Macrocef

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Macrocef (Macrocef)

Composizione:

principi attivi: cefoperazone, sulbactam;

1 flaconcino contiene: cefoperazone sodico equivalente a cefoperazone 1000 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione.

Codice ATC J01D D62.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cefoperazone sodico è un antibiotico semisintetico della classe delle cefalosporine di III generazione ad ampio spettro d'azione, utilizzato esclusivamente per via parenterale. Il sulbactam sodico è un derivato del nucleo base della penicillina. Il cefoperazone agisce inibendo la biosintesi del mureopeptide della parete cellulare batterica. Il sulbactam agisce come inibitore delle beta-lattamasi, ripristinando così l'attività del cefoperazone nei confronti dei ceppi che producono beta-lattamasi.

Meccanismo d'azione.

Il componente antibatterico del medicinale Macrocef è il cefoperazone, una cefalosporina di III generazione che agisce contro i microrganismi sensibili in fase di moltiplicazione attiva, inibendo la biosintesi del mureopeptide della parete cellulare. Il sulbactam non possiede una marcata attività antibatterica, ad eccezione dell'attività nei confronti di Neisseriaceae e Acinetobacter. Tuttavia, studi biochimici su sistemi batterici acellulari hanno dimostrato che il sulbactam è un inibitore irreversibile delle principali beta-lattamasi prodotte dai microrganismi resistenti agli antibiotici beta-lattamici.

Il potenziale del sulbactam nel prevenire la degradazione di penicilline e cefalosporine da parte di microrganismi resistenti è stato confermato in studi su microrganismi interi, utilizzando ceppi resistenti, durante i quali il sulbactam ha dimostrato un marcato sinergismo con penicilline e cefalosporine. Poiché il sulbactam si lega anche ad alcuni proteine leganti le penicilline, spesso i ceppi sensibili diventano più suscettibili all'azione del medicinale Macrocef rispetto al solo cefoperazone.

La combinazione di sulbactam e cefoperazone è attiva contro tutti i microrganismi sensibili al cefoperazone. Inoltre, si osserva un sinergismo d'azione (riduzione delle concentrazioni minime inibitorie della combinazione contro i microrganismi, approssimativamente di 4 volte rispetto a quelle di ciascun componente singolarmente) con un'azione particolarmente marcata nei confronti dei seguenti microrganismi: Haemophilus influenzae, specie di Bacteroides, specie di Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Macrocef dimostra attività in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi clinicamente rilevanti.

Microrganismi Gram-positivi:

• Staphylococcus aureus (ceppi che producono o non producono penicillinas);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (denominazione precedente Diplococcus pneumoniae);
• Streptococcus pyogenes (streptococchi beta-emolitici di gruppo A);
• Streptococcus agalactiae (streptococchi beta-emolitici di gruppo B);
• la maggior parte degli altri ceppi di streptococchi beta-emolitici;
• molti ceppi di Streptococcus faecalis (enterococchi).

Microrganismi Gram-negativi:

• Escherichia coli;
• specie di Klebsiella;
• specie di Enterobacter;
• specie di Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (denominazione precedente Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (denominazione precedente Proteus rettgeri);
• specie di Providencia;
• specie di Serratia (inclusa S. marcescens);
• specie di Salmonella e Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa e alcune altre specie di Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Microrganismi anaerobi:

• bacilli Gram-negativi (inclusi Bacteroides fragilis, altre specie di Bacteroides e specie di Fusobacterium);
• cocchi Gram-positivi e Gram-negativi (inclusi specie di Peptococcus, Peptostreptococcus e Veillonella);
• bacilli Gram-positivi (inclusi specie di Clostridium, Eubacterium e Lactobacillus).

È stato stabilito il seguente spettro di sensibilità al medicinale Macrocef.

Concentrazioni inibitorie minime (MIC) (mcg/ml, come concentrazioni di cefoperazone):

Dimensioni del disco della zona di sensibilità (mm, test di Kirby - Bauer):

Per la determinazione del MIC può essere utilizzato il metodo delle diluizioni seriali del medicinale Macrocef mediante diluizione in agar o in brodo. Si raccomanda l'uso del test di sensibilità con disco contenente 30 µg di sulbactam e 75 µg di cefoperazone. La risposta di laboratorio «sensibile» indica che il trattamento con il medicinale Macrocef probabilmente sarà efficace contro il microrganismo responsabile dell'infezione, mentre la risposta «resistente» indica che tale effetto efficace è improbabile. La risposta «intermedia» significa che il microrganismo potrebbe essere sensibile al medicinale Macrocef quando quest'ultimo viene somministrato a dosi più elevate o se l'infezione si è sviluppata in quei tessuti o fluidi corporei in cui si raggiungono concentrazioni elevate dell'antibiotico.

Limits di controllo qualità raccomandati per i dischi di sensibilità sulbactam/cefoperazone 30 µg / 75 µg:

Farmacocinetica.

Distribuzione.

I valori medi delle concentrazioni massime di sulbactam e cefoperazone dopo somministrazione endovenosa in 5 minuti di una dose singola di 2 g (in rapporto 1:1) del farmaco (1 g di sulbactam + 1 g di cefoperazone) in volontari sani sono risultati rispettivamente di 130 e 236,8 µg/ml. Ciò indica un volume di distribuzione maggiore per il sulbactam (Vd = 18,0–27,6 l) rispetto a quello del cefoperazone (Vd = 10,2–11,3 l).

I valori medi delle concentrazioni massime di sulbactam e cefoperazone dopo somministrazione endovenosa in 15 minuti di una dose singola di 4,5 g (in rapporto 1:2) del farmaco (1,5 g di sulbactam + 3 g di cefoperazone) in volontari sani sono risultati rispettivamente di 88,3 µg/ml e 416,1 µg/ml.

Le concentrazioni massime di sulbactam e cefoperazone nel siero dopo la prima somministrazione intramuscolare di 1,5 g di farmaco (0,5 g di sulbactam + 1 g di cefoperazone) in volontari sani sono state rispettivamente di 11 µg/ml e 45,3 µg/ml dopo la prima dose e di 29,9 µg/ml e 58,4 µg/ml dopo la settima dose, con somministrazione del farmaco ogni 12 ore.

Eliminazione.

Circa l’84% della dose di sulbactam e il 25% della dose di cefoperazone vengono eliminati per via renale dopo somministrazione del farmaco. La maggior parte della dose residua di cefoperazone viene eliminata attraverso la bile. Dopo somministrazione del farmaco, il tempo medio di emieliminazione del sulbactam è di circa 1 ora e quello del cefoperazone di 1,7 ore. Le concentrazioni nel plasma sono proporzionali alla dose somministrata. Questi dati sono in accordo con risultati precedentemente pubblicati di studi farmacocinetici sui singoli componenti quando somministrati separatamente.

Dopo somministrazione intramuscolare di 1,5 g di farmaco (0,5 g di sulbactam e 1 g di cefoperazone), le concentrazioni massime di sulbactam e cefoperazone nel plasma sono state raggiunte tra 15 minuti e 2 ore dopo l’iniezione. I valori medi delle concentrazioni massime nel plasma sono stati rispettivamente di 19 e 64,2 µg/ml per sulbactam e cefoperazone.

Dopo somministrazioni ripetute del farmaco non sono state segnalate variazioni significative nella farmacocinetica dei componenti di Macrocef né si è osservata accumulazione con somministrazioni ogni 8–12 ore.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

In pazienti con alterazioni della funzionalità renale di diversa gravità a cui è stato somministrato il farmaco, la clearance totale sistemica del sulbactam ha mostrato una forte correlazione con la clearance della creatinina. In pazienti con insufficienza renale, il tempo di emieliminazione del sulbactam è risultato significativamente più lungo (mediamente 6,9 e 9,7 ore, secondo diversi studi). L’applicazione di emodialisi modifica in modo significativo il tempo di emieliminazione, la clearance sistemica totale e il volume di distribuzione del sulbactam. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del cefoperazone in pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica del farmaco è stata studiata in pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Entrambi i componenti del farmaco, sulbactam e cefoperazone, hanno mostrato un tempo di emieliminazione più lungo, una clearance più bassa e un volume di distribuzione maggiore rispetto ai corrispondenti valori nei volontari sani. I dati farmacocinetici relativi al sulbactam si correlano bene con il grado di alterazione della funzionalità renale, mentre quelli relativi al cefoperazone si correlano bene con il grado di alterazione della funzionalità epatica.

Bambini.

Gli studi condotti nei bambini non hanno evidenziato variazioni significative nella farmacocinetica dei componenti del farmaco rispetto ai dati osservati negli adulti. Nei bambini, il tempo medio di emieliminazione del sulbactam è variato tra 0,91 e 1,42 ore, mentre quello del cefoperazone tra 1,44 e 1,88 ore.

Il sulbactam e il cefoperazone si distribuiscono bene in diversi tessuti e liquidi corporei, inclusi bile, colecisti, cute, appendice, tube di Falloppio, ovaie, utero, ecc.

Non vi sono evidenze di interazioni farmacocinetiche tra sulbactam e cefoperazone quando somministrati in associazione nel medicinale Macrocef.

Il cefoperazone non sostituisce la bilirubina nei siti di legame con le proteine del plasma sanguigno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle infezioni causate da ceppi microbici sensibili:

• infezioni delle vie respiratorie (superiori e inferiori);
• colecistite, colangite, peritonite e altre infezioni dell’addome;
• infezioni delle vie urinarie (superiori e inferiori);
• setticemia;
• meningite;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• malattie infiammatorie degli organi pelvici, endometrite, gonorrea e altre infezioni degli organi genitali.

Controindicazioni.

È controindicato nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (sulbactam, cefoperazone), alle penicilline, alle cefalosporine, agli altri beta-lattamici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Terapia combinata. Grazie allo spettro ampio di attività del farmaco, nella maggior parte dei casi di infezione il trattamento adeguato può essere effettuato con Macrocef in monoterapia. Tuttavia, in determinate condizioni, il medicinale può essere utilizzato in associazione con altri antibiotici. Quando si somministrano aminoglicosidi in associazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), è necessario monitorare la funzionalità renale per tutta la durata della terapia (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Alcol. L’assunzione di alcol durante il trattamento e nei 5 giorni successivi all’ultima somministrazione di cefoperazone può causare reazioni quali arrossamento del viso, sudorazione, cefalea e tachicardia. Reazioni analoghe sono state osservate anche con l’uso di alcune altre cefalosporine. I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di effetti indesiderati in caso di assunzione di bevande alcoliche durante il trattamento con il medicinale Macrocef. Nei casi di nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzati liquidi contenenti etanolo.

Interazioni con sostanze utilizzate nei test di laboratorio. La reazione per il rilievo del glucosio nelle urine può risultare falsamente positiva quando si utilizzano la soluzione di Benedict o quella di Fehling.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta letali (reazioni anafilattiche), in pazienti sottoposti a terapia con antibiotici beta-lattamici o cefalosporinici, compreso il sulbactam/cefoperazone. La comparsa di tali reazioni è più probabile in soggetti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità a numerosi allergeni.

Prima di iniziare la terapia con sulbactam/cefoperazone, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi del paziente riguardo a eventuali reazioni di ipersensibilità a cefalosporine, penicilline o altri farmaci (vedere sezione «Controindicazioni»). Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a pazienti con allergie di qualsiasi tipo, in particolare a farmaci.

In caso di comparsa di reazioni allergiche, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia adeguata. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono l’immediata somministrazione di epinefrina. Se necessario, devono essere praticate ossigenoterapia, somministrazione endovenosa di farmaci steroidei, assicurando la pervietà delle vie aeree, compresa l’intubazione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta con esito fatale, come la necrolisi epidermica tossica, la sindrome di Stevens-Johnson e la dermatite esfoliativa, in pazienti trattati con sulbactam/cefoperazone. In caso di comparsa di una reazione cutanea grave, la terapia con sulbactam/cefoperazone deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso in caso di alterazioni della funzionalità epatica. Il cefoperazone viene principalmente eliminato attraverso la bile. Nei pazienti con malattie epatiche e/o ostruzione delle vie biliari, il tempo di dimezzamento plasmatico del cefoperazone è generalmente prolungato e aumenta l’eliminazione urinaria. Anche in caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, si riscontrano concentrazioni terapeutiche di cefoperazone nella bile, con un prolungamento del tempo di dimezzamento da 2 a 4 volte.

Un aggiustamento della dose può essere necessario in caso di grave ostruzione delle vie biliari, gravi malattie epatiche o alterazioni della funzionalità renale associate a una di queste condizioni.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale concomitanti, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di cefoperazone e, se necessario, aggiustare la dose. Se non è possibile effettuare un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, la dose di cefoperazone non deve superare 2 g/die.

Avvertenze generali. Sono stati riportati casi di emorragie, talvolta letali, durante il trattamento con sulbactam/cefoperazone. Come con altri antibiotici, nei pazienti trattati con sulbactam/cefoperazone è stato osservato un deficit di vitamina K, che può causare coagulopatia. Il meccanismo di questo fenomeno è probabilmente legato all’inibizione della flora batterica intestinale, normalmente responsabile della sintesi della vitamina K. I pazienti a maggior rischio sono quelli con alimentazione insufficiente, malassorbimento o sottoposti a nutrizione parenterale (endovenosa) prolungata. In questi pazienti e in quelli che assumono anticoagulanti orali, è necessario monitorare il tempo di protrombina (o il rapporto normalizzato internazionale) per rilevare eventuali emorragie, trombocitopenia e, se indicato, somministrare vitamina K. In caso di emorragia prolungata, in assenza di altre cause, il trattamento con sulbactam/cefoperazone deve essere interrotto.

L’uso prolungato di antibiotici, incluso il medicinale Macrocef, può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Durante il trattamento è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti. Come con altri farmaci sistemici ad azione potente, durante il trattamento prolungato con Macrocef si raccomanda di controllare periodicamente l’eventuale comparsa di alterazioni funzionali di organi e sistemi, compresi reni, fegato e sistema emopoietico, specialmente nei neonati prematuri e nei lattanti.

Diarrhea associata a Clostridium difficile. È stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il sulbactam sodico e il cefoperazone sodico. La gravità dei sintomi può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. Gli agenti antibatterici alterano la flora intestinale normale, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossine aumentano l’incidenza e la mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antibiotica e richiedere una colectomia. Tale diagnosi deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con diarrea che si sviluppa durante o dopo un trattamento antibiotico. È necessario un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea associata a C. difficile fino a 2 mesi dopo l’interruzione della terapia antibiotica.

Pediatria. Macrocef è efficacemente utilizzabile nei lattanti, ma non sono stati condotti studi completi sull’uso del medicinale nei neonati prematuri o a termine. Pertanto, prima di iniziare il trattamento nei neonati prematuri o a termine, deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio.

Nei neonati con encefalopatia bilirubinica, il cefoperazone non sostituisce la bilirubina nei siti di legame con le proteine plasmatiche.

Questo medicinale contiene sodio — è necessario prestare attenzione quando si somministra il farmaco a pazienti con alterazioni della funzionalità renale o a pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali (ratti) condotti con dosi 10 volte superiori a quelle utilizzate nell’uomo non hanno evidenziato alterazioni della fertilità né effetti teratogeni. Il sulbactam e il cefoperazone attraversano la barriera placentare, ma non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché i risultati degli studi sugli animali non sono sempre direttamente trasferibili all’uomo, il medicinale può essere usato durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità.

Allattamento. Solo una piccola parte della dose somministrata di sulbactam e cefoperazone passa nel latte materno. Macrocef deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano, nonostante entrambi i componenti del medicinale passino nel latte materno in quantità minime.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

È improbabile che il medicinale influenzi la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Macrocef (combinazione di sulbactam sodico / cefoperazone sodico) è disponibile in flaconi e deve essere somministrato solo per via parenterale.

Adulti. La dose abituale del medicinale negli adulti è di 2–4 g al giorno (cioè da 1 a 2 g di cefoperazone al giorno) per via endovenosa o intramuscolare, in dosi uniformi ripartite ogni 12 ore.

In caso di infezioni gravi o refrattarie, il dosaggio giornaliero del farmaco può essere aumentato fino a 8 g (cioè 4 g di cefoperazone), somministrati per via endovenosa in dosi uniformemente distribuite ogni 12 ore. La dose giornaliera massima raccomandata di sulbactam è di 4 g (8 g del farmaco).

Alterazioni della funzione epatica. Vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Uso in caso di alterazioni della funzione renale. Il regime posologico del medicinale deve essere aggiustato nei pazienti con marcato deterioramento della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), al fine di compensare la ridotta eliminazione del sulbactam. Ai pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min deve essere somministrato un massimo di 1 g di sulbactam ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 2 g); ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min deve essere somministrato un massimo di 500 mg di sulbactam ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 1 g). In caso di infezioni gravi, potrebbe rendersi necessaria l’ulteriore somministrazione separata di cefoperazone.

Il profilo farmacocinetico del sulbactam subisce notevoli modifiche durante l’emodialisi.

L’emodialisi determina una leggera riduzione dell’emivita plasmatica del cefoperazone. Pertanto, il regime posologico deve essere stabilito in relazione al periodo di dialisi.

Uso negli anziani. Vedere la sezione «Farmacocinetica».

Uso pediatrico. La dose giornaliera abituale del medicinale nei bambini è compresa tra 40 e 80 mg/kg di peso corporeo (cioè 20–40 mg di cefoperazone/kg di peso corporeo), distribuita uniformemente in 2–4 dosi.

Nelle infezioni gravi o resistenti, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 160 mg/kg di peso corporeo (80 mg di cefoperazone/kg di peso corporeo), suddivisa uniformemente in 2-4 somministrazioni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Uso nel trattamento dei neonati. Nei neonati della prima settimana di vita, il medicinale deve essere somministrato ogni 12 ore. La dose giornaliera massima di sulbactam nei bambini non deve superare 80 mg/kg di peso corporeo (160 mg/kg di peso corporeo del medicinale Macrocef). Se necessario, in caso di somministrazione di una dose di cefoperazone superiore a 80 mg/kg di peso corporeo/die, la dose aggiuntiva di cefoperazone deve essere somministrata separatamente (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Modalità di somministrazione.

Somministrazione endovenosa.

Per infusione in fleboclisi, il contenuto di ogni flacone del medicinale Macrocef deve essere ricostituito nella quantità appropriata di soluzione acquosa al 5% di destrosio, soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezione oppure acqua per iniezione, quindi portato a 20 ml con lo stesso solvente e somministrato nel corso di 15-60 minuti.

Ricostituzione.

La soluzione di Ringer lattato è un solvente accettabile per infusione endovenosa, ma non per la ricostituzione iniziale (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Per iniezione endovenosa, il contenuto di ogni flaconcino deve essere diluito come descritto in precedenza ed iniettato in almeno 3 minuti.

Iniezione intramuscolare.

Il medicinale è compatibile con i seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione al 5% di glucosio, soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione al 5% di glucosio in soluzione allo 0,225% di cloruro di sodio e soluzione al 5% di destrosio in soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. La cefoperazone è compatibile alle concentrazioni comprese tra 10 e 250 mg per 1 ml di solvente. Il sulbactam è compatibile alle concentrazioni comprese tra 5 e 125 mg per 1 ml di solvente.

Soluzione di Ringer lattato. Per la ricostituzione deve essere utilizzata acqua sterile per iniezioni (vedere la sezione «Incompatibilità»). È necessaria una diluizione in due fasi utilizzando acqua sterile per iniezioni (vedere la tabella sopra); quindi la soluzione ottenuta deve essere ulteriormente diluita con soluzione di Ringer lattato per ottenere una concentrazione di sulbactam di 5 mg/ml (aggiungere 2 ml o 4 ml di soluzione inizialmente diluita rispettivamente a 50 ml o 100 ml di soluzione di Ringer lattato).

Lidocaina. La soluzione al 2% di cloridrato di lidocaina è un solvente accettabile per la preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare, ma non per la ricostituzione iniziale. Per la ricostituzione deve essere utilizzata acqua sterile per iniezioni (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini. Il medicinale può essere somministrato ai bambini (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Informazioni sulla tossicità acuta della cefoperazone sodica e del sulbactam sodico nell'uomo sono insufficienti. Ci si aspetta che un sovradosaggio del medicinale possa causare manifestazioni che rappresentano principalmente un'intensificazione degli effetti indesiderati riportati con l'uso del farmaco. Va considerato che alte concentrazioni di antibiotici beta-lattamici nel liquido cerebrospinale possono causare reazioni neurologiche, inclusi convulsioni. Poiché la cefoperazone e il sulbactam vengono eliminati dalla circolazione mediante emodialisi, questa procedura può aumentare l'eliminazione del farmaco in caso di sovradosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Effetti indesiderati

Il medicinale è generalmente ben tollerato. La maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve o moderato e ha un decorso favorevole durante un trattamento prolungato.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l'assunzione del medicinale Macrocef. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi secondo MedRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] in ordine di rilevanza clinica.

* Reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing.

† Nel calcolo della frequenza degli eventi avversi relativi ai valori di laboratorio sono stati inclusi tutti i valori disponibili, compresi quelli dei pazienti con alterazioni già presenti all'inizio dello studio. Tale approccio conservativo è stato adottato poiché le informazioni iniziali non consentono di differenziare i sottogruppi di pazienti con alterazioni basali che hanno mostrato cambiamenti clinicamente significativi nei parametri di laboratorio correlati al trattamento da quelli che non hanno mostrato tali cambiamenti.

Alterazioni dei livelli di leucociti, neutrofili, piastrine, emoglobina ed ematocrito sono state osservate solo durante gli studi clinici. Aumenti e diminuzioni dei livelli non sono stati differenziati.

§ Sono state segnalate conseguenze letali.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni (dalla data di produzione della forma in bulk).

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Aminoglicosidi. Le soluzioni del medicinale Macrocef e degli aminoglicosidi non devono essere mescolate direttamente poiché esiste un'incompatibilità fisica tra queste sostanze. Se necessario un trattamento combinato con Macrocef e aminoglicosidi, si raccomanda di somministrarli in infusione endovenosa sequenziale e separata, utilizzando un sistema secondario distinto per ciascuna infusione endovenosa, e assicurandosi di lavare accuratamente il sistema primario per infusione endovenosa con una soluzione approvata tra le due infusioni. È inoltre consigliabile massimizzare, per quanto possibile, l'intervallo tra le somministrazioni di Macrocef e degli aminoglicosidi entro le 24 ore.

Soluzione di Ringer lattato. La diluizione primaria con soluzione di Ringer lattato non è raccomandata poiché è stata dimostrata un'incompatibilità tra queste sostanze. Tuttavia, l'applicazione di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità durante una successiva diluizione con soluzione di Ringer lattato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lidocaina. La diluizione primaria con soluzione al 2% di lidocaina non è raccomandata poiché queste sostanze sono incompatibili. Tuttavia, l'applicazione di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità durante una successiva diluizione con soluzione al 2% di cloridrato di lidocaina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Confezione.

1 o 5 flaconi di polvere in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ISTFARM», Ucraina (confezionamento della forma in bulk NSPC Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited, Cina).

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Ucraina, 02099, città di Kiev, via Remontna, 13