ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINOCID (LYNOZID)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

eccipienti: glucosio monoidrato; citrato di sodio; acido citrico anidro; idrossido di sodio; acido cloridrico concentrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro contro microrganismi aerobi Gram-positivi e anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora il livello locale di diffusione della resistenza microbica sia tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso di linezolid, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili: microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G;

microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species;

microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in conformità con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, e streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale LINOCID contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento.

La concentrazione massima (Cmax) e minima (Cmin) di linezolid nel plasma sanguigno (valore medio e [deviazione standard]) allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa due volte al giorno alla dose di 600 mg è rispettivamente di 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l.

Distribuzione.

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla sua concentrazione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani adulti è mediamente compreso tra 40 e 50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi corporei in un numero limitato di soggetti negli studi di Fase 1 dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma sanguigno è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione.

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovato nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, che indica una reassorbimento tubulare netto. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una riduzione della clearance renale e non renale alle concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata trascurabile e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i suoi due principali metaboliti si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, e tale accumulo aumenta con il grado di gravità della disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi. Nello studio su ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché si raggiungono concentrazioni plasmatiche di linezolid simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandata alcuna correzione della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si dovrà valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati con l'emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandata alcuna correzione della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

polmonite nosocomiale;
polmonite non ospedaliera;
infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, inclusi infezioni in pazienti con piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina) e da Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linocid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito;
infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Linocid non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o rilevamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al principio attivo e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Somministrazione contemporanea con medicinali inibitori della monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o entro due settimane dal loro utilizzo.
Somministrazione a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti (salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio attento e un controllo della pressione arteriosa): ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine.
Somministrazione contemporanea con i seguenti farmaci (salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio attento e un controllo della pressione arteriosa): inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (epinefrina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

È necessario interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminoossidasi.

Linocid è un inibitore non selettivo reversibile della monoaminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza di Linocid sono disponibili dati molto limitati sull’uso contemporaneo con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di Linocid in tali situazioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un monitoraggio attento del paziente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Possibili interazioni che determinano un aumento della pressione arteriosa.

Linocid aumenta l’effetto ipertensivo indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione contemporanea di Linocid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica mediamente di 30–40 mmHg, rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con Linocid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Quando somministrato contemporaneamente a Linocid, si raccomanda un’attenta titolazione della dose di farmaci con effetto vasopressore, inclusi i farmaci dopaminergici.

Possibili interazioni serotoninergiche.

Le possibili interazioni tra Linocid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con Linocid o senza. In volontari sani che assumevano Linocid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall’esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva Linocid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di Linocid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - SSRI) e oppioidi, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione contemporanea di questi farmaci è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia Linocid che farmaci serotoninergici sono terapeuticamente essenziali è descritto nella sezione «Precauzioni per l’uso».

Somministrazione contemporanea con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che hanno ricevuto Linocid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica che è necessario evitare soltanto un eccessivo consumo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Linocid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l’attività di alcuna delle isoforme clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, Linocid non induce isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non si prevede che Linocid influisca sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di Linocid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato Linocid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di Linocid mediamente del 21% e del 32% rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Con la somministrazione contemporanea di warfarin e Linocid allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), con una riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e Linocid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente, di questi risultati.

Antibiotici.

La farmacocinetica di Linocid o di aztreonam non cambia con la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

La farmacocinetica di Linocid o di gentamicina non cambia con la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra Linocid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario modificare la dose di Linocid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso

Miélosoppressione

Sono stati riportati casi di miélosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con Linocid. In tali casi, dopo l'interruzione del trattamento, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio della terapia. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso di Linocid può essere associato a un rischio più elevato di alterazioni ematologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia.

Pertanto, durante il trattamento con il medicinale è necessario un rigoroso monitoraggio dell’emocromo in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale e pazienti con compromissione epatica da moderata a grave; pazienti il cui trattamento dura da 10 a 14 giorni. Il medicinale dovrebbe essere utilizzato in tali pazienti solo in combinazione con un attento controllo dei livelli di emoglobina, dell’esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con il medicinale si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici e adottare le opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di effettuare un monitoraggio settimanale dei parametri ematici (compresi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria) in tutti i pazienti trattati con Linocid, indipendentemente dai valori iniziali dell’emocromo.

Negli studi con uso compassionevole di Linocid non registrato, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto Linocid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’aumentata frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusioni anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Linocid per oltre 28 giorni.

Sono stati riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-marketing. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell’anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto Linocid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione di Linocid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Bilancio di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all’uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi.

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all’uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con Linocid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina / dicloxacillina / oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)).

Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all’inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di prevalenza 0,96, intervallo di confidenza al 95%: 0,58-1,59), ma nel gruppo trattato con Linocid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con un ulteriore microrganismo concomitante o in assenza di microrganismi all’inizio dello studio (rapporto di prevalenza 2,48, intervallo di confidenza al 95%: 1,38-4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione di Linocid. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con Linocid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il medicinale deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione Gram-negativa.

Diarréa e colite associata all’uso di antibiotici

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi Linocid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associata all’uso di antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa, e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Linocid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all’uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento in corso con agenti antibatterici (incluso Linocid) e iniziare immediatamente le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l’uso di Linocid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con il medicinale, inclusi nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di insorgenza di acidosi lattica, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con Linocid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Linocid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali effetti sono più comuni con l’uso di Linocid per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio dei pazienti per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con l’assunzione concomitante di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di Linocid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)) e oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, l’uso concomitante di Linocid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso di entrambi i farmaci sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e disturbi della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l’interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi con l’uso di Linocid. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, l’uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico, nonché neurite ottica, che talvolta hanno portato a perdita della vista, durante il trattamento con Linocid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare qualsiasi sintomo di alterazione visiva, come cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di una parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame oculistico urgente, eventualmente con invio all’oculista. Se un paziente assume Linocid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con Linocid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare nei pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con agenti antibatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con Linocid. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoamminoossidasi (MAO)

Linocid è un inibitore non selettivo della monoamminoossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi sulle interazioni farmacologiche e sulla sicurezza di Linocid, sono stati raccolti dati molto limitati sull’uso di Linocid per il trattamento della malattia di base e/o per il trattamento concomitante con farmaci che possono comportare rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del medicinale in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni post-marketing indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di Linocid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’uso di alcuni inibitori della MAO è associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra Linocid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con il medicinale.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o dell’ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’uso dell’ipoglicemizzante orale, dell’insulina o di Linocid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con Linocid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Nei casi riportati, i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Durante il trattamento con il medicinale si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di sodio negli anziani, nei pazienti in terapia con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere il trattamento con il medicinale e adottare le opportune misure di supporto.

Superinfezione

L’effetto di Linocid sulla microflora normale non è stato studiato durante le sperimentazioni cliniche.

L’uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti trattati con Linocid alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi correlata al trattamento. In caso di superinfezioni durante il trattamento con il medicinale, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi di pazienti particolari

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacologiche»).

Il medicinale deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacologiche»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Linocid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell’uomo. Tali alterazioni erano reversibili. L’eventuale effetto di Linocid sulla funzione riproduttiva maschile nell’uomo non è noto.

Sperimentazioni cliniche

La sicurezza ed efficacia di Linocid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con lesioni diabetiche del piede, ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l’esperienza con l’uso di Linocid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze eccipienti

Il medicinale contiene 15,072 g di glucosio monoidrato per dose (300 ml); pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti diabetici.

Il medicinale contiene 114 mg/dose di sodio. È necessario prestare cautela nel suo uso in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati sull’uso di Linocid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento al seno.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che Linocid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con Linocid è possibile lo sviluppo di capogiri o sintomi di alterazione visiva (vedi sezione «Caratteristiche d’uso» e «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

Le raccomandazioni per il dosaggio in base alle indicazioni sono riportate nella tabella sottostante.

Indicazioni	Dosaggio e modo di somministrazione		Durata raccomandata del trattamento (giorni consecutivi)
	Pazienti pediatrici† (dalla nascita fino a 11 anni)	Adulti e bambini (dai 12 anni in su)
Pneumonia nosocomiale	10 mg/kg endovena o per os‡ ogni 8 ore	600 mg endovena o per os‡ ogni 12 ore	10–14
Pneumonia non ospedaliera (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni cutanee complicate e dei tessuti molli
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, in particolare infezioni associate a batteriemia	10 mg/kg endovena o per os‡ ogni 8 ore	600 mg endovena o per os‡ ogni 12 ore	14–28
Infezioni cutanee e dei tessuti molli non complicate	Bambini di età inferiore a 5 anni: 10 mg/kg per os‡ ogni 8 ore. Bambini di età 5–11 anni: 10 mg/kg per os‡ ogni 12 ore	Adulti: 400 mg per os‡ ogni 12 ore. Bambini di età dai 12 anni: 600 mg per os‡ ogni 12 ore	10–14

†Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di questi neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, si può prendere in considerazione l’uso di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età fino a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Utilizzare un’altra forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla localizzazione e dalla gravità dell’infezione e dalla risposta clinica.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia sopra riportate sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di linezolid per oltre 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi o la durata del trattamento raccomandate nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con linezolid per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Uso nei pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti.

Uso nei pazienti con insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi di tre ore iniziata tre ore dopo la somministrazione del farmaco, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l’emodialisi (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, la clearance sistemica del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un’esposizione sistemica più elevata nei primi giorni di vita. Tuttavia, non si prevede un’accumulo eccessivo del farmaco con questo regime posologico durante la prima settimana di vita (a causa dell’aumento rapido della clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un’esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà la stessa esposizione riscontrata negli adulti che assumono la stessa dose.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa.

L’infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo di 30–120 minuti.

Immediatamente prima dell’uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee.

Gli scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le norme vigenti.

Non collegare mai i sacche per infusione in serie! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Quando si utilizza un’unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile con questo medicinale e con l’altro farmaco somministrato attraverso la stessa linea, sia prima che dopo la somministrazione di questo medicinale.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione iniettabile allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione iniettabile al 5% di destrosio, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali casi di incompatibilità.

È stata osservata incompatibilità fisica quando il linezolid per iniezione endovenosa è stato somministrato attraverso un connettore a Y insieme ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoina sodio e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, il linezolid per iniezione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Pediatria.

Il medicinale può essere utilizzato dai primi giorni di vita.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico insieme a misure di supporto per il mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta di linezolid viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano su dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linocid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,9%), cefalea (4,2%), nausea (6,9%) e vomito (4,3%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del linocid sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati indotti dal linocid.

Gli effetti indesiderati segnalati nel periodo post-commercializzazione sono riportati con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza con i dati disponibili.

Gli effetti indesiderati segnalati durante il trattamento sono riportati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota – non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni:

frequenti – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine; non comuni – colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*, vaginite.

Disturbi del sistema emolinfopoietico:

frequenti – trombocitopenia*, anemia*†; non comuni – pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia; rari – anemia sideroblastica*; frequenza non nota – mielosoppressione*.

Disturbi del sistema immunitario:

rari – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non comuni – iponatriemia; rari – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici:

frequenti – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso:

frequenti – cefalea, alterazione del gusto (gusto metallico), vertigini; non comuni – convulsioni*, neuropatia periferica*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**.

Disturbi della vista:

non comuni – neuropatia ottica*, offuscamento della vista*; rari – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della sensazione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno:

non comuni – acufene.

Disturbi cardiaci:

non comuni – aritmia (tachicardia).

Disturbi vascolari:

frequenti – ipertensione arteriosa; non comuni – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Disturbi gastrointestinali:

frequenti – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comuni – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazione del colore della lingua; rari – decolorazione della superficie dei denti.

Disturbi epatobiliari:

frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comuni – aumento della bilirubina totale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequenti – prurito, eruzione cutanea; non comuni – angioedema, orticaria, dermatite bollosa, dermatite, iperidrosi; rari – sindrome di Stevens-Johnson# e necrolisi epidermica tossica#, vasculite allergica; frequenza non nota – alopecia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico:

rari – rabdomiolisi*.

Disturbi renali e urinari:

frequenti – aumento dell’azoto ureico plasmatico; non comuni – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comuni – alterazioni vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione:

frequenti – febbre, dolore localizzato; non comuni – brividi, affaticamento, dolore in corrispondenza del sito di iniezione, sete.

Esami diagnostici:

Biochimica: frequenti – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinchinasi, della lipasi, dell’amilasi o del livello postprandiale (non a digiuno) di glucosio, diminuzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non comuni – aumento del sodio o del calcio, diminuzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri. Ematologia: frequenti – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non comuni – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

La frequenza degli effetti indesiderati è valutata secondo la regola del 3.

† Durante studi clinici controllati in cui il linocid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. In un programma di uso compassionevole con farmaco non registrato, coinvolgente pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo assunzione di linocid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso del linocid, valutati in casi rari come reazioni gravi: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso del linocid, un inibitore non selettivo delle MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori delle MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linocid nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico. In questi casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, hanno portato a insufficienza respiratoria e persino alla morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell’imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità.

Vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

300 ml di soluzione in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.