Lamotryna 25

INSTRUKCJA dotycz\u0105ca stosowania leku LAMOTRYNA 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRYNA 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRYNA 100 (LAMOTRIN 100)

Sk\u0142ad:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg lub 50 mg, lub 100 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta\u0142yczna, krzemionka py\u0142gowa bezwodna, powidon, skrobia sodowa glikolilowa (typ A), laktoza monohydrat, stearynian magnezu.

Posta\u0107 farmaceutyczna. Tabletki.

G\u0142\u00f3wne w\u0142a\u015bciwo\u015bci fizyko-chemiczne: tabletki, bia\u0142e lub prawie bia\u0142e, o powierzchni dwuwypuk\u0142ej, o kszta\u0142cie okr\u0105g\u0142ym (Lamotryna 25), z ryfl\u0105 z jednej strony (Lamotryna 50 i Lamotryna 100).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotryna jest zależną od czasu i zależną od potencjału blokadą potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje stabilną, powtarzalną reaktywację neuronów i ogranicza uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt stanowi podstawę właściwości przeciwpadaczkowych lamotryny.

Mechanizmy leżące u podstaw działania terapeutycznego lamotryny w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają niejasne, choć interakcja z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywa istotną rolę.

Skutki farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryny w porównaniu do placebo, podczas gdy zarówno 1000 mg fenytoiny, jak i 10 mg diazepamu istotnie pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny znacząco pogarszały dokładną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała oraz zwiększały częstość skurczów serca. Natomiast wyniki uzyskane po podaniu lamotryny w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od efektów placebo.

Wpływ lamotryny na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryny (do 400 mg na dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu do placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryny na interwał QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryny w profilaktyce epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójną imitacją, placebo- i litokontrolowane, randomizowane badanie dawki ustalonej w celu długoterminowej profilaktyki nawrotów i recydywów epizodów depresyjnych i/lub maniakalnych – prowadzono u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z aktualnym lub niedawno przebytym dużym epizodem depresyjnym. Po stabilizacji stanu za pomocą monoterapii lamotryną lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotryna (50, 200, 400 mg na dobę), lit (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym była „czas do interwencji z powodu epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencjami uznawano dodatkową farmakoterapię lub leczenie elektrowstrząsowe (EKT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego projektu co SCAB2003, lecz z zastosowaniem bardziej elastycznego schematu dawkowania lamotryny (od 100 do 400 mg na dobę) i z udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z aktualnym lub niedawno przebytym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryny w profilaktyce epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów otrzymujących lamotrynę pierwszy epizod depresyjny wystąpił statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszankowego.

Skuteczność lamotryny w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie wyłączania leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dawkowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotryny zawierają tabletki 2 mg. W niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie tyczenia został odpowiednio skorygowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy obliczonej dawce mniejszej niż 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczono na końcu 2. tygodnia fazy tyczenia i fazy podawania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej ze względu na osiągnięcie stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstotliwości napadów o > 40%) podzielono losowo na dwie grupy: placebo lub kontynuowanie przyjmowania lamotryny. Brak skuteczności dalszej terapii odnotowano u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotryny (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotrynę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotryny u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci poniżej 2 lat obserwowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennox’a-Gastaut

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaut.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i u nastolatków (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, z równoległymi grupami, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach wyłączania leku oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotryny IR w tabletach o natychmiastowym uwalnianiu jako wspomagającej terapii podtrzymującej w celu opóźnienia epizodów nastroju u dzieci i nastolatków (10–17 lat) obu płci, u których rozpoznano zaburzenie dwubiegunowe typu I i którzy osiągnęli remisję lub poprawę w wyniku stosowania lamotryny w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Pierwotna analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co wskazuje na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone występowanie zachowań samobójczych w grupie lamotryny: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

W przypadku braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom wchłaniania. Istnieją znaczne międzyindywidualne wariacje maksymalnych stężeń w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki u jednego pacjenta zazwyczaj nie wariują.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Małoprawdopodobne jest wystąpienie toksycznego efektu w wyniku wypierania z białek osocza.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryny jest UDP-glukuronotransferaza.

Lamotryna w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwdrgawkowych nie został udowodniony, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotryną a innymi lekami, które metabolizowane są za pomocą cytochromu P450, są małoprawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osoczowy u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryny odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu z późniejszym wydaleniem materiału w formie glukuronidu z moczem. W niezmienionej formie mniej niż 10% dawki wydalane jest z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotryny wydalane jest przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godziny). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotryny istotnie zależy od leków stosowanych równolegle. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów glukuronizacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryny wykazywała zależność liniową.

Osobliwe grupy pacjentów.

Dzieci.

Klirens zależny od masy ciała u dzieci jest wyższy niż u dorosłych, najwyższe wartości odnotowano u dzieci poniżej 5 roku życia. Czas półtrwania lamotryny u dzieci jest zazwyczaj krótszy niż u dorosłych, ze średnią wartością około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, oraz wzrostem średniej wartości do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu.

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała zaobserwowano niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci poniżej 26 miesiąca życia przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Międzyindywidualna zmienność klirensu przy doustnym podawaniu dawek u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w osoczu u pacjentów tej grupy wiekowej były w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w wieku starszym.

Zgłaszano wyniki analizy farmakokinetycznej w grupach pacjentów, w tym pacjentów w wieku starszym i młodszych pacjentów z epilepsją, którzy uczestniczyli w jednym badaniu, które wykazały, że klirens lamotryny nie uległ klinicznie istotnej zmianie. Po dawkach pojedynczych wyraźny klirens zmniejszył się o 12% z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Zmniejszenie po 48 tygodniach leczenia wyniosło 10% z 41 ml/min u młodszych pacjentów do 37 ml/min u pacjentów w wieku starszym. Zgłaszano, że farmakokinetykę lamotryny badano u 12 zdrowych pacjentów w wieku starszym, którym podano dawkę pojedynczą 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w wieku starszym (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach przeprowadzonych wśród dorosłych pacjentów nie w wieku starszym po podaniu im dawki pojedynczej od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

12 ochotnikom z przewlekłym zaburzeniem funkcji nerek i 6 pacjentom poddawanym hemodializie podano dawkę pojedynczą 100 mg lamotryny. Średnie wartości CL/F wynosiły 0,42 ml/min/kg (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 0,33 ml/min/kg (okres między hemodializami) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przewlekłe zaburzenia funkcji nerek), 57,4 godziny (okres między hemodializami) i 13,0 godziny (podczas hemodializy), w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych pacjentów. W ciągu czterogodzinnego zabiegu hemodializy ilość lamotryny zmniejszała się o około 20% (od 5,6 do 35,1). Dla tej grupy pacjentów ustalenie początkowej dawki lamotryny powinno opierać się na schemacie przyjmowania leków przeciwpadaczkowych przez pacjenta; zmniejszenie dawki podtrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotną czynnościową niewydolnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Badanie farmakokinetyczne dawki pojedynczej przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby i zdrowych ochotników. Średnia wartość wyraźnego klirensu lamotryny wynosiła 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg u pacjentów z klasą A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia funkcji wątroby odpowiednio, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u zdrowych pacjentów. Zazwyczaj początkową, zwiększającą i podtrzymującą dawkę należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów ze średnim stopniem zaburzenia funkcji wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) i o 75% u pacjentów z ciężkim stopniem (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia funkcji wątroby. Dawki zwiększające i podtrzymujące należy dostosowywać w zależności od reakcji na leczenie.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotryna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje ludzkie kanały sodowe serca, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotryna nie spowalniała przewodnictwa komorowego (z poszerzeniem QRS) u zdrowych ochotników w starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotną chorobą strukturalną lub czynnościową serca lamotryna może potencjalnie spowolnić przewodnictwo komorowe serca (z poszerzeniem QRS) i wywołać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja.

Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat: monoterapia oraz leczenie wspomagające napadów częściowych i napadów uogólnionych padaczki, w tym napadów toniczno-klonicznych, a także napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta. Lek Lamotryna może być stosowany jako leczenie wspomagające, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastauta może być stosowany jako pierwszorzędny lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: leczenie wspomagające epilepsji, w szczególności napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych, a także napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenia dwubiegunowe u dorosłych.

Dorośli (w wieku od 18 lat).

W celu zapobiegania stanom depresyjnym u chorych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują stany depresyjne.

Lamotryna nie jest wskazana do leczenia nagłego napadu maniakalnego lub depresyjnego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na lamotrynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach. Ustalono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronozotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotryny. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotryny. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotryny. Nie ma dowodów, że lamotryna może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie oksydacyjnych enzymów cytochromu P450. Lamotryna może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują istotny wpływ kliniczny na stężenie lamotryny, wymieniono w tabeli 2. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarto w sekcji „Sposób podania i dawki”. W tabeli 1 wymieniono również leki, które wykazano jako mające niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotryny. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotryny.

Tabela 2

Wpływ innych leków na stężenie lamotryny

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania zawiera podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla specjalnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w rozdziale „Szczególne postępowanie”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (AED)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryny, spowalnia metabolizm lamotryny i zwiększa średni okres półtrwania o około 2 razy. Pacjentom stosującym jednocześnie kwas walproinowy należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre AED (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i primidon), które indukują mikrosomalne enzymy cytochromu P450, indukują UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) i przyspieszają metabolizm lamotryny. Pacjentom stosującym jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital lub primidon należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie obrazu i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryną. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne efekty obserwowano w badaniu lamotryny i okskarbazepiny u dorosłych ochotników, jednak zmniejszenie dawki nie było badane. Wiadomo, że w badaniu u zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących dawkę lamotryny 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie zmienia metabolizmu lamotryny, a lamotryna z kolei nie zmienia metabolizmu okskarbazepiny. Pacjentom stosującym jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotryną bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano, że w badaniu z udziałem ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg 2 razy dziennie i lamotryny w dawce 100 mg 2 razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów stosujących lamotrynę z gabapentyną lub bez niej, stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryny.

Wiadomo, że potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotryną była badana poprzez ocenę stężeń obu leków w surowicy krwi podczas klinicznych badań kontrolowanych placebo. Zgodnie z tymi danymi, substancje nie zmieniają farmakokinetyki wzajemnie.

Stężenie równowagowe lamotryny w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg 3 razy dziennie). Nie ma farmakokinetycznej interakcji między lamotryną a pregabaliny.

Topiramat nie wpływa na stężenie lamotryny w osoczu. Stosowanie lamotryny zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Wiadomo, że według danych badania stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryną (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryny.

Na stężenie lamotryny w osoczu nie wpływało jednoczesne stosowanie z lakozamidem (200, 400 lub 600 mg/dobę) w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi. Według danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dodatkowe jednoczesne przyjmowanie perampanelu z lamotryną u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi stwierdzono, że najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryny o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, dostępne dane badań wskazują, że lamotryna nie wpływa na stężenie w osoczu towarzyszących leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotryna nie wpływa na wiązanie innych leków przeciwpadaczkowych z białkami surowicy krwi.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi.

Wiadomo, że przy jednoczesnym stosowaniu 100 mg/dobę lamotryny i 2 g bezwodnego glukonianu litu podawanego 2 razy dziennie przez 6 dni u 20 zdrowych ochotników farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie. W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryny i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie–czas” glukuronidu lamotryny. Wiadomo, że w badaniu z udziałem dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszały pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) lamotryny średnio o 24 % i 20 %, odpowiednio. Lamotryna w dawce 200 mg nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryny 400 mg na dobę nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy przyjmowaniu pojedynczej dawki 2 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu z lamotryną u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnego przypadku senności przy stosowaniu tylko lamotryny.

Wiadomo, że w badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotrynę (100–400 mg/dobę) i aripiprazol z stopniowym zwiększaniem dawki od 10 mg/kg do 30 mg/kg przez 7 dni, a następnie jeszcze przez 7 dni, zaobserwowano około 10 % zmniejszenie Cmax i AUC lamotryny.

Wyniki eksperymentów in vitro wykazały, że obecność amitryptyny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać tworzenie się pierwszego metabolitu lamotryny 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryny nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotryna nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP 2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryny.

Istnieją dane, że kombinacja „etynylestradiol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg” zwiększa wydalanie lamotryny o około 2 razy, co prowadzi do zmniejszenia pola pod krzywą AUC i Cmax lamotryny średnio o 52 % i 39 %, odpowiednio. W warunkach tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryny w surowicy krwi stopniowo wzrastało, osiągając stężenie około 2 razy wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz rozdział „Szczególne postępowanie”). Przy jednoczesnym stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych korekta dawek lamotryny na etapie dobowania nie jest wymagana. Jednak dawki utrzymawcze lamotryny należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryny na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Według danych badań u 16 kobiet-ochotnic lamotryna w stężeniach równowagowych przy stosowaniu 300 mg leku nie wpływała na farmakokinetykę etynylestradiolu, będącego częścią skojarzonej tabletki doustnej antykoncepcji. Obserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie wydalania lewonorgestrelu, co prowadziło do zmniejszenia pola pod krzywą AUC i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 %, odpowiednio. Pomiar poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego oraz estradiolu w trakcie badania wykazał zahamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, mimo że pomiary poziomu progesteronu w surowicy krwi wykazały brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u żadnej z kobiet. Wpływ zmian poziomu surowiczych hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia wydalania lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla specjalnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki” dotyczący dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w rozdziale „Szczególne postępowanie”). Wiadomo, że wpływ lamotryny w dawce dobowej powyżej 300 mg nie był badany. Zgłaszano, że badania innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych również nie były prowadzone.

Interakcje z innymi lekami.

Wiadomo, że w badaniach z udziałem 10 ochotników-ratowników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryny w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację.

Dla pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą ryfampicyną należy zastosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotryną i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Według danych badań z udziałem zdrowych ochotników lopinawir/rytonawir obniżał stężenie lamotryny w osoczu o około połowę poprzez indukcję glukuronidacji.

Dla pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lopinawirem/rytonawirem należy zastosować schemat leczenia zalecany dla jednoczesnego stosowania lamotryny z odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) zmniejsza AUC i Cmax lamotryny w osoczu krwi (w dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 %, odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryny (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Według danych badań na zdrowych ochotnikach stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i Cmin lamotryny w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 %, odpowiednio.

Dane badań in vitro wpływu lamotryny na organiczne białka transportujące kationy 2 (OCT 2) wykazały, że lamotryna, ale nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem OCT 2 w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotryna jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryny z lekami, które są substratami OCT 2 i wydalane z moczem (np. metformyna, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężeń tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, ale pacjentom przyjmującym równolegle takie leki lamotrynę należy stosować ostrożnie.

Szczególne ostrzeżenia

Wysypki skórne

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotrygną może wystąpić reakcja skórna w postaci wysypek. W większości przypadków są one łagodne i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o ciężkich reakcjach skórnych wymagających hospitalizacji i odstawienia leku. Obejmują one przypadki potencjalnie zagrażających życiu wysypek, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrodermit (TEN), a także reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wiadomo, że u dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotrygny, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa–Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek skórnych wynosiła 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych jest wyższe niż u dorosłych. Według danych z badań stosowania lamotrygny częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni pamiętać o możliwości wystąpienia niepożądanej reakcji na lek u dzieci, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii pojawiają się wysypka i gorączka.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się być ściśle związane z wysokimi początkowymi dawkami lamotrygny i przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotrygną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a także z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotrygę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których w wywiadzie występowała alergia lub wysypka po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania łagodnych wysypek po leczeniu lamotrygną w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) wiąże się z ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa–Johnsona/toksycznego epidermalnego nekrodermitu przy stosowaniu lamotrygny. Jeśli badanie pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 daje wynik pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotrygny należy dokładnie rozważyć.

Wszyscy pacjenci (dorośli i dzieci), u których pojawiła się wysypka, powinni natychmiast zostać przebadani przez lekarza i natychmiast odstawić leczenie lamotrygną, z wyjątkiem przypadków, gdy rozwój wysypek nie jest związany z przyjmowaniem lamotrygny. Nie zaleca się wznowienia przyjmowania lamotrygny w przypadkach, gdy jego wcześniejsze stosowanie zostało odstawione z powodu reakcji skórnych. W takiej sytuacji przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść terapii i potencjalne ryzyko.

Pacjentom, u których po stosowaniu lamotrygny wystąpił zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekrodermit lub reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), nie można ponownie przepisać lamotrygny.

Donoszono, że wysypki skórne są przejawem zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy, zaburzenia funkcji wątroby, nerek oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do rozsianej wewnątrzustrojowej koagulopatii i niewydolności wielonarządowej. Wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez obecności wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie ma innych przyczyn, należy odstawić lamotrygę.

W większości przypadków po odstawieniu leku zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ma odwracalny przebieg, ale w niektórych przypadkach może powracać po ponownym przepisaniu lamotrygny. Ponowne przepisanie lamotrygny powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy charakter. Pacjentom, u których po wcześniejszym stosowaniu lamotrygny wystąpiło zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nie można ponownie przepisać lamotrygny.

Donoszono również o reakcjach fotouczulenia związanych ze stosowaniem lamotrygny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim dozowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotrygną, należy rozważyć możliwość odstawienia leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotrygną jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków przeciwsłonecznych).

Hemofagocytowy zespół limfohistiocytozy (HLH)

Donoszono o HLH u pacjentów przyjmujących lamotrygnę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HLH charakteryzuje się objawami takimi jak gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia krwi. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia lamotrygną.

Pacjentów, u których rozwijają się te objawy i objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć rozpoznanie HLH. Należy natychmiast odstawić terapię lamotrygną, jeśli nie można ustalić innej przyczyny rozwoju objawów.

Pogorszenie stanu klinicznego i ryzyko samobójstwa

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi donoszono o myślach i zachowaniach samobójczych. Dane z metaanalizy stosowania leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotrygny, wykazały niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania lamotrygny. Dlatego pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem myśli i zachowań samobójczych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni skontaktować się o pomoc medyczną.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi pogorszenie objawów depresji i/lub zachowania samobójczego może występować niezależnie od tego, czy stosowali leki na zaburzenia dwubiegunowe, w tym lamotrygnę. Należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących lamotrygnę z powodu zaburzeń dwubiegunowych, aby nie przegapić pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) lub samobójstwa, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawki.

Pacjenci, którzy w wywiadzie mieli myśli lub zachowania samobójcze lub wykazali znaczące myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, mają większe ryzyko pojawienia się myśli samobójczych lub prób samobójczych, co wymaga dokładnej obserwacji podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/samobójczych zachowań, szczególnie jeśli te objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów, należy rozważyć celowość zmiany trybu terapii, w tym odstawienie leku.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotrygny

Kombinacja „etynilostradiol 30 μg/lewonorzegestrzel 150 μg” zwiększa wydalanie lamotrygny około dwukrotnie, co z kolei zmniejsza stężenie lamotrygny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obniżenie stężenia lamotrygny może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków należy zwiększyć (poprzez dozowanie) dawkę utrzymującą lamotrygny (dwukrotnie). Po odstawieniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych klirens lamotrygny może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotrygny może wywoływać reakcje niepożądane zależne od dawki, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłą opieką lekarza. U kobiet, które jeszcze nie stosują leków indukujących glukuronidację lamotrygny i już stosują hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą między cyklami (tzw. tydzień bez antykoncepcji), może występować stopniowe, czasowe podwyższenie stężenia lamotrygny w czasie tygodniowej przerwy. To podwyższenie może wywoływać reakcje niepożądane zależne od dawki, dlatego należy rozważyć celowość stosowania antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Interakcji lamotrygny z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub lekami zastępczymi hormonami nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na farmakokinetykę lamotrygny.

Wpływ lamotrygny na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badanie interakcji lekowej lamotrygny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (kombinacją „etynilostradiol 30 μg/lewonorzegestrzel 150 μg”) z udziałem 16 zdrowych ochotników wykazało niewielki wzrost wydalania lewonorzegestrzolu i zmiany stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemożna jednak wykluczyć możliwości, że u niektórych pacjentów stosujących jednocześnie lamotrygnę i hormonalne środki antykoncepcyjne, te zmiany prowadzą do zmniejszenia ich skuteczności. Dlatego pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Diwodorofolianoreduktaza

Lamotrygna jest słabym inhibitorem diwodorofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu lamotrygny możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów. Jednak przy długotrwałym stosowaniu lamotrygny nie występują istotne zmiany stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy krwi i erytrocytach przez 1 rok oraz stężenia folianów w erytrocytach przez 5 lat.

Niewydolność nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym stężenie lamotrygny w osoczu krwi istotnie się nie zmienia. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Stosowanie leku u pacjentów z uszkodzeniem nerek należy prowadzić z ostrożnością.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotrygnę

Lamotrygny nie należy przyjmować pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrygnę, bez konsultacji z lekarzem.

Typ EKG Brugady

Zaburzenia rytmu serca typu ST-T i typowe EKG Brugady obserwowano u pacjentów otrzymujących lamotrygnę. Badania in vitro wykazały, że lamotrygna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodnictwo komorowe (z poszerzeniem zespołu QRS) i wywoływać proarytmie u pacjentów z chorobami serca. Lamotrygna działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników lamotrygna w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalniała przewodnictwa komorowego (z poszerzeniem zespołu QRS) i nie powodowała wydłużenia interwału QT. Należy dokładnie rozważyć celowość stosowania lamotrygny u pacjentów z klinicznie istotnymi strukturalnymi lub czynnościowymi chorobami serca, takimi jak zespół Brugady lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotrygny tym pacjentom jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z kardiologiem.

Rozwój u dzieci

Brak informacji o wpływie lamotrygny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny dzieci.

Padaczka

Nagłe odstawienie lamotrygny, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego odstawienia leku (np. przy pojawieniu się wysypek), dawkę lamotrygny należy zmniejszać stopniowo, co najmniej przez 2 tygodnie.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą powodować rabdomiolizę, niewydolność wielonarządową i zespół rozsianej wewnątrzustrojowej koagulopatii, czasem zakończone śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotrygną. Może występować istotne pogorszenie kliniczne pod postacią zwiększonej częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów. Leczenie lamotrygną może nasilać napady miokloniczne.

Dane wskazują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci i młodzież (do 18. roku życia)

Leczenie lekami przeciwdziałającymi depresji wiąże się z zwiększonego ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych ogólnie.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Gdy kobieta planuje ciążę, terapię przeciwpadaczkową należy odpowiednio przeanalizować. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. We wszystkich przypadkach należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotrygny.

Ciąża.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które otrzymywały monoterapię lamotrygną w pierwszym trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka powstawania poważnych wad wrodzonych rozwoju, w tym rozszczepu wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli terapia lamotrygną jest uznawana za niezbędną w czasie ciąży, zaleca się jej stosowanie w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotrygna wywiera słabe działanie hamujące na diwodorofolianoreduktazę i dlatego teoretycznie może zwiększyć ryzyko zaburzeń rozwoju embrionalnego poprzez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia”). Dlatego należy rozważyć konieczność przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania i wczesnych etapów ciąży.

Zmiany fizjologiczne podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lamotrygny i/lub jej efekt terapeutyczny. Były przypadki zmniejszenia stężenia lamotrygny w czasie ciąży, co potencjalnie zwiększało ryzyko utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotrygny może szybko wzrosnąć z potencjalnym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotrygny w surowicy krwi należy kontrolować przed, w czasie ciąży i po porodzie. W razie potrzeby dawkę lamotrygny należy dostosować, aby utrzymać stężenie lamotrygny w surowicy krwi na poziomie sprzed ciąży lub dostosować do stanu klinicznego. Ponadto po porodzie należy kontrolować występowanie niepożądanych zjawisk zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią.

Donoszono, że lamotrygna wydzielana jest w mleku matki w zmiennych stężeniach. Stężenie lamotrygny u niemowlęcia może osiągnąć 50% odpowiedniego stężenia u matki. Dlatego u niektórych dzieci karmionych piersią stężenie lamotrygny w surowicy krwi może osiągnąć poziomy, przy których możliwy jest efekt farmakologiczny. Z tego powodu korzyść z karmienia piersią powinna być porównana z potencjalnym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych u dziecka. Jeśli kobieta leczona lamotrygną postanawia karmić piersią, należy dokładnie obserwować dziecko i monitorować niepożądane zjawiska, takie jak efekt sedyacyjny, wysypka, niewystarczający przyrost masy ciała.

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotrygny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Dostępne dane wskazują, że efekt lamotrygny związany z koordynacją wzroku, ruchami oczu, kontrolą ciała i subiektywnym efektem sedyacyjnym nie różni się od efektu placebo. W badaniach klinicznych stosowania lamotrygny donoszono o reakcjach niepożądanych o charakterze neurologicznym, takich jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić własną reakcję na leczenie lamotrygną, zanim usiądą za kierownicą samochodu lub będą pracować z innymi maszynami. Ponieważ istnieje indywidualna reakcja na leki przeciwpadaczkowe, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii szczegółowych warunków prowadzenia pojazdów mechanicznych w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki Lamotryna należy połykać w całości, nie żując i nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotrydżynu (np. u dzieci z epilepsją lub u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, należy podać dawkę odpowiadającą najbliższej niższej liczbie całych tabletek.

W przypadku niemożności dobowego dawkowania leku Lamotryna u dzieci należy stosować lamotrydżyn w innej postaci leku i w odpowiednim dawkowaniu.

Ponowne rozpoczęcie leczenia

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymawczej po wznowieniu stosowania lamotrydżynu u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przerwali jego przyjmowanie, ponieważ ryzyko wystąpienia poważnych wysypek wiąże się z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki lamotrydżynu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy był okres po odstawieniu ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do osiągnięcia dawki utrzymawczej. Gdy odstęp po odstawieniu lamotrydżynu przekroczył 5-krotność czasu połowiczego wydalenia (patrz rozdział „Farmakokinetyka”), dawkę lamotrydżynu należy zwiększać do dawki utrzymawczej zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia lamotrydżynem, jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia wysypek podczas poprzedniej terapii lamotrydżynem. W takim przypadku przy decyzji o ponownym zastosowaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść i potencjalne ryzyko związane z leczeniem.

Epilepsja

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymawcze dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4) podano poniżej. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani tempa jej zwiększania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku odstawienia współdodawanych leków przeciwpadaczkowych (LPP) lub dodania do terapii innych LPP/leków zawierających lamotrydżyn, należy uwzględnić wpływ, jaki mogą one wywierać na farmakokinetykę lamotrydżynu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabela 3

Zalecany schemat leczenia epilepsji u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji (zwykła dawka dzienna w mg/kg masy ciała/doba)**.

Jeśli wyliczona dawka lamotryginy nie może zostać osiągnięta za pomocą całych tabletek, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej całkowitej liczby tabletek.

W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymującej zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli osiągnięto kontrolę nad napadami padaczkowymi za pomocą terapii wspomagającej, można odstawić leki towarzyszące i kontynuować monoterapię lamotryginy.

Dzieci do 2. roku życia.

Brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat, dlatego lek nie jest zalecany w tej grupie wiekowej. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Lamotrygina nie jest zalecana do stosowania u dzieci poniżej 2. roku życia. Jeśli z konieczności klinicznej podjęto decyzję o terapii lamotryginą, należy zapoznać się z sekcjami „Szczególne środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Zaburzenie dwubiegunowe.

Zalecane dawkowanie i dawki utrzymujące dla dorosłych w wieku od 18 roku życia przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat wprowadzenia obejmuje zwiększenie dawki lamotryginy do dawki utrzymującej w stabilizacji w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropowe i/lub przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym przyznaniu innych leków psychotropowych i/lub leków przeciwpadaczkowych przedstawiono w tabeli 7. Z powodu ryzyka wystąpienia wysypek nie należy przekraczać początkowej dawki ani szybkości dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tabela 5

Dorośli (od 18. roku życia): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia utrzymującej dawki dobowej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Dawkę utrzymującą można dostosować w zależności od efektu klinicznego.

Tabela 6

Dorośli (od 18. roku życia): dawka utrzymująca dzienna po odstawieniu leków współużywanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* Dawkę można zwiększyć w razie potrzeby do 400 mg/dobę.

Tabela 7

Dorośli (od 18 roku życia): korekta dawki dobowej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie zmiany dawkowania lamotryginy przy przepisywaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków mogą być zalecane następujące schematy.

Przerywanie lamotryny u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

W badaniach klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po nagłym odstawieniu leku w porównaniu z placebo. Dlatego lek można odstawić natychmiastowo bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia).

Lamotryna nie jest zalecana do stosowania u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18 roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące odstawiania nie wykazały jej istotnej skuteczności i wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla specjalnych grup pacjentów.

Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Wiadomo, że stosowanie kombinacji etyniloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryny około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryny. Po osiągnięciu dawki utrzymania może być konieczne stosowanie wyższych dawek utrzymania lamotryny (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, w którym lek nie był stosowany, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryny. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji, która nie przewiduje tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentki przyjmujące dawki utrzymania lamotryny, które NIE stosują induktorów glukuronidacji lamotryny. Dawki utrzymania lamotryny w większości przypadków należy podwoić. Zaleca się zwiększać dawkę lamotryny od 50 do 100 mg/dobę co tydzień od rozpoczęcia leczenia hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, w zależności od indywidualnej klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie wymaga dalszego zwiększenia dawki.

Pomiar stężenia lamotryny w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryny jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które przewidują jeden tydzień nieaktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryny w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych, które nie przewidują tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego wyboru (np. ciągłe przyjmowanie środków hormonalnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przestanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentki, które już przyjmują dawki utrzymania lamotryny i NIE przyjmują induktorów glukuronidacji lamotryny. Dawki utrzymania lamotryny w większości przypadków należy zmniejszyć do 50% (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryny o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dawki w ciągu tygodnia) przez 3 tygodnie, chyba że indywidualna kliniczna odpowiedź na leczenie wskazuje inaczej.

Pomiar stężenia lamotryny w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryny jest utrzymywane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które przewidują jeden tydzień nieaktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryny w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryny po trwałym odstawieniu środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po odstawieniu leku.

Rozpoczęcie terapii lamotryną u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym dawki standardowej, podanym w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryny i stosują induktory glukuronidacji lamotryny.

Korekta zalecanej dawki utrzymania lamotryny nie jest wymagana.

Stosowanie w połączeniu z atazanawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryny przy dodaniu jej do terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

U pacjentów, którzy już stosują dawki utrzymania leku Lamotryna i nie stosują induktorów glukuronidacji, dawkę leku Lamotryna można zwiększyć, jeśli dodaje się leczenie atazanawirem/rytonawirem, lub zmniejszyć, jeśli leczenie atazanawirem/rytonawirem jest przerywane. Kontrolę stężenia lamotryny w osoczu należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z lopinawirem/rytonawirem.

Korekta zalecanej dawki lamotryny przy dodaniu jej do terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryny i nie stosują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryny, a przy odstawieniu lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryny w osoczu należy przeprowadzić przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej).

Korekta dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryny w tej grupie wiekowej nie różni się od tej u pacjentów poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Dawkę początkową, dawkę zwiększającą oraz dawkę utrzymania należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i o 75% – z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby. Zwiększanie dawki oraz dawka utrzymania są dostosowywane zgodnie z efektem klinicznym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Przy przepisywaniu lamotryny pacjentom z niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym dawkę początkową lamotryny ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymania może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Działanie lamotryny jako monoterapii w leczeniu dzieci do 2 roku życia lub jako terapii uzupełniającej w leczeniu dzieci do 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryny jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotryna nie jest wskazana do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) z zaburzeniami dwubiegunowymi ze względu na nieudokumentowaną skuteczność oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Objawy i objawy

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy wyższych niż maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były: ataksja, niestagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe, śpiączka. Przy przedawkowaniu zgłaszano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) i wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS do więcej niż 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie: Pacjenta należy hospitalizować w oddziale intensywnej terapii w celu przeprowadzenia odpowiedniej terapii objawowej i wspomagającej. Należy zastosować terapię skierowaną na zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalny wpływ na przewodnictwo serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie wewnątrzwiennej terapii lipidowej można rozważyć w leczeniu kardiotoxyczności słabo odpowiadającej na wodorowęglan sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryny zostało usunięte z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji hemodializy.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane związane z wskazaniami do leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, podano w poniższej tabeli. Kategorie częstości uzyskano w trakcie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzenia dwubiegunowe (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości dla danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości uzyskano na podstawie innego doświadczenia klinicznego.

Do oceny częstości występowania działania niepożądanego zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często − wysypka skórna5†§; rzadko – reakcja fotouczulenia; rzadko*−* zespół Stevensa−Johnsona§; bardzo rzadko − toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespołu Lyella), reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi2.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko − zaburzenia hematologiczne1 (w tym neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna i agranulocytoza), limfohistiocytoza hemofagocytarna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); nieznane – limfadenopatia1, pseudolimfoma skóry.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko − zespół nadwrażliwości2; nieznane − hipogammaglobulinemia.

Ze strony psychiki: często − agresywność, drażliwość; bardzo rzadko − tiki (tiki motoryczne i/lub fonetyczne), halucynacje i dezorientacja; nieznane – koszmary.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często − ból głowy§; często − senność†§, bezsenność†, zawroty głowy†§, drżenie†, stan lękowy§; rzadko − ataksja†; rzadko – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych niebakteryjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); bardzo rzadko – niestabilność, zaburzenia ruchu, nasilenie choroby Parkinsona3, efekty pozapiramidowe, choreoatezoza†, zwiększenie częstości napadów.

Ze strony narządów wzroku: rzadko*−* podwójne widzenie†, nieostre widzenie†; rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony przewodu pokarmowego: często − nudności†, wymioty† i biegunka†, suchość w ustach§.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko − podwyższenie wyników badań czynności wątroby, zaburzenia funkcji wątroby4, niewydolność wątroby.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artrodynia§; bardzo rzadko − reakcje podobne do toczenia.

Ze strony nerek i układu moczowego: nieznane – nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, zespół nefrytu naczyniowo-śródmiąższowego i uveity.

Zaburzenia ogólne: często − uczucie zmęczenia†, ból§, ból pleców§.

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być związane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)/zespołem nadwrażliwości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 Zgłaszano również, że wysypka może być częścią zespołu znanego również jako DRESS. Stan ten wiąże się z różnorodnymi objawami ogólnymi, w tym gorączką, limfadenopatią, obrzękiem twarzy, odchyleniami parametrów krwi oraz zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w pojedynczych przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet bez wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, jeśli nie stwierdzi się innych przyczyn, odstawić lamotrynę.

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotryna może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz pojedyncze doniesienia o efektach pozapiramidowych i choreoatezozie u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrynę oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter plamisto-płateczny, najczęściej pojawiał się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępował po odstawieniu lamotryny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zgłaszano powstawanie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa–Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespołu Lyella) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Choć większość pacjentów odzyskuje zdrowie po odstawieniu lamotryny, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wyraźnie związane jest z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotryny oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii lamotryną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano zmniejszenie mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenię, osteoporozę i złamania u pacjentów leczonych lamotryną przez dłuższy czas. Mechanizm, za pomocą którego lamotryna wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 1, 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farma Start”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.