Marcaine

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MARCAIN (MARCAIN®)

Composizione:

Principio attivo: bupivacaina;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di cloridrato di bupivacaina, calcolato come cloridrato monoidrato di bupivacaina;

Eccipienti: cloruro di sodio, idrossido di sodio e/o acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per anestesia locale. Amidi.

Codice ATC N01BB01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Marcaine contiene bupivacaina, un anestetico locale di tipo amidico ad azione prolungata.

La bupivacaina blocca reversibilmente la conduzione degli impulsi attraverso le fibre nervose, inibendo il trasporto degli ioni sodio attraverso le membrane cellulari delle fibre nervose. Effetti simili possono verificarsi anche sulle membrane eccitabili del cervello e del miocardio.

La caratteristica più rilevante della bupivacaina è la lunga durata d'azione. La differenza nella durata dell'effetto della bupivacaina in combinazione con adrenalina rispetto alla somministrazione senza adrenalina è relativamente piccola. La bupivacaina è particolarmente adatta per l'anestesia epidurale prolungata. Concentrazioni più basse influenzano meno le fibre nervose motorie e hanno una durata d'azione inferiore; possono essere utilizzate per analgesia prolungata, ad esempio durante il travaglio o nel periodo postoperatorio.

Farmacocinetica

La velocità di assorbimento dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla perfusione del sito d'iniezione. I blocchi intercostali determinano le concentrazioni plasmatiche più elevate (4 mg/l dopo somministrazione di 400 mg) a causa di un rapido assorbimento, mentre le iniezioni sottocutanee nell'area addominale producono le concentrazioni plasmatiche più basse. Nei bambini, un rapido assorbimento e alte concentrazioni plasmatiche si osservano con il blocco caudale (circa 1,0–1,5 mg/l dopo una dose di 3 mg/kg).

La bupivacaina viene completamente assorbita dallo spazio epidurale, con un successivo modello bifasico di eliminazione: la prima emivita è di 7 minuti, la successiva di 6 ore. Un lento assorbimento rappresenta il fattore limitante della velocità di eliminazione della bupivacaina e spiega perché l'emivita sia più lunga dopo somministrazione epidurale rispetto a quella endovenosa.

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 73 l, il coefficiente di estrazione epatica è di circa 0,4, il clearance plasmatico totale è di 0,58 l/min e l'emivita è di 2,7 ore.

L'emivita nei neonati può essere fino a 8 ore, più lunga rispetto agli adulti. Nei bambini a partire dai 3 mesi di età, l'emivita è simile a quella degli adulti.

La farmacocinetica nei bambini è simile a quella degli adulti.

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 96%, principalmente con la glicoproteina acida α1. Dopo un intervento chirurgico importante, il livello di questa proteina può aumentare, determinando una maggiore concentrazione plasmatica totale di bupivacaina. Tuttavia, la concentrazione di bupivacaina libera rimane invariata. Questo spiega perché concentrazioni plasmatiche superiori ai livelli tossici possano essere ben tollerate.

La bupivacaina è quasi completamente metabolizzata nel fegato, principalmente tramite idrossilazione aromatica a 4-idrossibupivacaina e tramite N-dealchilazione a pipécolylxylidine (PPX); entrambi questi percorsi sono mediati dal citocromo P450 3A4. Pertanto, il clearance dipende dalla perfusione epatica e dall'attività dell'enzima metabolizzante.

La bupivacaina attraversa la barriera placentaria. La concentrazione di bupivacaina libera è uguale nella madre e nel feto. Tuttavia, la concentrazione plasmatica totale è più bassa nel feto, che presenta un grado di legame alle proteine inferiore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Marcaine, soluzione 0,5 %, è indicato per l'anestesia locale mediante infiltrazione cutanea, blocco(i) nervoso(i) periferico(i) e blocco neurale centrale (caudale o epidurale), ovvero viene utilizzato da personale specializzato in situazioni in cui è necessario ottenere un'anestesia prolungata. Poiché il blocco sensoriale è più marcato rispetto al blocco motorio, Marcaine è particolarmente efficace nel sollievo del dolore, ad esempio durante il parto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

La bupivacaina non deve essere utilizzata per l'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

La bupivacaina non deve essere utilizzata per l'anestesia epidurale in pazienti con marcata ipotensione arteriosa, ad esempio in caso di shock cardiogeno o ipovolemico.

L'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, presenta controindicazioni specifiche, tra cui: malattie del sistema nervoso in fase attiva, come meningite, poliomielite, emorragia intracranica, degenerazione midollare subacuta da anemia perniciosa e tumori cerebrali o del midollo spinale; tubercolosi della colonna vertebrale; infezione cutanea purulenta nel sito o nelle immediate vicinanze del sito di esecuzione della puntura lombare; alterazioni della coagulazione o terapia in corso con anticoagulanti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di bupivacaina con farmaci strutturalmente simili agli anestetici locali, come gli antiaritmici di classe IB, poiché i loro effetti tossici sono additivi.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra anestetici locali e antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone); pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda cautela (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Le procedure che prevedono l'uso di anestetici locali o regionali, eccetto le più semplici, devono sempre essere effettuate in presenza di attrezzature necessarie per le misure di rianimazione. Prima di iniziare l'applicazione di un anestetico locale in caso di blocchi maggiori, devono essere inseriti cateteri endovenosi.

Sono stati riportati casi di arresto cardiaco e morte in seguito all'uso di bupivacaina per anestesia epidurale o blocco dei nervi periferici. A volte la rianimazione è risultata complicata o impossibile nonostante un'adeguata terapia.

I blocchi periferici maggiori possono richiedere l'uso di grandi volumi di anestetico locale in aree fortemente vascolarizzate, spesso vicino a vasi sanguigni di grandi dimensioni. In tali casi, il rischio di iniezione intravascolare e/o di assorbimento sistemico è aumentato, con conseguente possibile raggiungimento di alte concentrazioni plasmatiche.

Come tutti gli anestetici locali, la bupivacaina in dosi elevate può causare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare, in particolare in caso di somministrazione intravascolare accidentale o di iniezioni in aree fortemente vascolarizzate.

Alcune tecniche di anestesia regionale possono essere associate a reazioni avverse gravi, ossia:

• l'anestesia epidurale può causare depressione cardiovascolare, specialmente in presenza di ipovolemia concomitante. Si deve usare cautela nell'impiego del medicinale in pazienti con alterazioni della funzionalità cardiovascolare;
• in casi isolati, iniezioni retrobulbari possono raggiungere lo spazio subaracnoideo cranico causando, ad esempio, cecità transitoria, insufficienza cardiovascolare, apnea e convulsioni. Questi sintomi devono essere trattati immediatamente;
• le iniezioni retrobulbari e peribulbari di anestetici locali possono comportare un certo rischio di disfunzione persistente dei muscoli oculari. Le cause principali sono il danno traumatico ai nervi e/o gli effetti tossici locali sui muscoli e sui nervi dovuti all'iniezione dell'anestetico locale. L'entità di tali complicazioni dipende dal grado di trauma, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dalla durata dell'esposizione. Per questo motivo, si deve scegliere la dose efficace più bassa possibile. L'iniezione accidentale intravascolare nell'area del collo e della testa può causare sintomi cerebrali anche con dosi basse;
• il blocco paracervicale può talvolta causare bradicardia o tachicardia nel feto; pertanto, il ritmo cardiaco fetale deve essere attentamente monitorato.

Si deve usare cautela nei pazienti con blocco AV di secondo o terzo grado, poiché gli anestetici locali possono ridurre la conduzione miocardica. Pazienti anziani, pazienti con gravi malattie epatiche o grave compromissione della funzionalità renale, pazienti in fase avanzata di gravidanza o pazienti in cattive condizioni generali richiedono particolare attenzione.

I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone) devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio. Inoltre, si deve considerare la necessità di un monitoraggio ECG in questi pazienti, poiché gli effetti cardiologici della bupivacaina e dei farmaci antiaritmici di classe III possono essere additivi.

In rari casi, dopo iniezioni ripetute o infusione prolungata di bupivacaina, sono stati riportati disturbi epatici con aumento reversibile dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALAT), fosfatasi alcalina (FA) e bilirubina. Dopo immediata interruzione della somministrazione di bupivacaina, è possibile un rapido miglioramento clinico. Se durante la somministrazione di bupivacaina compaiono segni di alterazione della funzionalità epatica, il medicinale deve essere sospeso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'anestesia epidurale può causare riduzione della pressione arteriosa e bradicardia. Tale rischio può essere ridotto, ad esempio, mediante iniezione di farmaci vasopressori. La riduzione della pressione arteriosa deve essere corretta immediatamente, ad esempio con somministrazione endovenosa di simpaticomimetici, ripetuta se necessario.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusione intra-articolare prolungata di anestetici locali dopo interventi chirurgici. Nella maggior parte dei casi riportati, la condrolisi ha interessato l'articolazione della spalla. Considerando i molteplici fattori eziologici e l'informazione contrastante nella letteratura scientifica riguardo al meccanismo d'azione, non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto. Le infusioni intra-articolari prolungate non costituiscono un’indicazione approvata per il medicinale Marcaine.

Questo medicinale contiene 4,6 mmol (o 105 mg)/dose di sodio. Si deve usare cautela nella somministrazione a pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non vi sono evidenze di effetti sfavorevoli sul corso della gravidanza nell'uomo, tuttavia Marcaine non deve essere usato nei primi stadi della gravidanza, eccetto nei casi in cui si ritenga che il beneficio superi i rischi.

Nel caso di blocco paracervicale, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse nel feto (come bradicardia e tachicardia) dovute all'uso di anestetici locali. Tali effetti possono essere dovuti ad alte concentrazioni di anestetico che raggiungono il feto (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»). Si raccomanda un rigoroso monitoraggio del ritmo cardiaco fetale.

Allattamento

La bupivacaina passa nel latte materno, ma il rischio di effetti sul neonato con l'uso del medicinale a dosi terapeutiche è improbabile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

A seconda della dose e della via di somministrazione, la bupivacaina può temporaneamente influenzare movimenti e coordinazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Marcaine deve essere somministrato solo da medici esperti nell’esecuzione di anestesia regionale, oppure deve essere somministrato sotto la loro supervisione. È necessario utilizzare le dosi più basse che consentano di ottenere un adeguato grado di anestesia.

È fondamentale prestare particolare attenzione per evitare iniezioni intravascolari accidentali. Si raccomanda di effettuare una prova di aspirazione prima e durante la somministrazione della dose totale. La dose totale deve essere iniettata lentamente, alla velocità di 25-50 mg/min oppure in dosi frazionate, mantenendo un costante contatto verbale con il paziente e monitorando il ritmo cardiaco.

Nella somministrazione epidurale, si raccomanda di iniettare una dose test di 3-5 ml di Marcaine con adrenalina, poiché un’iniezione intravascolare accidentale può causare, ad esempio, un aumento transitorio della frequenza cardiaca, mentre un’iniezione intratecale accidentale può causare un blocco spinale. In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate. Il dosaggio deve essere adattato in base al grado di blocco e allo stato generale del paziente.

Per anestesia infiltrativa, somministrare da 5 a 30 ml di Marcaine 5 mg/ml (25-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Per blocco intercostale, somministrare 2-3 ml di Marcaine 5 mg/ml (10-15 mg di cloridrato di bupivacaina) per nervo, fino a un massimo di 10 nervi.

Per blocco di nervi maggiori (ad esempio anestesia epidurale, sacrale o del plesso brachiale), somministrare da 15 a 30 ml di Marcaine 5 mg/ml (75-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Per anestesia ostetrica (ad esempio anestesia epidurale o caudale durante il parto vaginale o estrazione con vuoto) somministrare da 6 a 10 ml di Marcaine 2,5 mg/ml (15-25 mg di cloridrato di bupivacaina). Queste dosi sono iniziali e possono essere ripetute, se necessario, ogni due-tre ore.

Per blocco epidurale (in caso di taglio cesareo), somministrare da 15 a 30 ml di Marcaine 5 mg/ml (75-150 mg di cloridrato di bupivacaina).

Quando si utilizza in associazione con farmaci oppioidi, la dose di bupivacaina deve essere ridotta.

Durante l’infusione, è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e lo stato del paziente per rilevare eventuali sintomi di intossicazione. In caso di segni di effetto tossico, l’infusione deve essere immediatamente interrotta.

Dosaggi massimi raccomandati

La dose massima raccomandata per singolo intervento è di 2 mg/kg di peso corporeo; nei pazienti adulti, la dose massima è di 150 mg entro un periodo di 4 ore, ovvero 30 ml di Marcaine 5 mg/ml (150 mg di cloridrato di bupivacaina).

La dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg. La dose totale deve essere adattata in base all’età del paziente, allo stato generale di salute e ad altre circostanze rilevanti.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Marcaine non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio

Sintomi

Le reazioni tossiche sistemiche interessano il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Tali reazioni possono essere causate da elevate concentrazioni di anestetico locale nel sangue, dovute a iniezione intravascolare accidentale, sovradosaggio o rapida assorbimento da tessuti altamente vascolarizzati (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I sintomi a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre i sintomi cardiaci differiscono tra i vari farmaci sia qualitativamente che quantitativamente.

Le iniezioni intravascolari accidentali di anestetici locali possono causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). Nel caso di sovradosaggio, la tossicità sistemica si manifesta più tardi (15-60 minuti dopo l’iniezione) a causa dell’aumento più lento della concentrazione di anestetico locale nel sangue.

La tossicità a carico del SNC si sviluppa gradualmente, con un aumento della gravità dei sintomi e delle reazioni. I primi sintomi sono generalmente lieve vertigine, pararestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, acufeni e disturbi visivi. Difficoltà di articolazione, movimenti muscolari convulsivi o tremori sono sintomi più gravi, che precedono le convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere interpretati come comportamento nevrotico. Successivamente, possono verificarsi perdita di coscienza e crisi epilettica generalizzata, che durano da pochi secondi a pochi minuti. Durante le convulsioni, si sviluppano rapidamente ipossia e ipercapnia (aumento della CO2 nel sangue) a causa dell’aumentata attività muscolare e di uno scambio gassoso polmonare insufficiente. Nei casi gravi, può svilupparsi apnea. L’acidosi amplifica gli effetti tossici degli anestetici locali.

Il recupero dipende dal metabolismo dell’anestetico locale e dalla sua distribuzione al di fuori del sistema nervoso centrale. Questo processo avviene rapidamente, tranne nei casi in cui sono state somministrate quantità molto elevate del farmaco.

Gli effetti cardiovascolari rappresentano generalmente una minaccia più grave. Spesso questi effetti sono preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, che tuttavia possono essere mascherati da anestesia generale o sedazione profonda indotta da farmaci come benzodiazepine o barbiturici. A seguito di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali, possono verificarsi ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. Gli effetti tossici cardiovascolari sono spesso legati all’inibizione del sistema di conduzione cardiaca e del miocardio, con conseguente riduzione della gittata cardiaca, ipotensione arteriosa, blocco AV, bradicardia e talvolta aritmie ventricolari, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. A questi eventi spesso precedono segni di grave tossicità del SNC, come convulsioni; tuttavia, raramente si verifica arresto cardiaco senza effetti precedenti a carico del SNC. Dopo un’iniezione endovenosa rapida in bolo, nei vasi coronarici può raggiungersi una concentrazione di bupivacaina così elevata da causare effetti sul sistema circolatorio in modo autonomo o addirittura prima dell’insorgenza di effetti sul SNC. Per questo meccanismo, l’inibizione del miocardio può manifestarsi come primo sintomo di intossicazione.

Trattamento

In caso di blocco spinale completo, è necessario garantire un’adeguata ventilazione (permeabilità delle vie aeree, somministrazione di ossigeno, intubazione e ventilazione meccanica se necessario). In caso di ipotensione arteriosa/bradicardia, somministrare un vasopressore con effetto inotropo.

In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica acuta, la somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta e i sintomi a carico del SNC (convulsioni, depressione del SNC) devono essere trattati immediatamente con un’ottimale ossigenazione/ventilazione e l’uso di farmaci anticonvulsivanti.

Se si verifica insufficienza circolatoria (ipotensione, bradicardia), si deve procedere con un trattamento appropriato, compresa la somministrazione endovenosa di liquidi, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsioni lipidiche.

In caso di arresto circolatorio, è necessario iniziare immediatamente le manovre di rianimazione cardiopolmonare. È fondamentale mantenere un’adeguata ossigenazione, ventilazione e circolazione, correggendo contemporaneamente l’acidosi.

In caso di arresto circolatorio, possono essere necessarie manovre di rianimazione prolungate.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati causati direttamente dal farmaco possono essere difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (ad esempio riduzione della pressione arteriosa, bradicardia), dagli eventi direttamente causati dalla puntura con ago (in particolare danno nervoso) o dagli eventi indirettamente causati dalla puntura con ago (come ad esempio ascesso epidurale).

I danni neurologici sono eventi rari ma ben noti conseguenti all'anestesia regionale, in particolare all'anestesia epidurale e spinale.

Per informazioni sui sintomi e sul trattamento della tossicità sistemica acuta, vedere la sezione «Sovradosaggio».

*Sono state osservate lesioni epatiche con aumento reversibile dei livelli di AST, ALT, FAL e bilirubina dopo iniezioni ripetute e infusioni prolungate di bupivacaina. In caso di comparsa di segni di alterazione della funzione epatica durante il trattamento, il medicinale deve essere sospeso (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle negli adulti, ma nei bambini può essere difficile riconoscere i segni precoci di tossicità locale dell'anestetico quando il blocco viene eseguito durante sedazione o anestesia generale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Tale pratica consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione.

3 anni. Il soluto deve essere utilizzato il più presto possibile dopo l'apertura del flacone.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

L'alcalinizzazione può causare la formazione di un precipitato, poiché la bupivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,5.

Confezionamento.

20 ml in un flacone. 5 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Recipharm Monts, Francia/Recipharm Monts, France.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

18, Rue de Montbazon, 37260 MONTS, Francia / 18 rue de Montbazon, MONTS, 37260, France.