INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINOZID (LYNOZID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: glucosa monohidrato; citrato sódico; ácido cítrico anhidro; hidróxido sódico; ácido clorhídrico concentrado; agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01XX08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: los oxazolidinonas. Presenta actividad in vitro frente a microorganismos aerobios grampositivos y anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de las subunidades 50S) e impide la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas, por lo que se recomienda consultar información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del uso de linezolid, al menos para ciertos tipos de infecciones, es dudosa, se debe consultar con un experto.

Microorganismos sensibles: microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estreptococos grupo C, estreptococos grupo G;

microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, especies de Peptostreptococcus;

microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, especies de Neisseria, Enterobacteriaceae, especies de Pseudomonas.

* La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de la linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a una o varias otras clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento LINOZID contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción.

La concentración máxima (Cmáx) y mínima (Cmín) de linezolid en plasma sanguíneo (valores medios y [desviación estándar]) en estado de equilibrio tras la administración intravenosa dos veces al día a una dosis de 600 mg es de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente.

Disribución.

Los estudios farmacocinéticos indican que la linezolid se distribuye rápidamente a los tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de la linezolid se une a las proteínas del plasma sanguíneo, y esta unión no depende de su concentración. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios adultos sanos es de media entre 40 y 50 l.

Las concentraciones de linezolid se han medido en distintos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras la administración repetida de linezolid. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma sanguíneo fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 0,55:1.

Metabolismo.

La linezolid se metaboliza principalmente por oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito de ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye la oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación.

La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se excreta en la orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. La linezolid apenas se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis administrada se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal.

La farmacocinética de la linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, sus dos principales metabolitos se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, y este acumulación aumenta con mayor gravedad de la disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRFT) en hemodiálisis. En un estudio con IRFT, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica del acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos del acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática.

La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Sobre la base de los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con afectación hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes condiciones:

• Neumonía nosocomial;
• Neumonía no nosocomial;
• Infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; no se ha estudiado el uso de linezolid en el tratamiento de úlceras por presión;
• Infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• Infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

El linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica contra gramnegativos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con medicamentos que inhiben la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), o dentro de las dos semanas posteriores a su uso.
• Uso en pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes (excepto cuando sea posible una observación y monitorización cuidadosa de la presión arterial): hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo.
• Administración concomitante con los siguientes medicamentos (excepto cuando sea posible una observación y monitorización cuidadosa de la presión arterial): inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el período de tratamiento con el medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa.

El linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción medicamentosa y de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial.

El linezolid potencia el aumento de la presión arterial inducido por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un incremento promedio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Cuando se administre concomitantemente con linezolid, se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo agentes dopaminérgicos.

Interacciones serotoninérgicas potenciales.

Las interacciones potenciales entre linezolid y dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión mental, alucinaciones, agitación, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia poscomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), opioides, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el tratamiento con linezolid y medicamentos serotoninérgicos sea esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso concomitante con alimentos ricos en tiramina.

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450.

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid afecte la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por el CYP450.

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en 16 voluntarios sanos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días), combinado con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) o sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC (área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo») del linezolid en promedio un 21 % y un 32 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.

Al administrar concomitantemente warfarina con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor promedio máximo del INR (Índice de Normalización Internacional) con la administración concomitante, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos en pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar el significado clínico, si lo hubiera, de estos resultados.

Antibióticos.

La farmacocinética del linezolid o de la aztreonam no se modifica al administrar estos medicamentos conjuntamente.

La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no se modifica al administrar estos medicamentos conjuntamente.

Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre el linezolid y la vancomicina, la gentamicina, la rifampicina, el imipenem-cilastatina, la aztreonam, la ampicilina y la estreptomicina.

Antioxidantes.

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre concomitantemente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso

Miéresis

Se han notificado casos de mielosupresión en pacientes (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del tratamiento, los parámetros hematológicos alterados regresaron a los niveles previos al inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están o no en diálisis) y en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia.

Por lo tanto, durante el tratamiento es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en los siguientes pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave y pacientes con disfunción hepática de moderada a grave; pacientes cuyo tratamiento dura entre 10 y 14 días. El medicamento debe administrarse a estos pacientes solo si se realiza un control riguroso de los niveles de hemoglobina, del análisis sanguíneo completo y, si es posible, del recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con el medicamento se desarrolla una mielosupresión significativa, debe interrumpirse el tratamiento. La excepción son los casos en los que se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento. En tales situaciones, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del análisis sanguíneo completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, durante el uso del medicamento se recomienda realizar un monitoreo semanal del análisis sanguíneo completo (incluyendo la determinación de los niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en pacientes que reciben linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis sanguíneo.

En estudios con uso compasivo de linezolid no autorizado, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información disponible sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del tratamiento con linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance de mortalidad en un ensayo clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos.

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina / dicloxacilina / oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)).

El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos predominante 0,96, intervalo de confianza del 95 %: 0,58-1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o sin microorganismos detectados al inicio (razón de riesgos predominante 2,48, intervalo de confianza del 95 %: 1,38-4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y dentro de los 7 días posteriores a la suspensión de linezolid. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el medicamento debe usarse solo si no existen otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento concomitante para la infección gramnegativa.

Diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Durante el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar esta posibilidad en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o se confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica durante el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con el medicamento, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

Linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso de linezolid por más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Salvo en casos en los que se pueda observar al paciente por posibles aumentos de la presión arterial, el medicamento no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de tipos de medicamentos tales como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) y opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), salvo en casos en los que el uso de linezolid y de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe mantenerse bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro medicamento. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede aparecer síntoma de abstinencia.

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis durante el uso de linezolid. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de desarrollar rabdomiólisis. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, debe suspenderse el medicamento y comenzar el tratamiento adecuado.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, durante el tratamiento con linezolid. Estos informes se referían principalmente a pacientes que recibieron tratamiento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Durante el uso del medicamento, debe aconsejarse a los pacientes que informen sobre cualquier síntoma de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar un examen oftalmológico de urgencia, si es necesario. Si un paciente toma linezolid por más de 28 días, debe realizarse una evaluación visual periódica.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Puede aumentar el riesgo de desarrollar neuropatías en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento con antibióticos para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron linezolid. En la mayoría de los casos, se informó de antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid para el tratamiento de la enfermedad de base y/o tratamiento concomitante con medicamentos que puedan conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso del medicamento en tales circunstancias no se recomienda, salvo que sea posible realizar una observación estrecha y monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Durante el uso del medicamento, debe aconsejarse a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Los datos poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática durante el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo reversible de la MAO, en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre linezolid e hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucémica durante el uso del medicamento.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)

En pacientes que usaron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Durante el uso del medicamento, se recomienda un control periódico de los niveles plasmáticos de sodio en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe suspenderse el medicamento y deben tomarse medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El efecto de linezolid sobre la microflora normal no se estudió durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis asociada al tratamiento. En caso de superinfección durante el uso del medicamento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos de pacientes especiales

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

El medicamento debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función fértil

Linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto de linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia de linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

En ensayos clínicos controlados no se incluyeron pacientes con úlceras del pie diabético, pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene 15,072 g de glucosa monohidrato por dosis (300 ml), por lo que debe usarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

El medicamento contiene 114 mg/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El medicamento no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos en que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Lactancia.

Los estudios en animales mostraron que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de linezolid, puede desarrollarse vértigo o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de uso» y «Reacciones adversas»). Si aparecen tales reacciones, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

Las recomendaciones sobre la dosis según las indicaciones se indican en la tabla siguiente.

Indicaciones	Dosis y vía de administración		Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
	Pacientes pediátricos† (desde el nacimiento hasta 11 años)	Adultos y niños (a partir de 12 años)
Neumonía nosocomial	10 mg/kg por vía intravenosa o vía oral‡ cada 8 horas	600 mg por vía intravenosa o vía oral‡ cada 12 horas	10–14
Neumonía no adquirida en el hospital (especialmente formas asociadas con bacteriemia)
Infecciones cutáneas complicadas y de estructuras de la piel
Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia	10 mg/kg por vía intravenosa o vía oral‡ cada 8 horas	600 mg por vía intravenosa o vía oral‡ cada 12 horas	14–28
Infecciones cutáneas y de estructuras de la piel no complicadas	Niños menores de 5 años: 10 mg/kg por vía oral‡ cada 8 horas. Niños de 5 a 11 años: 10 mg/kg por vía oral‡ cada 12 horas	Adultos: 400 mg por vía oral‡ cada 12 horas. Niños a partir de 12 años: 600 mg por vía oral‡ cada 12 horas	10–14

†Recién nacidos <7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días de edad (< 34 semanas de gestación) presentan valores más bajos de aclaramiento sistémico de linezolid y valores más altos de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica inadecuada al fármaco, puede considerarse la posibilidad de utilizar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

‡ Utilizar otra forma farmacéutica del medicamento que permita un ajuste de dosis adecuado.

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y la gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento indicadas anteriormente se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infección puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis o la duración del tratamiento recomendadas en casos de infecciones asociadas con bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con linezolid para perfusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid para administración oral. En este caso, no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Uso en pacientes de edad avanzada.

No es necesaria la corrección de la dosis en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia renal.

No es necesaria la corrección de la dosis en estos pacientes. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante una sesión de hemodiálisis de tres horas iniciada tres horas después de la administración del fármaco, se debe administrar linezolid a los pacientes sometidos a este tratamiento tras la hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesaria la corrección de la dosis en estos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos.

En recién nacidos de hasta 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el fármaco a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta durante el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del fármaco con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida del lactante (debido al rápido aumento del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos cuando se administra la dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que toman la misma dosis.

Instrucciones de uso.

El medicamento está indicado para administración intravenosa.

La perfusión intravenosa debe realizarse durante 30-120 minutos.

Inmediatamente antes de su uso, se debe realizar una inspección visual del medicamento para detectar partículas mecánicas.

Los residuos de solución no utilizada deben eliminarse según las normativas vigentes.

No se deben conectar bolsas de infusión en serie. No se deben añadir otros medicamentos a esta solución.

Cuando se administre simultáneamente este medicamento con otros, cada uno debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración de cada fármaco.

Cuando se utilice un sistema intravenoso único para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse antes y después de la administración de este medicamento con una solución de infusión compatible con este fármaco y con el otro medicamento que se administre a través del mismo sistema.

Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato.

Casos principales de incompatibilidad.

Se ha observado incompatibilidad física cuando el linezolid para inyección intravenosa se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, el linezolid para inyección intravenosa fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Pacientes pediátricos.

El medicamento puede administrarse desde los primeros días de vida.

Sobredosis.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,9 %), cefalea (4,2 %), náuseas (6,9 %) y vómitos (4,3 %). Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento con linezolid fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas inducidas por el linezolid.

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se indican con frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación clasificadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida – no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Infecciones e infestaciones:

frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – colitis asociada a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*, vaginitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – trombocitopenia*, anemia*†; poco frecuentes – pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia; raras – anemia sideroblástica*; frecuencia desconocida – mielosupresión*.

Trastornos del sistema inmunitario:

raras – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

poco frecuentes – hiponatremia; raras – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos:

frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, neuropatía periférica*, hipoestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**.

Trastornos oculares:

poco frecuentes – neuropatía óptica*, visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto:

poco frecuentes – acúfenos.

Trastornos cardíacos:

poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares:

frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios en el color de la lengua; raras – decoloración de la superficie de los dientes.

Trastornos hepatobiliares:

frecuentes – alteraciones en los valores normales de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – angioedema, urticaria, dermatitis ampolloso, dermatitis, sudoración excesiva; raras – síndrome de Stevens-Johnson# y necrólisis epidérmica tóxica#, vasculitis alérgica; frecuencia desconocida – alopecia.

Trastornos del sistema músculo-esquelético:

raras – rabdomiólisis*.

Trastornos renales y urinarios:

frecuentes – aumento de la urea en plasma; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

poco frecuentes – alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Estudios:

Bioquímica: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o niveles postprandiales (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo».

La frecuencia de las reacciones adversas se evalúa según la regla del 3.

† Durante estudios clínicos controlados en los que el linezolid se administró durante un período de hasta 28 días, el 2,0 % de los pacientes presentaron anemia. En un programa humanitario de uso de medicamento no registrado (uso compasivo), con participación de pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos de anemia grave atribuida al medicamento que requirió transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se consideraron raras pero graves incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible, en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

No congelar.

La solución para perfusión debe usarse inmediatamente después de su apertura.

Incompatibilidades.

Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

300 ml de solución en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.