INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LINOZID (LYNOZID)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: glukoza monohydrat; cytrynian sodu; kwas cytrynowy bezwodny; wodorotlenek sodu; stężony kwas chlorowodorowy; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków antymikrobiotycznych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz bakterii beztlenowych. Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (istotny składnik procesu translacji).

Zasięg nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się opieranie się na lokalnych informacjach dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania linezolidu, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy: beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, koagulazo-negatywne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G;

beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, gatunki Peptostreptococcus;

oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gatunki Neisseria, Enterobacteriaceae, gatunki Pseudomonas.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych bakterii z rodzaju Staphylococcus, enterokoków opornych na wancomycynę, jak również opornych na penicylinę i erytromycynę paciorkowców) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jeden lub kilka innych klas środków antymikrobiotycznych.

Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Preparat Linozid zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Wchłanianie.

Maksymalne (Cmax) i minimalne (Cmin) stężenia linezolidu w osoczu krwi (średnia wartość i [odchylenie standardowe]) w stanie stacjonarnym po wstrzymaniu dożylnym dwa razy dziennie w dawce 600 mg wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/l i 3,68 [2,68] mg/l.

Rozkład.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, a to wiązanie nie zależy od jego stężenia. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników badań fazy 1 po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu krwi wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu krwi – 0,55:1.

Metabolizm.

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksooctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przypuszcza się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie.

Niepochodne nerkowe stanowią około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% podanej dawki wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni nerkowy klirens linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% podanej dawki wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Zauważono niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i niepochodnego nerkowego przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek w dowolnym stopniu nasilenia; jednakże dwa jego główne metabolity kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, a ich akumulacja wzrasta u pacjentów z większym stopniem nasilenia niewydolności nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano takie same stężenia linezolidu w osoczu krwi niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji o klinicznym znaczeniu kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę) oraz Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; Linozid nie był badany w leczeniu odleżyn;
• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• infekcje oporne na wancomycynę wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linozid nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię skierowaną przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na substancję czynną i/lub na którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.
• Jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi monoaminooksydazę typu A i B (np. fenelzyna, izokarboksyazyd, selegolina, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu ich stosowania.
• Stosowanie u pacjentów z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi (z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego): niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, nowotwór typu rakowioidny (carcinoid), tarczycydotoksyczność, depresja dwubiegunowa, zaburzenie szkizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy.
• Jednoczesne stosowanie z następującymi lekami (z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego): inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Należy przerwać karmienie piersią w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linozid jest nieprzełomowym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa Linozidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wiążące się z określonymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego stosowanie Linozidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Linozid potęguje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodoran. Jednoczesne stosowanie Linozidu z pseudofedryną lub fenylopropanolaminą chlorowodoranem prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem samego Linozidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem wyłącznie pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W przypadku jednoczesnego stosowania z Linozidem zaleca się ostrożne dobrać dawki leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Potencjalne interakcje między Linozidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z Linozidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących Linozid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczne zarumienienie, nasilone pocenie się, hiperpiręksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno doniesienie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniny u pacjenta przyjmującego Linozid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania Linozidu w połączeniu z lekami serotonergicznymi, w tym lekami przeciwdepresyjnymi (takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), opioidami, zgłaszano przypadki zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno Linozidem, jak i lekami serotonergicznymi ma kluczowe znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie jednocześnie z produktami zawierającymi tyraminę.

U pacjentów otrzymujących Linozid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na potrzebę unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (tj. dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niewydystylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linozid nie ulega metabolizmowi przez enzymatyczny system cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie Linozid nie indukuje izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu Linozidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę Linozidu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników męskich, którzy otrzymywali Linozid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) Linozidu średnio o 21% i 32% odpowiednio. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny z Linozidem w stanie równowagi stwierdzono 10% spadek średniego maksymalnego INR (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym zmniejszeniu AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i Linozid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie, o ile istnieje, tych wyników.

Antybiotyki.

Farmakokinetyka Linozidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Farmakokinetyka Linozidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między Linozidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicylina, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu Linozidu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki Linozidu.

Szczególne środki ostrożności

Myelosupresja

Zgłaszano przypadki wystąpienia myelosupresji u pacjentów (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu leku parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszych pacjentami. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są procedurom dializy) oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od średniego do ciężkiego stopnia może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii.

W związku z tym podczas stosowania leku konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjenci z istniejącą już anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci przyjmujący leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek oraz pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby od średniego do ciężkiego stopnia; pacjenci, u których leczenie trwa 10–14 dni. Leku należy stosować tym pacjentom tylko w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, ogólnego badania krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znacząca myelosupresja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczną. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów ogólnego badania krwi oraz wprowadzenie odpowiednich strategii terapeutycznych.

Ponadto, podczas stosowania leku zaleca się co tydzień monitorowanie parametrów ogólnego badania krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego linezolidu w ramach programu humanitarnego (compassionate use) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagano przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sierpowatej w okresie pozarejestracyjnym. Spośród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po odstawieniu linezolidu większość pacjentów całkowicie lub częściowo wyzdrowiała w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie.

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów, którym stosowano linezolid, w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną / dikloksacyliną / oksacyliną (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)).

Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji wywołanej przez drobnoustroje Gram-dodatnie na początku leczenia.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne (stosunek główny 0,96, 95% przedział ufności: 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelnych przypadków była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenu na początku leczenia (stosunek główny 2,48, 95% przedział ufności: 1,38–4,46). Największa różnica występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia linezolidu. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, lek należy stosować tylko w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diareia i kolit związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitu związanego z antybiotykoterapią, w tym kolitu pseudomembranoznego i biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykoterapią należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania leku występują objawy i objawy metabolicznego kwasobrzusznia, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadwentylacja, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze podczas stosowania linezolidu przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, leku nie należy stosować pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytomą, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim i pośrednim (np. pseudofedryna), wazopresyjnych (np. adrenalina, noradrenalina), dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpirksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objawienie odstawienia.

Zespół rozpadu mięśni (rabdomioliza)

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy podczas stosowania linezolidu. Leku należy stosować z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Jeśli występują objawy lub oznaki rabdomiolizy, stosowanie leku należy odstawić i rozpocząć odpowiednią terapię.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, podczas stosowania linezolidu. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Podczas stosowania leku pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji barw, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie mięśni (drugi)

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących linezolid. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej u nich występowały drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linezolid jest niezależnym od czasu odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnym ryzykiem związanym z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie leku w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Podczas stosowania leku pacjentom należy zalecić unikanie spożycia dużej ilości produktów wzbogaczonych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Doniesienia z okresu pozarejestracyjnego wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezależnego odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemizujące. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania leku.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemizującego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemizującego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD)

U pacjentów stosujących linezolid w okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólną słabość, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Podczas stosowania leku zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub ZNSHAD. W przypadku rozwoju objawów i objawów hiponatremii i/lub ZNSHAD należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3% pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w zalecanych dawkach, podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z jego stosowaniem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas stosowania leku należy podjąć odpowiednie działania.

Osobne grupy pacjentów

Leku należy stosować z ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Leku należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych wskaźników jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy poziomach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z urazami stóp cukrzycowych, pacjenci z odleżynami lub zmianami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną. Odpowiednio, doświadczenie z zastosowania linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

Lek zawiera 15,072 g monohydratu glukozy na dawkę (300 ml), dlatego należy go stosować z ostrożnością u chorych na cukrzycę.

Lek zawiera 114 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u kobiet w ciąży są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Leku nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Podczas stosowania linezolidu może rozwijać się zawroty głowy lub objawy zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań podano w poniższej tabeli.

†Noworodki <7 dni. Większość przedwczesnie urodzonych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków urodzonych w terminie i dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Stosować lek w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz odpowiedzi klinicznej.

Zalecane czasy trwania terapii podane powyżej zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W niektórych przypadkach infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia – 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, których leczenie rozpoczęto od linezolidu do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie linezolidem do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawkowania, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korekty dawki u tych pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek.

Nie ma potrzeby korekty dawki u tych pacjentów. Ponieważ około 30% dawki jest wydalane podczas trzygodzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom poddawanym takiej terapii po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Nie ma potrzeby korekty dawki u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko rośnie w ciągu pierwszego tygodnia życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie obserwuje się wyższą ekspozycję systemową na lek w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie oczekuje się nadmiernej akumulacji leku w organizmie przy takim dawkowaniu w ciągu pierwszego tygodnia życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia stosowanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy na dobę.

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie będzie obserwowana taka sama ekspozycja, jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Sposób stosowania.

Lek przeznaczony jest do wstrzykiwania dożylnego.

Wlew dożylny należy prowadzić przez 30–120 minut.

Tuż przed użyciem należy przeprowadzić wizualną kontrolę leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych.

Nieużywane resztki roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Nie wolno podłączać worków do wlewu kolejno! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania tego leku z innymi lekami każdy z nich należy podawać oddzielnie zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego leku.

W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnego do kolejnego podawania kilku leków zestaw należy przemyć roztworem do wlewu, zgodnym z tym lekiem oraz z innym lekiem podawanym przez ten zestaw, zarówno przed, jak i po podaniu tego leku.

Roztwory zgodne do wlewu: 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringera mlekczanowy do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności.

Stwierdzono niezgodność fizyczną, gdy linezolid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez Y-łącznik razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorowodorek chloropromazyny, diazepamu, pentamidyny izotoniazan, erytromycyny lakcobiolan, fenytoiny sodu oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodu.

Dzieci.

Lek można stosować od pierwszych dni życia.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30% podanej dawki linezolidu jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących usuwania linezolidu podczas dializy otrzewnowej czy hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Działania niepożądane.

Informacja ta opiera się na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki Linozidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,9%), bóle głowy (4,2%), nudności (6,9%) i wymioty (4,3%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia Linozidu to bóle głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych przez Linozid.

Działania niepożądane zgłaszane w okresie posrejestracyjnym podano z częstotliwością występowania „częstotliwość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstotliwości występowania na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana – nie można ustalić częstotliwości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje:

często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto – kolit antybiotykozwiązany, w tym kolit pseudobłoniasty*, zapalenie pochwy.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego:

często – trombocytopenia*, anemia*†; nieczęsto – pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eozynofilia; rzadko – anemia sidersztalna*; częstotliwość nieznana – mielosupresja*.

Zaburzenia układu odpornościowego:

rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

nieczęsto – hiponatremia; rzadko – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne:

często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne:

często – bóle głowy, zaburzenia smaku (przykry smak metaliczny), zawroty głowy; nieczęsto – drgawki*, neuropatia obwodowa*, hipozestezja, parestezje; częstotliwość nieznana – zespół serotonergiczny**.

Zaburzenia oka:

nieczęsto – neuropatia wzrokowa*, zamazanie widzenia*; rzadko – defekt pola widzenia*; częstotliwość nieznana – zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiana wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia percepcji barw*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi:

nieczęsto – szumy w uszach.

Zaburzenia serca:

nieczęsto – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe:

często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – przejściowe ataki niedokrwienne, flebita, zatorowość żył.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, niestrawność; nieczęsto – zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko – odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego:

często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; nieczęsto – podwyższenie bilirubiny całkowitej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

często – swędzenie, wysypka; nieczęsto – angioobrzęk, pokrzywka, dermatopatia pęcherzowa, zapalenie skóry, nadmierne pocenie; rzadko — zespół Stevensa-Johnsona# i toksyczny epidermalny zespół martwiczy#, zapalenie naczyń alergicznego pochodzenia; częstotliwość nieznana – łysienie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego:

rzadko – rabdomioliza*.

Zaburzenia nerek i układu moczowego:

często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; nieczęsto – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

nieczęsto – zaburzenia pochwowo-wargowe.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania:

często – gorączka, ból lokalny; nieczęsto – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania:

Biochemia: często – podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie poziomu białka całkowitego, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonianu; nieczęsto – podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorów. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; nieczęsto – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Zob. punkty „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Częstotliwość działań niepożądanych oceniana według zasady 3.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których Linozid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie humanitarnym z zastosowaniem niezarejestrowanego leku (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu Linozidu przez okres ≤ 28 dni, wynosił 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) u pacjentów leczonych przez > 28 dni. Stosunek przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wynosił 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u pacjentów leczonych przez > 28 dni.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem Linozidu, które w rzadkich przypadkach oceniano jako ciężkie: ból brzucha lokalny, przejściowy atak niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie posrejestracyjnym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą stosujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, podczas leczenia Linozidem, nieselektywnym inhibitorem MAO działającym odwracalnie. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali Linozid w okresie posrejestracyjnym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Roztwór do wlewu należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność.

Zob. punkt „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

300 ml roztworu w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Strefa przemysłowa COSB, dzielnica G.O.Pasa, ul. 6., nr 30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turcja /
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.