Makrocef

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Makrocef (Macrocef)

SkÅ ad:

substancje czynne: cefoperazone, sulbactam;

1 fiolka zawiera: cefoperazonu sodu odpowiadajÄ cego cefoperazonowi 1000 mg, sulbaktamu sodu odpowiadajÄ cego sulbaktamowi 1000 mg.

PostaÄ leku. Proszek do sporzÄ dzenia roztworu do wstrzykiwaÄ .

GÅ owne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: proszek biaÅ y lub niemal biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Antybiotyki beta-laktamowe. Cefalosporyny III generacji.

Kod ATC J01D D62.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cefoperazon sodu to półsyntetyczny antybiotyk z grupy cepafalosporyn III generacji o szerokim spektrum działania, stosowany wyłącznie dożylnie. Sulbaktam sodu jest pochodną substancji o podstawowym jądrze penicylinowym. Cefoperazon działa poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu ściany komórkowej bakteryjnej. Sulbaktam działa jako inhibitor beta-laktamaz, przywracając w ten sposób aktywność cefoperazonu wobec szczepów wytwarzających beta-laktamazy.

Mechanizm działania.

Składnikiem przeciwbakteryjnym leku Makrocef jest cefoperazon – cefalosporyna III generacji, która działa na wrażliwe mikroorganizmy w fazie aktywnej multiplikacji poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje wyraźnej aktywności przeciwbakteryjnej, z wyjątkiem aktywności wobec Neisseriaceae i Acinetobacter. Badania biochemiczne przeprowadzone na bezkomórkowych układach bakteryjnych wykazały jednak, że sulbaktam jest nieodwracalnym inhibitorem najważniejszych beta-laktamaz produkowanych przez mikroorganizmy oporne na antybiotyki beta-laktamowe.

Potencjał sulbaktamu w zakresie zapobiegania destrukcji penicylin i cefalosporyn przez mikroorganizmy oporne został potwierdzony w badaniach z udziałem żywych mikroorganizmów i odpornych szczepów, podczas których sulbaktam wykazał wyraźny efekt synergii z penicylinami i cefalosporynami. Ponieważ sulbaktam wiąże się również z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny, wrażliwe szczepy stają się często bardziej wrażliwe na działanie leku Makrocef niż na sam cefoperazon.

Kombinacja sulbaktamu i cefoperazonu jest aktywna wobec wszystkich mikroorganizmów wrażliwych na cefoperazon. Ponadto obserwuje się synergizm działania (obniżenie minimalnych stężeń hamujących mikroorganizmy o około 4 razy w porównaniu z oddzielnymi stężeniami każdego składnika) z najbardziej wyraźnym działaniem wobec następujących mikroorganizmów: Haemophilus influenzae, gatunki Bacteroides, gatunki Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Makrocef wykazuje aktywność in vitro wobec szerokiego zakresu klinicznie istotnych mikroorganizmów.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (szczepy produkujące lub nie produkujące penicylinazy);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (poprzednia nazwa Diplococcus pneumoniae);
• Streptococcus pyogenes (bety-hemolityczne paciorkowce grupy A);
• Streptococcus agalactiae (bety-hemolityczne paciorkowce grupy B);
• większość innych szczepów bety-hemolitycznych paciorkowców;
• wiele szczepów Streptococcus faecalis (enterokoki).

Mikroorganizmy Gram-ujemne:

• Escherichia coli;
• gatunki Klebsiella;
• gatunki Enterobacter;
• gatunki Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (poprzednia nazwa Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (poprzednia nazwa Proteus rettgeri);
• gatunki Providencia;
• gatunki Serratia (w tym S. marcescens);
• gatunki Salmonella i Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa oraz niektóre inne gatunki Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Mikroorganizmy beztlenowe:

• bakterie Gram-ujemne (w tym Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides oraz gatunki Fusobacterium);
• kokobacille Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym gatunki Peptococcus, Peptostreptococcus oraz Veillonella);
• bakterie Gram-dodatnie (w tym gatunki Clostridium, Eubacterium oraz Lactobacillus).

Zakres wrażliwości na lek Makrocef został określony poniżej.

Minimalne stężenia hamujące (MIC) (µg/ml, jako stężenia cefoperazonu):

Wymiary dysku strefy wrażliwości (mm, test Kirby’ego-Bauera):

Do oznaczania MIC można stosować metody sejalnego rozcieńczania leku Makrocef metodą rozcieńczania w agarze lub bulionie. Zaleca się zastosowanie testu wrażliwości z użyciem dysku zawierającego 30 µg sulbaktamu i 75 µg cefoperazonu. Odpowiedź laboratoryjna „wrażliwy” oznacza, że leczenie lekiem Makrocef będzie najprawdopodobniej skutecznie oddziaływać na mikroorganizm wywołujący infekcję, natomiast odpowiedź „oporny” oznacza, że takie skuteczne oddziaływanie jest mało prawdopodobne. Odpowiedź „pośredni” oznacza, że mikroorganizm może być wrażliwy na lek Makrocef przy zastosowaniu wyższych dawek lub jeśli infekcja rozwinęła się w tkankach czy płynach ustrojowych, gdzie osiągane są wysokie stężenia antybiotyku.

Zalecane limity kontroli jakości dla dysków wrażliwości na sulbaktam/cefoperazon 30 µg / 75 µg:

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Średnie wartości maksymalnych stężeń sulbaktamu i cefoperazonu po wewnątrzżylnym podaniu w ciągu 5 minut pojedynczej dawki 2 g (w stosunku 1 : 1) leku (1 g sulbaktamu + 1 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 130 i 236,8 µg/ml. Wskazuje to na większą objętość rozkładu sulbaktamu (Vd = 18,0–27,6 l) w porównaniu z rozkładem cefoperazonu (Vd = 10,2–11,3 l).

Średnie wartości maksymalnych stężeń sulbaktamu i cefoperazonu po wewnątrzżylnym podaniu w ciągu 15 minut pojedynczej dawki 4,5 g (w stosunku 1 : 2) leku (1,5 g sulbaktamu + 3 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 88,3 µg/ml i 416,1 µg/ml.

Maksymalne stężenia sulbaktamu i cefoperazonu w surowicy krwi po pierwszym wstrzyknięciu domięśniowym 1,5 g leku (0,5 g sulbaktamu + 1 g cefoperazonu) u zdrowych ochotników wynosiły odpowiednio 11 µg/ml i 45,3 µg/ml oraz 29,9 µg/ml i 58,4 µg/ml po podaniu siódmej dawki przy stosowaniu leku co 12 godzin.

Wydalanie.

Po zastosowaniu leku około 84 % dawki sulbaktamu i 25 % dawki cefoperazonu wydaje się z moczem. Większość pozostałej dawki cefoperazonu wydaje się z żółcią. Po podaniu leku średni okres półwydalenia sulbaktamu wynosi około 1 godziny, a cefoperazonu – 1,7 godziny. Stężenia w osoczu krwi są proporcjonalne do podanej dawki. Dane te odpowiadają wcześniej opublikowanym wynikom badań farmakokinetycznych tych składników przy ich stosowaniu oddzielnie.

Po domięśniowym podaniu 1,5 g leku (0,5 g sulbaktamu i 1 g cefoperazonu) maksymalne stężenia sulbaktamu i cefoperazonu w osoczu krwi osiągane były w okresie od 15 minut do 2 godzin po podaniu leku. Średnie wartości maksymalnych stężeń w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 19 i 64,2 µg/ml dla sulbaktamu i cefoperazonu.

Po wielokrotnym podawaniu leku nie odnotowano istotnych zmian w farmakokinetyce składników leku Makrocef ani ich kumulacji przy stosowaniu co 8–12 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek różnego stopnia nasilenia, którym podawano lek, całkowity klirens sulbaktamu w organizmie istotnie korelował z wyznaczonym klirensam kreatyniny. U pacjentów z niewydolnością nerek okres półwydalenia sulbaktamu był znacznie dłuższy (średnio 6,9 i 9,7 godziny według danych z różnych badań). Stosowanie hemodializy istotnie zmienia okres półwydalenia, całkowity klirens organizmu oraz objętość rozkładu sulbaktamu. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Farmakokinetykę leku badano u pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby. Oba składniki leku, sulbaktam i cefoperazon, charakteryzowały się dłuższym okresem półwydalenia, niższym klirensam i większą objętością rozkładu w porównaniu z odpowiednimi parametrami u zdrowych ochotników. Dane farmakokinetyczne dotyczące sulbaktamu dobrze korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek, podczas gdy dane dotyczące cefoperazonu dobrze korelują ze stopniem zaburzeń funkcji wątroby.

Dzieci.

Badania przeprowadzone u dzieci wykazały brak istotnych zmian w farmakokinetyce składników leku w porównaniu z danymi dotyczącymi dorosłych pacjentów. U dzieci średni okres półwydalenia sulbaktamu wahał się od 0,91 do 1,42 godziny, a cefoperazonu – od 1,44 do 1,88 godziny.

Sulbaktam i cefoperazon dobrze rozprowadzają się w różnych tkankach i płynach organizmu, w tym w żółci, pęcherzu żółciowym, skórze, wyrostku robaczkowym, jajowodach, jajnikach, macicy i innych.

Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznej interakcji między sulbaktamem a cefoperazonem przy ich współczesnym stosowaniu w postaci leku Makrocef.

Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z miejsc wiązania z białkami osocza krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się w leczeniu zakażeń wywołanych wrażliwymi szczepami mikroorganizmów:

• zakażenia dróg oddechowych (górnego i dolnego odcinka);
• zapalenie pęcherza żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie otrzewnej oraz inne zakażenia jamy brzusznej;
• zakażenia dróg moczowych (górnego i dolnego odcinka);
• sepsa;
• meningitis;
• zakażenia skóry i tkanek miękkich;
• zakażenia kości i stawów;
• zapalenia narządów miednicy małej, endometritis, gonorrhoea oraz inne zakażenia narządów płciowych.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (sulbaktam, cefoperazon), beta-laktamy lub jakiekolwiek substancje pomocnicze.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Terapia kombinowana. Ze względu na szeroki zakres działania leku, w większości przypadków zakażeń odpowiednim leczeniem jest monoterapia lekiem Makrocef. Jednak w określonych wskazaniach lek można stosować łącznie z innymi antybiotykami. W przypadku jednoczesnego stosowania aminoglikozydów (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”) należy kontrolować funkcję nerek przez cały okres terapii (patrz sekcja „Niezgodność”).

Alkohol. Podczas przyjmowania alkoholu w trakcie leczenia oraz przez 5 dni po zakończeniu stosowania cefoperazonu obserwowano takie reakcje jak zaczerwienienie twarzy, potliwość, ból głowy, tachykardię. Analogiczne reakcje obserwowano również przy stosowaniu niektórych innych cefalosporyn. Pacjentów należy uprzedzić o możliwych działaniach niepożądanych, które mogą wystąpić przy spożyciu alkoholu podczas stosowania leku Makrocef. Nie należy stosować roztworów zawierających etanol w przypadku żywienia sztucznego (doustnego lub dożylnej).

Interakcje z substancjami stosowanymi w analizach laboratoryjnych. Reakcja na glukozę w moczu może być fałszywie dodatnia przy stosowaniu roztworu Benedicta lub Fehlinga.

Szczególne ostrzeżenia.

Wrażliwość alergiczna. Opisywano przypadki ciężkich, a czasem śmiertelnych reakcji nadwrażliwości (reakcji anafilaktycznych) u pacjentów leczonych lekami beta-laktamowymi lub cefalosporynowymi, w tym sulbaktamem/cefoperazonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób z wywiadem nadwrażliwości na wiele alergenów.

Przed rozpoczęciem terapii sulbaktamem/cefoperazonem należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta pod kątem reakcji nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne leki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki antybiotyczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z alergią w dowolnej formie, szczególnie na leki.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego podania adrenaliny. W razie potrzeby należy przeprowadzić terapię tlenową, podać steroidy dożylnie, zapewnić przejście dróg oddechowych, w tym intubację (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Opisywano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasem zakończonych śmiercią, takich jak toksyczny epidermalny zespół martwiczy (TEN), zespół Stevensa-Johnsona i dermopatia egfoliatywna u pacjentów przyjmujących sulbaktam/cefoperazon. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej należy przerwać terapię sulbaktamem/cefoperazonem i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w zaburzeniach funkcji wątroby. Cefoperazon wydzielany jest głównie z żółcią. U pacjentów z chorobami wątroby i/lub obturacją dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu we krwi jest zazwyczaj wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby stężenia terapeutyczne cefoperazonu obserwuje się w żółci, a okres półtrwania wydłuża się jedynie 2–4-krotnie.

Dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku ciężkiej obturacji dróg żółciowych, ciężkich chorób wątroby lub zaburzeń czynności nerek związanych z którymkolwiek z tych stanów.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i współistniejącym uszkodzeniem nerek należy monitorować stężenie cefoperazonu w surowicy i w razie potrzeby dostosować dawkowanie. Jeśli nie prowadzi się dokładnego monitorowania stężeń w surowicy, dawka cefoperazonu nie powinna przekraczać 2 g/dobę.

Ogólne ostrzeżenia. Opisywano przypadki krwawień, czasem śmiertelnych, podczas stosowania sulbaktamu/cefoperazonu. Jak przy stosowaniu innych antybiotyków, u pacjentów leczonych sulbaktamem/cefoperazonem obserwowano niedobór witaminy K, prowadzący do koagulopatii. Mechanizm tego zjawiska jest prawdopodobnie związany z hamowaniem florę bakteryjną jelitową, która normalnie syntetyzuje witaminę K. Do grupy ryzyka należą pacjenci z ograniczonym odżywianiem, pacjenci z zespołem wchłaniania oraz pacjenci długotrwale odżywiani dożylgowo. U tych pacjentów oraz u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy monitorować czas protrombinowy (lub międzynarodowe znormalizowane stosunki) w celu wykrycia możliwej krwawienia, trombocytopenii, a w razie potrzeby podać witaminę K. W przypadku wystąpienia długotrwałego krwawienia, jeśli nie ma innych przyczyn tego zjawiska, należy przerwać stosowanie sulbaktamu/cefoperazonu.

Długotrwałe stosowanie antybiotyków, w tym leku Makrocef, może prowadzić do zwiększonego wzrostu mikroflory opornej. Podczas leczenia należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Jak przy stosowaniu innych silnie działających środków systemowych, zaleca się okresowe monitorowanie zaburzeń funkcji narządów, w tym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego, szczególnie u wcześniaków i niemowląt.

Diareę związaną z Clostridium difficile. O wystąpieniu biegunki związanej z Clostridium difficile informowano przy stosowaniu niemal wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym sulbaktamu sodowego/cefoperazonu sodowego. Ciężkość objawów może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia normalną florę jelitową i prowadzi do zwiększonego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które z kolei sprzyjają rozwojowi biegunki. Szczepy C. difficile produkujące hiper-toksyny zwiększają zachorowalność i śmiertelność, ponieważ takie infekcje mogą być oporne na terapię przeciwbakteryjną i mogą wymagać kolektomii. Należy rozważyć możliwość tego rozpoznania u wszystkich pacjentów z biegunką, która pojawia się podczas stosowania terapii przeciwbakteryjnej. Wymagana jest dokładna analiza wywiadu, ponieważ opisywano rozwój biegunki związanej z C. difficile nawet 2 miesiące po zakończeniu terapii przeciwbakteryjnej.

Dzieci. Makrocef może być skutecznie stosowany u niemowląt, jednak nie przeprowadzono kompleksowych badań dotyczących stosowania leku u wcześniaków lub noworodków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków lub noworodków należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko stosowania leku.

U noworodków z encefalopatią bilirubinową cefoperazon nie wypiera bilirubiny z miejsc wiązania z białkami osocza.

Lek ten zawiera sód — należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania wpływu leku na funkcję rozrodczą przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek 10-krotnie przekraczających dawkę stosowaną u ludzi nie wykazały dowodów pogorszenia płodności ani wpływu teratogennego. Sulbaktam i cefoperazon przenikają przez barierę łożyskową, ale nie przeprowadzono kompleksowych i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ze względu na to, że wyniki badań wpływu leku na funkcję rozrodczą u zwierząt nie zawsze można ekstrapolować na ludzi, lek można stosować w czasie ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

Okres karmienia piersią. Do mleka matki przenika jedynie niewielka część podanej dawki sulbaktamu i cefoperazonu. Makrocef należy stosować z ostrożnością u matek karmiących, mimo że oba składniki leku przenikają do mleka matki w niewielkich ilościach.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami jest mało prawdopodobny.

Sposób stosowania i dawki.

Makrocef (kombinacja sulbaktamu sodu / cefoperazonu sodu) jest dostarczany w fiolkach i stosowany wyłącznie drogą dożylną lub domięśniową.

Dorośli. Zwykła dawka leku dla dorosłych wynosi 2–4 g na dobę (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę) podawana dożylnie lub domięśniowo w równomiernie rozłożonych dawkach co 12 godzin.

W przypadku ciężkich lub opornych infekcji dawkę dzienną leku można zwiększyć do 8 g (czyli dawkę cefoperazonu — do 4 g), podawaną dożylnie w równomiernie rozłożonych dawkach co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dzienna sulbaktamu wynosi 4 g (8 g leku).

Zaburzenia funkcji wątroby. Zobacz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”.

Stosowanie w zaburzeniach funkcji nerek. Reżim dawkowania leku należy dostosować u pacjentów ze znacznym obniżeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), w celu skompensowania obniżonego klirensu sulbaktamu. Pacjentom z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy podawać sulbaktam w maksymalnej dawce 1 g co 12 godzin (maksymalna dawka dzienna sulbaktamu — 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min należy podawać sulbaktam w maksymalnej dawce 500 mg co 12 godzin (maksymalna dawka dzienna sulbaktamu — 1 g). W przypadku ciężkich infekcji może być konieczne dodatkowe, oddzielne podawanie cefoperazonu.

Profil farmakokinetyczny sulbaktamu istotnie zmienia się podczas hemodializy.

Okres półwylu cefoperazonu z osocza krwi jest nieco skrócony podczas hemodializy. Dlatego należy odpowiednio dostosować schemat dawkowania w odniesieniu do okresu dializy.

Stosowanie u osób starszych. Zobacz rozdział „Farmakokinetyka”.

Stosowanie w leczeniu dzieci. Zwykła dawka dzienna leku dla dzieci wynosi od 40 do 80 mg/kg masy ciała (czyli 20–40 mg cefoperazonu/kg masy ciała), równomiernie rozłożona na 2–4 dawki.

W przypadku ciężkich lub opornych infekcji dawkę dzienną można zwiększyć do 160 mg/kg masy ciała (80 mg cefoperazonu/kg masy ciała), podzieloną równomiernie na 2–4 dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie w leczeniu noworodków. Noworodkom w pierwszym tygodniu życia lek należy podawać co 12 godzin. Maksymalna dawka dzienna sulbaktamu dla dzieci nie powinna przekraczać 80 mg/kg masy ciała (160 mg/kg masy ciała leku Makrocef). W razie konieczności zastosowania dawki cefoperazonu przekraczającej 80 mg/kg masy ciała/doba, dodatkową dawkę cefoperazonu należy podawać oddzielnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób podania.

Podanie dożylnego.

Do wlewu kroplowego zawartość każdej fiolki leku Makrocef należy rozpuścić w odpowiedniej ilości 5 % wodnego roztworu dekstrozy, 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań, a następnie uzupełnić do 20 ml tym samym roztworem i podawać przez 15–60 minut.

Rekonstytucja.

Roztwór Ringera z laktałem jest dopuszczalnym rozpuszczalnikiem do przeprowadzania wlewu dożylnego, ale nie do pierwotnego odtworzenia (patrz sekcja „Niezgodność”).

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość każdej fiolki należy rozcieńczyć, jak opisano powyżej, i podawać przez co najmniej 3 minuty.

Podanie do mięśnia.

Preparat jest kompatybilny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5 % roztwór glukozy, 0,9 % roztwór chlorku sodu, 5 % roztwór glukozy w 0,225 % roztworze chlorku sodu oraz 5 % roztwór dekstrozy w 0,9 % roztworze chlorku sodu. Cefoperazon jest kompatybilny w stężeniach od 10 do 250 mg na 1 ml rozpuszczalnika. Sulbaktam jest kompatybilny w stężeniach od 5 do 125 mg na 1 ml rozpuszczalnika.

Roztwór Ringera z laktałem. Do odtworzenia należy użyć sterylnej wody do wstrzykiwań (patrz sekcja „Niezgodność”). Wymagane jest dwuetapowe rozcieńczenie przy użyciu sterylnej wody do wstrzykiwań (patrz tabela powyżej); następnie otrzymany roztwór należy rozcieńczyć roztworem Ringera z laktałem w celu uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (do 2 ml lub 4 ml początkowo rozcieńczonego roztworu należy dodać odpowiednio 50 ml lub 100 ml roztworu Ringera z laktałem).

Lidokaina. 2 % roztwór chlorku lidokainy jest dopuszczalnym rozpuszczalnikiem do przygotowania roztworu do podania do mięśnia, ale nie do pierwotnego rozcieńczenia. Do odtworzenia należy użyć sterylnej wody do wstrzykiwań (patrz sekcja „Niezgodność”).

Nie wykorzystanego leku lub odpadów należy pozbyć się zgodnie z lokalnymi wymogami.

Dzieci. Preparat stosuje się u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie.

Brakuje informacji dotyczących oстрой toksyczności cefoperazonu sodu i sulbaktamu sodu u ludzi. Oczekuje się, że przedawkowanie leku może powodować objawy będące w zasadzie nasileniem jego działań niepożądanych, o których zgłaszano przy stosowaniu leku. Należy wziąć pod uwagę, że wysokie stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgoworodzinnym mogą powodować reakcje neurologiczne, w tym napady padaczkowe. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia poprzez hemodializę, procedura ta może przyspieszyć wydalanie leku z organizmu w przypadku przedawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Niepożądane działania.

Lek jest ogólnie dobrze tolerowany. Większość niepożądanych działań ma charakter łagodny lub umiarkowany i przebiega pomyślnie podczas długotrwałego leczenia.

Poniżej przedstawiono niepożądane działania obserwowane podczas stosowania leku Makrocef. Częstość występowania niepożądanych działań podana jest jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania są wymienione według układów narządów zgodnie z MedRA [Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych] w kolejności ważności klinicznej.

* Efekty uboczne zgłaszane w okresie postmarketingowym.

† Do obliczeń częstości występowania odchyleń wyników badań laboratoryjnych od normy wliczono wszystkie dostępne wartości laboratoryjne, w tym wyniki u pacjentów z zaburzeniami na poziomie wyjściowym. Takie konserwatywne podejście przyjęto ze względu na brak możliwości różnicowania podgrup pacjentów z zaburzeniami na poziomie wyjściowym, u których zaobserwowano istotne zmiany wyników badań laboratoryjnych związanych z leczeniem, oraz pacjentów, u których takich zmian nie zaobserwowano.

Zaburzenia takich parametrów jak liczba leukocytów, neutrofili, płytek krwi, hemoglobina i hematokryt obserwowano wyłącznie w trakcie badań. Nie różnicowano wzrostów i spadków poziomów.

§ Otrzymywano doniesienia o przypadkach zakończonych śmiercią.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia wystąpienia efektów ubocznych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata (od daty produkcji formy in bulk).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Niezgodność.

Aminoglikozydy. Roztwory produktu leczniczego Makrocef i aminoglikozydów nie powinny być bezpośrednio mieszane, ponieważ występuje między nimi niezgodność fizyczna. W przypadku potrzeby zastosowania terapii kombinowanej lekiem Makrocef i aminoglikozydami, należy stosować ich sekwencyjne, oddzielne dożylne wlewy, wykorzystując oddzielny układ wtórny do wlewów dożylnych, przy czym główny układ do wlewów dożylnych powinien być dokładnie przemywany zatwierdzonym roztworem w przerwie między wlewami tych leków. Wskazane jest również, aby w ciągu doby przedziały czasowe między podawaniem leku Makrocef i aminoglikozydów były jak najdłuższe.

Roztwór Ringera z laktem. Wstępnego rozcieńczania roztworem Ringera z laktem nie zaleca się, ponieważ stwierdzono, że te substancje są niezgodne. Można jednak zastosować dwuetapowy proces rozcieńczania, w którym rozpuszczalnikiem pierwotnym jest woda do wstrzykiwań, co pozwala uniknąć niezgodności przy dalszym rozcieńczaniu roztworem Ringera z laktem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lidokaina. Wstępnego rozcieńczania 2% roztworem lidokainy nie zaleca się, ponieważ te substancje są niezgodne. Można jednak zastosować dwuetapowy proces rozcieńczania, w którym rozpuszczalnikiem pierwotnym jest woda do wstrzykiwań, co pozwala uniknąć niezgodności przy dalszym rozcieńczaniu 2% roztworem chlorku lidokainy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 1 lub po 5 fiol z proszkiem w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO „ISTFARM”, Ukraina (pakowanie z formy in bulk NSPC Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited, Chiny).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Ukraina, 02099, miasto Kijów, ul. Remontna, 13