ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНОЗИД (LYNOZID)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит линезолида 2 мг;

вспомогательные вещества: глюкоза моногидрат; натрия цитрат; кислота лимонная безводная; натрия гидроксид; кислота хлористоводородная концентрированная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТС J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолид — синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу антимикробных препаратов — оксазолидинонам. Проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S с 50S субъединицей) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения линезолида, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы: грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы С, стрептококки группы G;

грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species;

резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство ЛІНОЗИД содержит линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизирующимся до неактивных производных.

Абсорбция.

Максимальная (С_max) и минимальная (С_min) концентрации линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после внутривенного введения дважды в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л соответственно.

Распределение.

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в ткани с хорошей перфузией. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от его концентрации. Объём распределения в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определяли в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составило 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм.

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение.

Непочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % введённой дозы обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % введённой дозы обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два его основных метаболита кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, и их накопление увеличивается у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетику у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не оценивали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

нозокомиальная пневмония;
негоспитальная пневмония;
осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;
неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к другим вспомогательным компонентам препарата.
Одновременное применение с лекарственными средствами, ингибирующими моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после их приёма.
Применение у пациентов с такими сопутствующими клиническими состояниями (за исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления): неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения.
Одновременное применение со следующими препаратами (за исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления): ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и в исследованиях безопасности линезолида получены крайне ограниченные данные о его применении у пациентов, одновременно получающих препараты, создающие определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

Линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламином гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. При одновременном применении с линезолидом рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с признаками серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), опиоиды, сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя одновременное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение одновременно с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450.

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не ингибирует функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием СYP450.

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у 16 здоровых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») линезолида в среднем на 21 % и на 32 % соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

При одновременном применении варфарина с линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (Международное нормализованное отношение) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов.

Антибиотики.

Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении линезолида с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии у пациентов (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) при применении линезолида. В таких случаях после прекращения его применения гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой степени возможно повышение частоты развития тромбоцитопении.

Таким образом, во время применения препарата необходим тщательный мониторинг формулы крови у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности и пациенты с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой степени; пациенты, курс лечения которых длится 10–14 дней. Препарат желательно применять таким пациентам только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения препаратом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, во время применения препарата рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного линезолида по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании у пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями.

В ходе открытого исследования у пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином / диклоксациллином / оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)).

Основным фактором влияния на показатель летальности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожими (отношение рисков 0,96, 95% доверительный интервал: 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (отношение рисков 2,48, 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены линезолида. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, препарат следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения препарата возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении линезолида более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, препарат не следует применять пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушения когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомиолиза, применение препарата следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, при применении линезолида. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, которые получали лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

При применении препарата пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида пациентам, которые получают или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших линезолид. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате ингибирования МАО. Поэтому применение препарата в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

Во время применения препарата пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Применение некоторых ингибиторов МАО связано с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения препарата.

В случае возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, применявших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Во время применения препарата рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в плазме крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ. При развитии признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ следует прекратить применение препарата и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с его применением. При возникновении суперинфекций во время применения препарата следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента нет.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания.

Безопасность и эффективность линезолида при применении его более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стопы, пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит 15,072 г глюкозы моногидрата на дозу (300 мл), поэтому его следует с осторожностью применять больным сахарным диабетом.

Препарат содержит 114 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при его применении пациентам, которые придерживаются натрий-контролируемой диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью.

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения линезолида возможен развитие головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае развития таких реакций следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендации по дозировке в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже.

Показания	Доза и способ применения		Рекомендуемая продолжительность лечения (сут подряд)
	Дети (от рождения до 11 лет)	Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет)
Госпитальная пневмония	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	10–14
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентным к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	14–28
Неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей	Дети в возрасте младше 5 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 8 часов. Дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально‡ каждые 12 часов. Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально‡ каждые 12 часов	10–14

†Новорожденные <7 дней. У большинства недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недели гестации) системный клиренс линезолида ниже, а показатели AUC выше, чем у большинства доношенных новорожденных и детей до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

‡ Применять препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по длительности терапии, приведённые выше, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая длительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется увеличение рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Применение пациентам пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам.

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение трёхчасового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, линезолид следует назначать пациентам после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости в коррекции дозы таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в пересчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме в течение первой недели жизни ребёнка (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение лекарственного средства в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, близкую к той, которая достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих лекарственное средство в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме препарата в той же дозе.

Способ применения.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного введения.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут.

Непосредственно перед использованием следует провести визуальный контроль лекарственного средства на наличие механических примесей.

Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты к этому раствору.

При одновременном введении этого лекарственного средства с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения данного лекарственного средства следует промывать инфузионным раствором, совместимым с этим лекарственным средством и с другим препаратом, вводимым через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости.

Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель одновременно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицин лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Дети.

Лекарственное средство можно применять с первых дней жизни.

Передозировка.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы линезолида выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,9 %), головной боли (4,2%), тошноте (6,9 %) и рвоте (4,3 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене линезолида, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных линезолидом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщали в пострегистрационный период, указаны с частотой возникновения «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщали во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – невозможно установить частоту по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии:

часто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – антибиотикассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы:

часто – тромбоцитопения*, анемия*†; нечасто – панцитопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия; редко – сидеробластная анемия*; частота неизвестна – миелосупрессия*.

Расстройства со стороны иммунной системы:

редко – анафилаксия.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – гипонатриемия; редко – лактоацидоз*.

Расстройства со стороны психики:

часто – бессонница.

Неврологические расстройства:

часто – головная боль, парестезии вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги*, периферическая нейропатия*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром**.

Расстройства со стороны органов зрения:

нечасто – зрительная нейропатия*, нечеткость зрения*; редко – дефект поля зрения*; частота неизвестна – неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цветов*.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия:

нечасто – шум в ушах.

Расстройства со стороны сердца:

нечасто – аритмия (тахикардия).

Расстройства со стороны сосудов:

часто – артериальная гипертензия; нечасто – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение цвета языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы:

часто – отклонение от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – зуд, сыпь; нечасто – ангионевротический отек, крапивница, буллезный дерматит, дерматит, повышенное потоотделение; редко — синдром Стивенса–Джонсона# и токсический эпидермальный некролиз#, аллергический васкулит; частота неизвестна – алопеция.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы:

редко – рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

часто – повышение азота мочевины плазмы крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто – вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования:

Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Частота побочных реакций оценивается по правилу 3.

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В гуманитарной программе с применением незарегистрированного лекарственного средства (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, пациентам с сахарным диабетом, которые принимают инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Раствор для инфузий необходимо использовать сразу после вскрытия.

Несовместимость.

См. раздел «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 300 мл раствора в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-я улица, №30, Черкезкой/Текирдаг, Турция/
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Линозид