Litak

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LITAK (LITAK)

Skład:

substancja czynna: cladribine;

1 ml roztworu zawiera 2 mg kladyrybiny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu hydroxidum, acidum chlorhidricum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny, przezroczysty roztwór bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Strukturalne analogi puryny. Kladyrybina.

Kod ATC L01B B04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kladrybina jest analogiem nukleozydu purynowego działającym jako antymetabolit. Zastąpienie wodoru chlorem w pozycji 2 odróżnia kladrybinę od naturalnego analogu 2'-deoksyadenozyny i czyni cząsteczkę odporną na deaminację przez adenozynę deaminazę.

Mechanizm działania

Kladrybina jest lekiem prolekowym, który szybko przenika do komórek po podaniu dożylnej lub podskórnej, a następnie wewnątrzkomórkowo fosforylowany do aktywnego nukleotydu 2-chloro-2'-deoksyadenozyny-5'-trifosforanu (CdATP) przez deoksytymidynokinazę (dCK). Akumulacja aktywnego CdATP występuje głównie w komórkach o wysokiej aktywności dCK i niskiej aktywności deoksynukleotydazy, w szczególności w limfocytach i innych komórkach układu krwiotwórczego. Cytotoksyczność kladrybiny jest zależna od dawki. Tkanek pozakrwotwórczych nie uszkadza, co wyjaśnia niski poziom jego toksyczności pozakrwotwórczej.

W przeciwieństwie do innych analogów nukleozydowych, kladrybina jest toksyczna zarówno dla aktywnie proliferujących komórek, jak i dla komórek pozostających w stanie spoczynku. Efekt cytotoksyczny kladrybiny nie występuje w liniach komórkowych nowotworów litych. Mechanizm działania kladrybiny wiąże się z włączaniem CdATP do łańcuchów DNA: synteza nowego DNA w komórkach dzielących się jest blokowana, a mechanizm naprawy DNA jest hamowany, w wyniku czego dochodzi do pęknięć łańcuchów DNA oraz zmniejszenia stężenia nikotynamidoadeninodinukleotydu i ATP nawet w komórkach pozostających w stanie spoczynku. Ponadto CdATP hamuje rybonukleotydoreduktazę – enzym przekształcający rybonukleotydy w deoksyrybonukleotydy. Śmierć komórek następuje na skutek wyczerpania się zasobów energetycznych i apoptozy.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym z podskórnym stosowaniem leku Litak wzięło udział 63 pacjentów z białaczką limfatyczną typu włosieniaka (33 pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą i 30 pacjentów z nawrotem lub progresją choroby). Ogólna częstość odpowiedzi wyniosła 97% z długotrwałą remisją, przy czym 73% pacjentów pozostawało w pełnej remisji po czterech latach obserwacji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Kladrybina charakteryzuje się pełną biodostępnością po podaniu parenteralnym.

Rozkład

Po podskórnym wstrzyknięciu bolusowym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 91 ng/ml osiągane jest średnio po 20 minutach (dawka 0,14 mg/kg masy ciała na dobę). W innym badaniu przy dawce 0,1 mg/kg masy ciała na dobę maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podskórnym wstrzyknięciu bolusowym wynosiło 51 ng/ml (tmax 25 minut). Kliniczna istotność różnych szczytowych stężeń w osoczu po podaniu podskórnym kladrybiny nie była badana.

Stężenie wewnątrzkomórkowe kladrybiny przekracza stężenie leku w osoczu od 128 do 375 razy.

Średni objętość rozkładu kladrybiny wynosi 9,2 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 25% z dużymi różnicami międzypacjentami (5–50%).

Metabolizm

Kladrybina w komórce metabolizowana jest głównie przez deoksytymidynokinazę do 2-chloro-2'-deoksyadenozyny-5'-monofosforanu, który następnie fosforylowany jest do difosforanu przez kinazę nukleozydową monofosforanu, a następnie przez nukleozydodifosfokinazę do aktywnego metabolitu 2-chloro-2'-deoksyadenozyny-5'-trifosforanu CdATP.

Eliminacja

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że krzywa stężenia kladrybiny w osoczu odpowiada modelowi dwu- lub trójfazowemu z okresami półtrwania α i β wynoszącymi średnio 35 minut i 6,7 godziny odpowiednio. Dwueksponencjalne zmniejszanie stężenia kladrybiny w surowicy po podskórnym wstrzyknięciu bolusowym można porównać z parametrami eliminacji po 2-godzinnej dożylnej infuzji z początkowym i końcowym okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio około 2 godziny i 11 godzin. Wewnątrzkomórkowy czas utrzymywania się kladrybiny w nukleotydach in vivo jest znacznie dłuższy niż czas utrzymywania się w osoczu: dla komórek białaczkowych określono okres półtrwania (t1/2), który początkowo wynosił 15 godzin, a z czasem więcej niż 30 godzin.

Kladrybina wydalana jest głównie przez nerki. Wydalanie nietransformowanego kladrybiny przez nerki trwa 24 godziny i wynosi 15–18% dawki. Średni klirens osoczowy wynosi 794 ml/min po podaniu dożylnej i do 814 ml/min po podskórnym wstrzyknięciu bolusowym dawki 0,1 mg/kg masy ciała na dobę.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

W niewydolności nerek i wątroby

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z uszkodzeniem wątroby lub nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dane kliniczne są bardzo ograniczone, bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów nie jest dobrze poznane. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby i nerek.

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leku u dzieci nie było badane.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Doświadczenie stosowania u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym powinni poddać się leczeniu według indywidualnego schematu. U tych chorych należy kontrolować parametry krwi oraz funkcje nerek i wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Chłoniak włoskowłosny.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na kladyrybinę lub na substancje pomocnicze preparatu.

Ciąża i okres karmienia piersią.

Wiek pediatryczny (do 18 roku życia).

Umiarkowane lub ciężkie uszkodzenie nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) lub wątroby (wynik wg skali Childa-Pugh > 6) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie innych leków mielosupresyjnych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Z uwagi na potencjalne zwiększenie hematotoksyczności i supresję szpiku kostnego kladyrybina nie powinna być stosowana w połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi. In vitro nie obserwowano wpływu kladyrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych (np. doksorubicyny, winykrysyny, cytarabiny, cyklofosfamidu) ani in vivo. Jednakże badania in vitro wykazały krzyżową oporność między kladyrybiną a musztardą azotową (chlormetyną); opisano przypadek krzyżowej reakcji in vivo z cytarabiną bez utraty aktywności. Ze względu na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy może wystąpić oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydów, takimi jak fludarybina lub 2-deoksykoformycyna. W związku z tym jednoczesne podawanie analogów nukleozydów z kladyrybiną nie jest zalecane. Kortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich infekcji podczas stosowania z kladyrybiną, dlatego nie powinny być stosowane łącznie. Ponieważ może wystąpić interakcja z lekami wpływającymi na procesy fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub z inhibitorami syntezy adenozyny, ich jednoczesne stosowanie z kladyrybiną nie jest zalecane.

Szczególne środki ostrożności.

Kladyrybina – substancja przeciwnowotworowa i immunosupresyjna, która może powodować istotne toksyczne działania niepożądane, takie jak mielo- i immunosupresja, długotrwała limfopenia oraz infekcje oportunistyczne. Pacjenci przyjmujący kladyrybinę powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej.

Środek leczniczy ten zawiera więcej niż 45 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Szczególnie staranne należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przy przepisywaniu kladyrybiny pacjentom z zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych, istotnym osłabieniem funkcji szpiku kostnego, pacjentom, którzy otrzymywali leczenie mielosupresyjne, oraz pacjentom z podejrzeniem lub istniejącym uszkodzeniem nerek lub wątroby. Pacjenci z aktywnym schorzeniem infekcyjnym powinni być wyleczeni przed rozpoczęciem stosowania kladyrybiny. Profilaktyka przeciwinfekcyjna nie jest ogólnie zalecana. Może być przydatna jedynie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przed rozpoczęciem leczenia kladyrybiną lub u pacjentów z agranulocytozą bez objawów klinicznych.

W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności lekarz powinien rozważyć konieczność odroczenia lub wstrzymania leczenia do ustąpienia tych powikłań. W przypadku wystąpienia infekcji należy podać leczenie antybiotykami.

Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladyrybinę otrzymywali napromieniowane składniki krwi w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi związanej z transfuzją (Ta-GVHD).

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki PML, w tym śmiertelne, związane z kladyrybiną. PML występowała w okresie od 6 miesięcy do kilku lat po leczeniu kladyrybiną. W niektórych z tych przypadków opisywano związek z długotrwałą limfopenią. Lekarze powinni brać pod uwagę PML w różnicowaniu diagnostycznym u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi lub pogorszeniem istniejących objawów.

Zaproponowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, rezonans magnetyczny mózgu i analizę DNA wirusa JC (JCV) w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) lub biopsję mózgu z badaniem na obecność JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Dodatkowe monitorowanie i ocena mogą być uzasadnione, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. Pacjenci z podejrzeniem PML nie powinni otrzymywać leczenia kladyrybiną.

Drugie nowotwory złośliwe

Leczenie kladyrybiną, jak również innymi analogami nukleozydów, powoduje mielosupresję i głęboką, długotrwałą immunosupresję. Leczenie tymi substancjami wiąże się z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Oczekuje się, że wtórne nowotwory złośliwe mogą wystąpić u pacjentów z białaczką limfatyczną typu włosowatego. Częstość ich występowania waha się od 2 % do 21 %. Szczyt ryzyka przypada na 2. rok po postawieniu diagnozy, średnio 40–66 miesięcy. Skumulowana częstość wystąpienia wtórnych nowotworów wynosi odpowiednio 5 %, 10–12 % oraz 13–14 % po 5, 10 i 15 latach od postawienia diagnozy białaczki limfatycznej typu włosowatego. Po zastosowaniu kladyrybiny ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu wahało się od 0 % do 9,5 % w okresie obserwacji średnio 2,8–8,5 roku. Częstość wystąpienia wtórnego nowotworu po leczeniu preparatem wyniosła 3,4 % u 232 pacjentów z rozpoznaną białaczką limfatyczną typu włosowatego, którzy otrzymywali leczenie w ciągu 10-letniego okresu. Najwyższy wskaźnik częstości wystąpienia wtórnego nowotworu po stosowaniu Litaku wyniósł 6,5 % po średnio 8,4 roku leczenia. W związku z tym pacjenci przyjmujący kladyrybinę powinni regularnie poddawać się badaniom kontrolnym.

Hematologia

Podczas pierwszego miesiąca kolejnego cyklu leczenia najbardziej widoczna jest mielodepresja, co może wymagać przetaczania masy czerwonych krwinek lub płytek krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z objawami osłabienia funkcji szpiku kostnego podczas leczenia, aby nie sprzyjać dalszemu rozwojowi tego stanu. Ryzyko terapeutyczne/korzyści należy starannie ocenić u pacjentów z aktywnymi schorzeniami infekcyjnymi lub podejrzeniem infekcji. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji jest zwiększone u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego związaną z chorobą lub wcześniejszym leczeniem mielosupresantami.

W takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki oraz regularne monitorowanie stanu pacjenta. Pancytopenia jest zazwyczaj odwracalna, a intensywność aplazji szpiku kostnego zależy od dawki. W trakcie terapii kladyrybiną i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu należy spodziewać się zwiększonej liczby infekcji oportunisticznych. Należy regularnie kontrolować skład krwi obwodowej w okresie leczenia, a także przez 2–4 miesiące po jego zakończeniu w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i powikłań (anemia, neutropenia, trombocytopenia, infekcje, hemoliza lub krwawienie), a także w celu obserwacji hematologicznego odbudowania. U pacjentów leczonych z powodu białaczki limfatycznej typu włosowatego, najczęściej w ciągu pierwszych 4 tygodni terapii, często występuje gorączka o nieznanej przyczynie. Przyczynę stanów gorączkowych należy zbadać w odpowiednim laboratorium i badaniami radiologicznymi. Mniej niż 1/3 stanów gorączkowych jest związanych z infekcją. Jeśli gorączka jest związana z infekcją lub agranulocytozą, należy podać leczenie antybiotykami.

Funkcje nerek i wątroby

Brak danych dotyczących stosowania środka leczniczego Litak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Badania kliniczne są bardzo ograniczone, a bezpieczeństwo stosowania środka leczniczego u tych pacjentów nie jest ustalone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Z należytą ostrożnością należy prowadzić leczenie u pacjentów z istniejącą lub podejrzaną dysfunkcją nerek lub wątroby. U wszystkich pacjentów przyjmujących środek leczniczy Litak należy okresowo kontrolować funkcję nerek i wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentów w wieku podeszłym należy leczyć na podstawie indywidualnej oceny oraz starannego monitorowania parametrów krwi i funkcji nerek i wątroby. Ryzyko należy ocenić indywidualnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Profilaktyka zespołu lizy nowotworu

Pacjentom z dużą masą guza zaleca się profilaktyczne leczenie allopurinolem w celu kontrolowania poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi, w połączeniu z odpowiednią lub zwiększoną hiperhydratacją, która powinna rozpocząć się 24 godziny przed chemioterapią.

Zalecana dawka dobową wynosi 100 mg allopurinolu doustnie, czas trwania leczenia – 2 tygodnie. W przypadku przekroczenia normy poziomu kwasu moczowego w surowicy dawkę allopurinolu można zwiększyć do 300 mg na dobę.

Zwolnienie funkcji rozrodczej

Mężczyźni stosujący kladyrybinę powinni stosować środki antykoncepcyjne przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz zaleca się zabezpieczenie nasienia przed leczeniem, ponieważ istnieje prawdopodobieństwo bezpłodności po leczeniu kladyrybiną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Kladyrybina powoduje poważne wady wrodzone płodu, jeśli stosowana jest w czasie ciąży. Badania na zwierzętach oraz in vitro z komórkami ludzkimi wykazały działanie teratogenne i mutagenne kladyrybiny. Kladyrybina jest przeciwwskazana w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia kladyrybiną oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia środkiem leczniczym kobieta powinna zostać poinformowana o potencjalnej szkodliwości dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kladyrybina wydzielana jest w mleko matki. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, stosowanie kladyrybiny jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią. W związku z tym karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki kladyrybiny.

Plodność

Wpływ kladyrybiny na płodność u zwierząt nie był badany. Badania toksyczności przeprowadzone na małpach cynomolgus wykazały, że kladyrybina hamuje dojrzewanie szybko rosnących komórek, w tym komórek jąder. Wpływ na płodność człowieka jest nieznany. Leki przeciwnowotworowe, takie jak kladyrybina, które zakłócają syntezę DNA, RNA i białek, mogą negatywnie wpływać na gametogenezę człowieka.

Mężczyźni stosujący kladyrybinę powinni stosować środki antykoncepcyjne przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz zaleca się zabezpieczenie nasienia przed leczeniem, ponieważ istnieje prawdopodobieństwo bezpłodności po leczeniu kladyrybiną (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługę maszyn.

Litak wpływa na zdolność kierowania pojazdami i obsługę maszyn. W przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych wpływających na sprawność (np. bardzo często występujące zawroty głowy lub senność, które mogą wynikać z anemii) pacjentom należy zalecić rezygnację z kierowania samochodem i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Litak powinien rozpoczynać wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w leczeniu nowotworów.

Dawki

Zalecany schemat dawkowania w leczeniu limfocytycznego leukemia z włosowatymi komórkami to jeden cykl podawania leku w dawce 0,14 mg/kg masy ciała na dobę przez 5 dni w postaci podskórnej iniekcji bolusowej.

Nie zaleca się odchyleń od powyższego dawkowania.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni poddawać się leczeniu według indywidualnego schematu. U tych chorych należy kontrolować parametry krwi oraz funkcję nerek i wątroby. Ocena ryzyka powinna być przeprowadzana indywidualnie w każdym przypadku.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek.

Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek. Litak jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) lub z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (wynik wg skali Childa-Pugh > 6) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Litak jest przeciwwskazany u pacjentów poniżej 18. roku życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Litak jest dostępny w postaci gotowego do zastrzyku roztworu. Zalecaną dawkę pobiera się bezpośrednio z fiolki za pomocą strzykawki i podaje w postaci podskórnej iniekcji bolusowej bez rozcieńczania leku. Przed podaniem lek powinien być wizualnie sprawdzony pod kątem obecności cząstek stałych i zabarwienia. Przed podaniem lek należy ogrzać do temperatury pokojowej.

Samodzielne stosowanie przez pacjenta

Pacjent może samodzielnie stosować Litak. Przed tym pacjenci powinni zostać odpowiednio przeszkoleni i poinstruowani.

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy: nudności, wymioty, biegunka, znaczne zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym anemia, trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza), ostra niewydolność nerek, a także objawy nieodwracalnej neurotoksyczności (parapareza/kwadripareza, zespół Guillaina-Barré (Guillain-Barré syndrome) oraz zespół Browna-Séquarda (Brown-Séquard syndrome). Ostra, nieodwracalna neuro- i niefrotoksyczność obserwowana była u pojedynczych pacjentów, którzy przyjmowali lek w dawce ≥ 4 razy wyższej niż zalecana w leczeniu limfocytycznego leukemia z włosowatymi komórkami.

Leczenie: przerwanie leczenia, staranne monitorowanie oraz prowadzenie odpowiednich zabiegów wspomagających (przetaczanie krwi, dializa, hemofiltraция, terapia przeciwinfekcyjna itp.). U pacjentów, u których doszło do przedawkowania kladrybiny, należy prowadzić kontrolę hematologiczną przez co najmniej 4 tygodnie. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Niepożądane reakcje.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bardzo często obserwowane niepożądane reakcje podczas trzech najważniejszych badań klinicznych kladyrybiny u 279 pacjentów otrzymujących leczenie z różnych wskazań oraz u 62 pacjentów z białaczką włosowaną (HCL) to mielosupresja, szczególnie ciężka neutropenia (41 % (113/279), HCL 98 % (61/62)), ciężka trombocytopenia (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) i ciężka anemia (14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), a także ciężka immunosupresja/limfopenia (63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)), infekcje (39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) oraz gorączka (do 64 %).

Kulturowo ujemna gorączka po leczeniu kladyrybiną występuje u 10–40 % pacjentów z białaczką włosowaną i rzadko obserwuje się ją u pacjentów z innymi schorzeniami nowotworowymi. Wysypki skórne (2–31 %) opisywano głównie u pacjentów równocześnie przyjmujących leki, które znane są z wywoływania wysypek (antybiotyki i/lub allopurinol). Reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności (5–28 %), wymioty (1–13 %) i biegunka (3–12 %), a także zmęczenie (2–48 %), ból głowy (1–23 %) i osłabienie apetytu (1–22 %) obserwowano podczas leczenia kladyrybiną. Mało prawdopodobne, aby kladyrybina mogła wywoływać alopecję; lekką i przemijającą alopecję przez kilka dni obserwowano u 4/523 pacjentów podczas leczenia, ale nie można jej jednoznacznie powiązać z zastosowaniem kladyrybiny.

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas leczenia kladyrybiną wymieniono w poniższej tabeli. Częstość występowania niepożądanych reakcji określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

* Zob. opis w poniższym dziale.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane

Obserwuje się niehematologiczne działania niepożądane, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Leczenie nudności za pomocą leków przeciwwymiotnych zazwyczaj nie jest konieczne. Działania niepożądane związane ze skórą i tkanką podskórnej są głównie łagodne lub umiarkowane i przemijające, zazwyczaj ustępują w ciągu 30 dni.

Wskazania krwiowe

Ponieważ u pacjentów z aktywną białaczką limfocytarną z włoskowatymi komórkami (HCL) w większości przypadków występują niskie wartości krwi, szczególnie niski poziom neutrofili, u ponad 90 % pacjentów obserwuje się przemijające ciężkie neutropenie (< 1,0 × 10⁹/l). Stosowanie czynników wzrostu hematopoezy nie poprawia odbudowy neutrofili ani nie zmniejsza częstości występowania gorączki. Ciężkie trombocytopenie (< 50 × 10⁹/l) występuje u około 20–30 % wszystkich pacjentów. Oczekuje się limfocytopenii trwającej przez kilka miesięcy oraz immunosupresji z zwiększone ryzykiem infekcji. Odbudowa limfocytów T cytotoksycznych i komórek NK (natural killer) zachodzi w ciągu 3–12 miesięcy. Pełna odbudowa limfocytów pomocniczych T i limfocytów B trwa do 2 lat. Kladrybina powoduje ciężkie i długotrwałe zmniejszenie limfocytów CD4+ i CD8+. Obecnie nie ma informacji na temat możliwych długoterminowych skutków tej immunosupresji.

Infekcje

Rzadko zgłaszano ciężkie, długotrwałe limfocytopenie, które jednak nie mogły być powiązane z późnymi infekcjami. Bardzo częstymi, ciężkimi powikłaniami, w niektórych przypadkach kończącymi się śmiercią, są infekcje oportunistyczne (np. pneumocystoza, toksoplazmoza, listerioza, kandydoza, wirusy opryszczki, infekcje cytomegalowirusowe oraz infekcje wywołane przez nietypowe mikobakterie). 40 % pacjentów, którzy otrzymywali terapię lekiem Litak w dawce 0,7 mg/kg masy ciała w ciągu cyklu leczenia, doświadczyło infekcji. Były to średnio cięższe infekcje niż te, które obserwowano u 27 % wszystkich pacjentów przyjmujących zmniejszoną dawkę – 0,5 mg/kg masy ciała – w ciągu cyklu. 43 % pacjentów z białaczką limfocytarną z włoskowatymi komórkami miało powikłania infekcyjne przy standardowym trybie dawkowania. 1/3 tych infekcji należy uznać za ciężkie (np. sepsa, zapalenie płuc). Zgłoszono nie mniej niż 10 przypadków ostrych autoimmunologicznych anemii hemolitycznych. Wszyscy pacjenci zostali pomyślnie wyleczeni kortykosteroidami.

Rzadkie ciężkie działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane, takie jak ileusz, ciężka niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niewydolność serca, migotanie przedsionków, dekompensacja serca, udar mózgu, zaburzenia neurologiczne mowy i połykania, zespół lizy guza z ostrą niewydolnością nerek, choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, zespół Stevensa-Johnsona / zespół Lyella (toksyczny epidermalny nekroliz), anemia hemolityczna, hiperiozynofilia (z rumieniem skóry, świądem i obrzękiem twarzy) występują rzadko.

Przypadki śmiertelne

Większość przypadków śmiertelnych związanych z lekiem była spowodowana powikłaniami infekcyjnymi. Przyczyną dalszych pojedynczych przypadków śmiertelnych zgłoszonych w raportach dotyczących chemioterapii były nowotwory wtórne, udar mózgu i zawał serca, choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” wywołana wielokrotnymi przetaczaniami niepromieniowanej krwi, a także zespół lizy guza z hiperurykemią, kwasica metaboliczna i ostra niewydolność nerek.

Zgłaszanie działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w lodówce. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po otwarciu fiolki lek należy natychmiast zastosować.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i innych operacji.

Należy przestrzegać zasad postępowania z lekami przeciwnowotworowymi podczas ich usuwania. Z lekami cytotoksycznymi należy obchodzić się ostrożnie. Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z tymi lekami.

Zaleca się stosowanie jednorazowych rękawiczek i odzieży ochronnej podczas manipulacji lekiem Litak. W przypadku, gdy Litak dostanie się na skórę lub błony śluzowe, należy natychmiast przemyć tę część dużą ilością wody.

Leki do stosowania dożylnego należy wizualnie sprawdzić przed zastosowaniem pod kątem obecności cząstek stałych i zabarwienia.

Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie niewykorzystane leki lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Niezgodność.

Litak nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie.

5 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I, zamkniętej butylową korkiem bromobutylowym, aluminiową pokrywką i nakrętką typu flip-off. 5 fiolki w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Lipomed AG.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

4144 Arlesheim, ul. Fabrikmatte 4, Szwajcaria.