Niższe stężenia mniej wpływają na włókna nerwów ruchowych i mają krótszy czas działania, mogą jednak być stosowane do długotrwałego łagodzenia bólu, np. podczas porodu lub w okresie popołożennym.

Farmakokinetyka.

Szybkość wchłaniania zależy od dawki, drogi podania oraz ukrwienia w miejscu podania. Blokady międzyżebrowe prowadzą do najwyższych stężeń w osoczu (4 mg/l po podaniu dawki 400 mg) z powodu szybkiego wchłaniania, natomiast podskórne wstrzykiwania w okolicy brzucha prowadzą do najniższych stężeń w osoczu. U dzieci szybkie wchłanianie i wysokie stężenia w osoczu obserwuje się przy blokadzie kaudalnej (około 1,0–1,5 mg/l po podaniu dawki 3 mg/kg).

Bupiwakaina jest całkowicie wchłaniana z przestrzeni zewnątrzoponowej, z późniejszym dwufazowym modelem eliminacji: początkowy okres połowicznego wyeliminowania wynosi 7 minut, kolejny – 6 godzin. Powolne wchłanianie jest czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji bupiwakainy i wyjaśnia, dlaczego okres połowicznego wyeliminowania jest dłuższy po podaniu zewnątrzoponowym niż po podaniu dożylnej.

Objętość rozproszenia bupiwakainy w stanie równowagi wynosi około 73 l, współczynnik ekstrakcji wątrobowej – około 0,4, całkowity klirens osoczowy – 0,58 l/min, a okres połowicznego wyeliminowania – 2,7 godz.

Okres połowicznego wyeliminowania u noworodków wynosi do 8 godzin i jest dłuższy niż u dorosłych. U dzieci od 3 miesięcy życia okres połowicznego wyeliminowania jest taki sam jak u dorosłych.

Farmakokinetyka u dzieci jest podobna do tej u dorosłych.

Łączenie się z białkami osocza wynosi około 96%, głównie z kwasowym α1-glikoproteiną. Po dużym zabiegu chirurgicznym poziom tego białka może wzrosnąć, co prowadzi do wyższego ogólnego stężenia bupiwakainy w osoczu. Jednak stężenie niezwiązanego bupiwakainy pozostaje niezmienne. Wyjaśnia to, dlaczego stężenia osoczowe przekraczające poziomy toksyczne mogą być dobrze tolerowane.

Bupiwakaina jest niemal całkowicie metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez hydroksylację aromatyczną do 4-hydroksybupiwakainy oraz poprzez N-dealkilację do pipikolylksylidyny (PPX), przy czym oba te szlaki są pośredniczone przez cytochrom P450 3A4. W związku z tym klirens zależy od przepływu wątrobowego oraz aktywności enzymu metabolizującego.

Bupiwakaina przenika przez barierę łożyskową. Stężenie wolnej bupiwakainy jest takie samo u ciężarnej i u płodu. Ogólne stężenie w osoczu jest jednak niższe u płodu, który charakteryzuje się niższym stopniem wiązania z białkami.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Marcaine, 0,5 % roztwór stosuje się do znieczulenia miejscowego metodą podskórnej infiltracji, blokady nerwów obwodowych oraz blokady niewralnej centralnej (kaudalnej lub zewnątrzoponowej), czyli stosuje się go przez specjalistę w sytuacjach, gdy konieczne jest osiągnięcie długotrwałego znieczulenia. Ponieważ blokada nerwów czuciowych jest bardziej wyrażona niż blokada nerwów ruchowych, Marcaine jest szczególnie skuteczny w łagodzeniu bólu, np. podczas porodu.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną, środki znieczulające miejscowe typu amidowego lub inne składniki leku.

Bupiwakaina nie powinna być stosowana do wewnątrzwennie regionalnego znieczulenia (blokady Bierera).

Bupiwakaina nie powinna być stosowana do znieczulenia zewnątrzoponowego u pacjentów z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, np. w przypadku szoku kardiogennego lub hipowolemicznego.

Znieczulenie zewnątrzoponowe, niezależnie od zastosowanego środka znieczulającego miejscowego, ma swoje przeciwwskazania, które obejmują: choroby układu nerwowego w fazie aktywnej, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, polio, krwotok do mózgu, podostre połączone zwyrodnienie rdzenia kręgowego w przebiegu anemii złośliwej oraz guzy mózgu i rdzenia kręgowego; gruźlicę kręgosłupa; ropne infekcje skóry w miejscu lub w pobliżu miejsca wykonania punkcji lędźwiowej; zaburzenia krzepnięcia krwi lub aktualne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu bupiwakainy w połączeniu z lekami strukturalnie podobnymi do znieczulic miejscowych, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IB, ponieważ ich efekty toksyczne są addytywne.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji między znieczulicami miejscowymi a lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem), dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się zachowanie ostrożności (patrz także sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Szczególne środki ostrożności.

Procedury z zastosowaniem znieczuleń regionalnych lub miejscowych, z wyjątkiem najprostszych, należy zawsze przeprowadzać w obecności wyposażenia niezbędnego do prowadzenia reanimacji. Przed rozpoczęciem stosowania znieczulica miejscowego w przypadku dużych blokad należy założyć cewniki dożylnie.

Zgłaszano przypadki zatrzymania serca i śmierci po zastosowaniu bupiwakainy w znieczuleniu dozgłowcowym lub blokadzie nerwów obwodowych. Czasem reanimacja była utrudniona lub niemożliwa, mimo odpowiedniej terapii.

Duże blokady nerwów obwodowych mogą wymagać zastosowania dużych objętości znieczulica miejscowego w obszarach silnie ukrwionych, często w pobliżu dużych naczyń. W takich przypadkach istnieje zwiększony ryzyko wstrzyknięcia do naczynia lub/ i wchłaniania systemowego, co może prowadzić do wysokich stężeń w osoczu.

Podobnie jak wszystkie znieczulica miejscowe, bupiwakaina w wysokich dawkach może wywoływać ostry toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. Dotyczy to szczególnie przypadkowego wstrzyknięcia do naczynia lub wstrzyknięć w silnie ukrwione obszary.

Niektóre techniki znieczulenia regionalnego mogą wiązać się z ciężkimi niepożądanymi reakcjami, a mianowicie:

• znieczulenie dozgłowcowe może powodować osłabienie czynności sercowo-naczyniowej, szczególnie w przypadkach współistniejącej hipowolemii. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności sercowo-naczyniowej;
• w pojedynczych przypadkach zastrzyki retrobąblowe mogą dotrzeć do przestrzeni podpajęczynówkowej czaszki i powodować np. tymczasową ślepotę, niewydolność sercowo-naczyniową, apneę i drgawki. Objawy te należy natychmiast leczyć;
• zastrzyki retrobąblowe i okołobąblowe znieczulic miejscowych mogą wiązać się z pewnym ryzykiem trwałej dysfunkcji mięśni ocznych. Głównymi przyczynami są urazowe uszkodzenie nerwów i/lub lokalne działanie toksyczne na mięśnie i nerwy w wyniku wstrzyknięcia znieczulica miejscowego. Stopień takich powikłań zależy od stopnia urazu, stężenia znieczulica miejscowego oraz czasu jego ekspozycji. Z tego powodu należy wybrać najniższą skuteczną dawkę. Przypadkowe wstrzyknięcia w obrębie szyi i głowy mogą powodować objawy neurologiczne nawet przy niskich dawkach;
• blokada paracervikalna może czasem powodować bradykardię lub tachykardię u płodu, dlatego należy dokładnie monitorować rytm serca płodu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z blokadą przewodzenia II lub III stopnia, ponieważ znieczulica miejscowe mogą obniżyć przewodnictwo mięśnia sercowego. Osoby starsze, pacjenci z ciężkimi chorobami wątroby i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ciężarne w późnych stadiach ciąży oraz pacjenci w ogólnie złym stanie zdrowia wymagają szczególnej uwagi.

Pacjenci leczeni lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem) powinni być pod ścisłym nadzorem. Należy również rozważyć konieczność monitorowania EKG u tych pacjentów, ponieważ działanie kardiologiczne bupiwakainy i leków przeciwarytmicznych klasy III może być addytywne.

W rzadkich przypadkach po wielokrotnych zastrzykach lub długotrwałych wlewkach bupiwakainy zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby z odwracalnym wzrostem stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALAT), fosfatazy alkalicznej (FA) i bilirubiny. Po natychmiastowym przerwaniu podawania bupiwakainy możliwe jest szybkie poprawienie się stanu klinicznego. Jeśli podczas podawania bupiwakainy wystąpią objawy zaburzeń funkcji wątroby, lek należy odstawić (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Znieczulenie dozgłowcowe może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego i bradykardii. Ryzyko to można zmniejszyć np. poprzez wstrzyknięcie leków zwężających naczynia. Obniżenie ciśnienia tętniczego należy korygować natychmiast, np. poprzez wstrzyknięcie dożylny sympatykomimetyków, które w razie potrzeby należy powtarzać.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki chondrolizy u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe wlewy wewnętrzsączyniowe znieczulic miejscowych po zabiegach chirurgicznych. W większości zgłoszonych przypadków chondroliza dotyczyła stawu barkowego. Ze względu na wiele czynników etiologicznych i sprzeczne informacje w literaturze naukowej dotyczącej mechanizmu działania, związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Długotrwałe wlewy wewnętrzsączyniowe nie są zatwierdzonym wskazaniem do stosowania leku Marcaine.

Lek ten zawiera 4,6 mmol (lub 105 mg)/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę ograniczającą sod.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na przebieg ciąży u ludzi, jednak leku Marcaine nie należy stosować w wczesnych stadiach ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

W przypadku przeprowadzania blokady paracervikalnej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia u płodu niepożądanych reakcji (takich jak bradykardia i tachykardia), które rozwijają się w wyniku stosowania znieczulic miejscowych. Takie efekty mogą być spowodowane wysokimi stężeniami anestetyku docierającymi do płodu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Zaleca się ścisły monitoring rytmu serca.

Karmienie piersią

Bupiwakaina przenika do mleka matki, jednak ryzyko wpływu na dziecko przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych jest mało prawdopodobne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

W zależności od dawki i sposobu stosowania bupiwakaina może mieć tymczasowy wpływ na ruchy i koordynację.

Sposób stosowania i dawki

Zaaplikowanie Marcaine powinno być wykonywane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w przeprowadzaniu znieczuleń regionalnych lub pod ich nadzorem. Należy stosować najniższe dawki umożliwiające osiągnięcie wystarczającego stopnia znieczulenia.

Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapobiegania przypadkowym wstrzyknięciom do naczyń krwionośnych. Zaleca się wykonanie próby aspiracyjnej przed podaniem całkowitej dawki oraz w trakcie jej wstrzykiwania. Całkowitą dawkę należy podawać powoli, z prędkością 25–50 mg/min lub w dawkach frakcjonowanych, utrzymując ciągły kontakt werbalny z pacjentem i monitorując rytm serca.

Przy podawaniu do przestrzeni okołomózgowej należy podać dawkę testową 3–5 ml Marcaine z adrenalina, ponieważ przypadkowe wstrzyknięcie do naczyń krwionośnych może spowodować np. krótkotrwałe przyspieszenie akcji serca, a przypadkowe wstrzyknięcie do przestrzeni podpajęczynówkowej może spowodować blokadę rdzeniową. W przypadku wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Poniżej podano zalecane dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od stopnia blokady i ogólnego stanu pacjenta.

Dla znieczulenia infiltacyjnego należy podać 5–30 ml Marcaine 5 mg/ml (25–150 mg chlorku bupiwakainy).

Dla blokady międzyżebrowej należy podać 2–3 ml Marcaine 5 mg/ml (10–15 mg chlorku bupiwakainy) na jeden nerw, do łącznej liczby 10 nerwów.

Dla blokady dużych nerwów (np. znieczulenia pęcherzowego, sakralnego lub znieczulenia splotu barkowego) należy podać 15–30 ml Marcaine 5 mg/ml (75–150 mg chlorku bupiwakainy).

Dla znieczulenia położniczego (np. znieczulenia okołomózgowego lub kaudalnego podczas porodu przez pochwę lub ekstrakcji próżniowej) należy podać 6–10 ml Marcaine 2,5 mg/ml (15–25 mg chlorku bupiwakainy). Podane dawki są dawkami początkowymi, które w razie potrzeby można powtarzać co 2–3 godziny.

Dla blokady okołomózgowej (podczas cięcia cesarskiego) należy podać 15–30 ml Marcaine 5 mg/ml (75–150 mg chlorku bupiwakainy).

W przypadku stosowania w połączeniu z lekami opioidowymi dawkę bupiwakainy należy zmniejszyć.

Podczas przeprowadzania infuzji należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca oraz obserwować stan pacjenta pod kątem możliwych objawów zatrucia. W przypadku wystąpienia objawów toksycznego działania należy natychmiast przerwać infuzję.

Zalecane dawki maksymalne

Zalecana maksymalna dawka stosowana w jednym przypadku wynosi 2 mg/kg masy ciała; u dorosłych maksymalna dawka wynosi 150 mg w ciągu 4 godzin, tj. 30 ml Marcaine 5 mg/ml (150 mg chlorku bupiwakainy).

Zalecana maksymalna dobowa dawka wynosi 400 mg. Całkowitą dawkę należy dostosować w zależności od wieku pacjenta, ogólnego stanu zdrowia oraz innych istotnych czynników.

Dzieci

Lek Marcaine nie jest stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy

Toksykologiczne reakcje systemowe dotyczą ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego. Mogą one być spowodowane wysokim stężeniem miejscowego środka znieczulającego we krwi, wynikającym z przypadkowego wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych, przedawkowania lub niezwykle szybkiej absorpcji z silnie unaczynionych tkanek (patrz także sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Objawy ze strony OUN są podobne dla wszystkich amidowych środków znieczulających miejscowo, natomiast objawy sercowe różnią się między poszczególnymi lekami zarówno jakościowo, jak i ilościowo.

Przypadkowe wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych środków znieczulających miejscowo mogą powodować natychmiastowe (od kilku sekund do kilku minut) reakcje toksyczne systemowe. W przypadku przedawkowania toksyczność systemowa pojawia się później (15–60 minut po wstrzyknięciu) z powodu wolniejszego wzrostu stężenia środka znieczulającego we krwi.

Toksykologia ze strony OUN rozwija się stopniowo, z nasilaniem się objawów i reakcji. Pierwsze objawy zwykle obejmują lekkie zawroty głowy, parestezje wokół ust, mrowienie języka, nadwrażliwość słuchową, dzwonienie w uszach oraz zaburzenia widzenia. Trudności w artykulacji, drgawki mięśniowe lub drżenie są poważniejszymi objawami poprzedzającymi drgawki uogólnione. Nie należy traktować tych objawów jako zachowania nerwicowego. Następnie może wystąpić utrata przytomności i wielki napad padaczkowy trwający od kilku sekund do kilku minut. Podczas drgawek szybko rozwija się niedotlenienie i hiperkapnia (podwyższony poziom CO2 we krwi) z powodu zwiększonej aktywności mięśniowej i niedostatecznej wymiany gazowej w płucach. W ciężkich przypadkach może również rozwinąć się apnea. Odczyn kwasowy nasila toksyczne działanie środków znieczulających miejscowych.

Wyleczenie zależy od metabolizmu środka znieczulającego i jego rozprzestrzenienia poza ośrodkowy układ nerwowy. Proces ten przebiega szybko, z wyjątkiem przypadków, gdy podano bardzo duże ilości leku.

Efekty sercowo-naczyniowe stanowią zazwyczaj poważniejsze zagrożenie. Często poprzedzają je objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które jednak mogą być maskowane przez znieczulenie ogólne lub głęboką sedację osiąganą za pomocą takich leków jak benzodiazepiny lub barbiturany. W wyniku wysokich stężeń systemowych środków znieczulających miejscowych mogą wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego, bradykardia, arytmia i nawet zatrzymanie krążenia. Toksyczne działanie sercowo-naczyniowe jest często związane z hamowaniem układu przewodzącego serca i mięśnia sercowego, co prowadzi do zmniejszenia rzutu serca, hipotensji tętniczej, blokady AV, bradykardii i czasem do arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i zatrzymania krążenia. Stanom tym często towarzyszą objawy ciężkiej toksyczności ze strony OUN, np. drgawki, jednak rzadko dochodzi do zatrzymania krążenia bez wcześniejszych objawów ze strony OUN. Po bardzo szybkim wstrzyknięciu dożylnym bolusowym w naczyniach wieńcowych może zostać osiągnięte tak wysokie stężenie bupiwakainy we krwi, że wpływ na układ krążenia pojawia się samodzielnie lub przed wystąpieniem objawów ze strony OUN. Z uwagi na ten mechanizm, depresja mięśnia sercowego może rozwijać się nawet jako pierwszy objaw zatrucia.

Leczenie

W przypadku pełnej blokady rdzeniowej należy zapewnić odpowiednią wentylację (przejrzystość dróg oddechowych, podanie tlenu, w razie potrzeby intubacja i sztuczna wentylacja płuc). W przypadku hipotensji tętniczej/bradykardii należy podać środek wazopresyjny o działaniu inotropowym.

W przypadku wystąpienia objawów ostrej toksyczności systemowej stosowanie środków znieczulających miejscowych należy natychmiast przerwać, a objawy ze strony OUN (drgawki, depresja OUN) należy natychmiast leczyć, zapewniając optymalne natlenienie/wentylację płuc oraz stosując leki przeciwdrgawkowe.

W przypadku niewydolności krążenia (hipotensja, bradykardia) należy zastosować odpowiednie leczenie, w tym podanie dożylnie płynów, środków wazopresyjnych, inotropowych i/lub emulsji lipidowych.

W przypadku zatrzymania krążenia należy natychmiast rozpocząć reanimację krążeniowo-oddechową. Ważne jest zapewnienie odpowiedniego natlenienia, wentylacji i krążenia równocześnie z korektą odczynu kwasowego.

W przypadku zatrzymania krążenia mogą być konieczne długotrwałe działania reanimacyjne.

Niepożądane działania.

Efekty niepożądane spowodowane samym lekiem mogą być trudne do odróżnienia od fizjologicznych skutków blokady nerwów (np. obniżenie ciśnienia tętniczego, bradykardia), zjawisk spowodowanych bezpośrednio nakłuciem igły (w szczególności uszkodzenie nerwów) lub zjawisk, których bezpośrednią przyczyną było nakłucie igły (takich jak zespół stłoczonych fiol lub ropień okołomózgowy).

Uszkodzenia neurologiczne są rzadkie, ale dobrze znanym skutkiem ubocznym znieczulenia regionalnego, szczególnie znieczulenia podpajęczynówkowego i nadtwardówkowego.

Informacje dotyczące objawów oraz leczenia oстрой toksyczności systemowej patrz w sekcji „Przedawkowanie”.

*Uszkodzenie wątroby z odwracalnym wzrostem stężenia AST, ALT, ALP i bilirubiny obserwowano po powtarzanych wstrzyknięciach oraz długotrwałych infuzjach bupiwakainy. W przypadku wystąpienia podczas leczenia objawów zaburzeń funkcji wątroby należy odstawić ten lek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci

Efekty niepożądane u dzieci są podobne do tych występujących u dorosłych, jednak u dzieci może być trudne wykrycie wczesnych objawów miejscowej toksyczności anestetyku, gdy blokada jest wykonywana podczas sedacji lub znieczulenia ogólnego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata. Roztwór należy używać jak najszybciej po otwarciu fiolki.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Niezgodność.

Alkaliczne środowisko może spowodować wytrącenie osadu, ponieważ bupiwakaina ma niską rozpuszczalność przy pH powyżej 6,5.

Opakowanie.

20 ml w fiolce. 5 fiolki w kartonie.

Warunek użyczkowania.

Na receptę.

Producent.

Recipharm Monts, Francja / Recipharm Monts, France.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

18, Rue de Montbazon, 37260 MONTS, Francja / 18 rue de Montbazon, MONTS, 37260, France.