Lamotrigina 25
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LAMOTRIN 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRIN 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRIN 100 (LAMOTRIN 100)
Composizione:
Principio attivo: lamotrigina;
1 compressa contiene lamotrigina 25 mg oppure 50 mg oppure 100 mg;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, povidone, sodio amilglicolato (tipo A), lattosio monoidrato, magnesio stearato.
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda (Lamotrin 25), con linea di frattura su un lato (Lamotrin 50 e Lamotrin 100).
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio dipendente dal potenziale e dalla frequenza. Inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che quest'effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.
Al contrario, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora completamente chiariti, sebbene l'interazione con i canali del sodio dipendenti dal potenziale rivesta un'importanza fondamentale.
Effetti farmacodinamici
Studi sull'impatto dei farmaci sul sistema nervoso centrale hanno mostrato l'assenza di differenze significative nei volontari sani dopo somministrazione di 240 mg di lamotrigina rispetto al placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam hanno causato un peggioramento significativo della coordinazione visuomotoria fine, della motilità oculare e dell'equilibrio corporeo, oltre a indurre un effetto sedativo soggettivo.
In un altro studio, una dose singola orale di 600 mg di carbamazepina ha causato un peggioramento marcato della coordinazione visuomotoria fine, della motilità oculare e dell'equilibrio corporeo, nonché un aumento della frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non differivano da quelli del placebo.
Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca
In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto delle dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante ECG a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull'intervallo QT.
Efficacia clinica e sicurezza
Prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare
L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.
Lo studio SCAB2003 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, randomizzato, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine delle ricadute e dei recidive degli episodi depressivi e/o maniacali, condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio depressivo maggiore attuale o recente. Dopo la stabilizzazione ottenuta con monoterapia a base di lamotrigina o con terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico compreso tra 0,8 e 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario era il «tempo fino all'intervento per un episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva la terapia farmacologica aggiuntiva o la terapia elettroconvulsivante (TEC). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime posologico più flessibile di lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale attuale o recente. I risultati sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1
Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I
| Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76 |
||||||
| Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I |
Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I |
|||||
| Criterio di inclusione |
Episodio depressivo maggiore |
Episodio maniacale maggiore |
||||
| Lamotrigina |
Litio |
Placebo |
Lamotrigina |
Litio |
Placebo |
|
| Senza intervento |
0,22 |
0,21 |
0,12 |
0,17 |
0,24 |
0,04 |
| Valore p del test log-rank |
0,004 |
0,006 |
- |
0,023 |
0,006 |
- |
| Senza depressione |
0,51 |
0,46 |
0,41 |
0,82 |
0,71 |
0,40 |
| Valore p del test log-rank |
0,047 |
0,209 |
- |
0,015 |
0,167 |
- |
| Senza mania |
0,70 |
0,86 |
0,67 |
0,53 |
0,64 |
0,37 |
| Valore p del test log-rank |
0,339 |
0,026 |
- |
0,280 |
0,006 |
- |
Un'analisi aggiuntiva del tempo al primo episodio depressivo e del tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si è verificato statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statistica nel tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.
L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 24 mesi
L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva nei crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi sono state valutate in uno studio in cieco, controllato con placebo, di sospensione del trattamento. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni. La dose più bassa disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard è stato adeguatamente modificato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni nel siero sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 mcg/ml, concentrazioni previste negli adulti a questo punto temporale del trattamento. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. Trentotto pazienti con effetto terapeutico (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. L'insuccesso terapeutico è stato osservato nell'84% dei pazienti nel gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti nel gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.
Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti di età compresa tra 1 e 24 mesi hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età pediatrica è stato simile a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione dell'aggravamento delle crisi (≥ 50%), che si è verificato statisticamente più spesso nei bambini di età inferiore ai 2 anni (26%) rispetto ai più grandi (14%).
Sindrome di Lennox-Gastaut
Non sono disponibili dati riguardo alla monoterapia nei crisi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli e di sospensione del trattamento, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, che avevano raggiunto remissione o miglioramento dopo trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo all'evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0% nel gruppo placebo.
Farmacocinetica
Absorbimento
In assenza di un significativo metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, tuttavia i valori individuali di un singolo paziente sono generalmente costanti.
Distribuzione
Approssimativamente il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.
Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.
Biotrasformazione
È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.
Solo in misura minima, in modo dose-dipendente, la lamotrigina può indurre il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri farmaci anticonvulsivanti e i dati disponibili suggeriscono che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450.
Eliminazione
La clearance plasmatica teorica nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di metaboliti, con successiva escrezione di materiale coniugato glucuronide nell'urina. Meno del 10% della dose viene escreto in forma immodificata nell'urina. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. La clearance e il tempo di emivita dipendono dalla dose. Il tempo di emivita teorico nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio condotto su pazienti con sindrome di Gilbert, la clearance media teorica in questi soggetti era del 32% inferiore rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.
Il tempo di emivita della lamotrigina è fortemente influenzato dai farmaci concomitanti. Il tempo medio di emivita può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore con l'assunzione concomitante esclusivamente di valproato (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Linearità
Fino alla dose più alta studiata (450 mg), la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.
Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
La clearance in funzione del peso corporeo nei bambini è più alta rispetto agli adulti, con i valori più elevati nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata concomitantemente con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e un aumento del valore medio a 45-50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato.
Pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi
In 143 pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi con peso corporeo da 3 a 16 kg, con somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stata osservata una clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore ai 2 anni con peso corporeo simile. Il tempo medio di emivita nei bambini di età inferiore ai 26 mesi è stato di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance con dosi orali nei pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni previste nel siero di questi pazienti erano entro i limiti osservati nei gruppi più grandi, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.
Pazienti anziani
È stato riportato che un'analisi farmacocinetica condotta su gruppi di pazienti, comprendente sia pazienti anziani che giovani con epilessia partecipanti a uno studio, ha mostrato che la clearance della lamotrigina non è cambiata in modo clinicamente significativo. Dopo dosi singole, la clearance apparente è diminuita del 12%, da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10%, da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. È stato riportato che la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 pazienti sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola da 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra tra i valori medi di clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi condotti su pazienti adulti non anziani dopo somministrazione di una dose singola da 30 a 450 mg.
Pazienti con compromissione renale
A 12 volontari con compromissione renale cronica e a 6 pazienti in emodialisi è stata somministrata una dose singola da 100 mg di lamotrigina. I valori medi di CL/F sono stati 0,42 ml/min/kg (compromissione renale cronica), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei pazienti sani. Il tempo medio di emivita nel plasma è stato di 42,9 ore (compromissione renale cronica), 57,4 ore (intervallo tra emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei pazienti sani. Durante una sessione di emodialisi di quattro ore, la quantità di lamotrigina è diminuita di circa il 20% (da 5,6 a 35,1). Per questo gruppo di pazienti, la determinazione della dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sul regime di assunzione di farmaci antiepilettici del paziente; la riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione renale funzionale.
Pazienti con compromissione epatica
Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e su volontari sani. Il valore medio della clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado A, B e C (classificazione di Child-Pugh) di compromissione epatica, rispettivamente, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei pazienti sani. Generalmente, la dose iniziale, la dose di aumento e la dose di mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B secondo Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con compromissione epatica grave (grado C secondo Child-Pugh). La dose di aumento e quella di mantenimento devono essere adattate in base alla risposta al trattamento.
Dati preclinici di sicurezza
Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali del sodio cardiaco umano, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, caratteristica degli altri farmaci antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) nei volontari sani in uno studio accurato del QT. Tuttavia, nei pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente rilevante, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Epilessia.
Adulti e bambini a partire dai 13 anni: terapia monointervento e terapia aggiuntiva per crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi attacchi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Il medicinale Lamotrigina può essere somministrato come terapia aggiuntiva, ma nel caso del sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato come farmaco antiepilettico (FAE) iniziale.
Bambini tra i 2 e i 12 anni: terapia aggiuntiva per l’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, inclusi attacchi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.
Terapia monointervento per assenze tipiche.
Disturbi bipolari negli adulti.
Adulti (a partire dai 18 anni).
Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che presentano prevalentemente episodi depressivi.
Lamotrigina non è indicata per il trattamento d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla lamotrigina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti. È stato stabilito che l’enzima uridina 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance teorico della lamotrigina. Induttori enzimatici del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, noti per indurre l’UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi ossidativi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.
I farmaci che sono stati dimostrati avere un effetto clinico significativo sulla concentrazione della lamotrigina sono riportati nella tabella 2. Raccomandazioni specifiche per il dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Nella tabella 1 sono inoltre riportati i farmaci che sono stati dimostrati avere scarso o nullo effetto sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l’uso concomitante di tali farmaci provochi alcun effetto clinico. Tuttavia, si raccomanda di avvertire i pazienti con epilessia, il cui stato patologico sia particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.
Tabella 2
Effetto di altri farmaci sulla concentrazione della lamotrigina
| Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina |
Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina |
Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina |
| Valproato |
Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel» Lopinavir/ritonavir Fenobarbital Fenitoina Primidone Rifampicina |
Aripiprazolo Bupropione Felbamato Gabapentina Lacosamide Levetiracetam Litio Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamolo Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamide |
Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per le indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche».
Interazioni con farmaci antiepilettici (AED)
Il valproato, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, rallenta il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente valproato deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Alcuni AED (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi microsomiali del citocromo P450, inducono anche gli enzimi UGT e accelerano il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Sono stati riportati effetti indesiderati del sistema nervoso centrale, inclusi capogiri, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo la dose di carbamazepina. Effetti simili sono stati osservati nello studio con lamotrigina e ossicarbazepina in volontari adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata. È noto che in uno studio condotto su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di ossicarbazepina di 1200 mg, l’ossicarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo dell’ossicarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente ossicarbazepina deve essere applicato un regime posologico per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza valproato e senza induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
È stato riportato che in uno studio su volontari, la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’ultima.
Secondo i dati di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, il gabapentin non altera la clearance teorica della lamotrigina.
È noto che una potenziale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le sostanze non alterano la farmacocinetica l’una dell’altra.
La concentrazione plasmatica di equilibrio della lamotrigina non cambia quando somministrata contemporaneamente a pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.
Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L’assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.
È noto che, secondo dati di uno studio, l’assunzione concomitante di zonisamide (200–400 mg/giorno) con lamotrigina (150–500 mg/giorno) per 35 giorni per il trattamento dell’epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.
La concentrazione plasmatica di lamotrigina non è influenzata dalla sua somministrazione concomitante con lacosamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali. Secondo dati di tre studi clinici controllati con placebo, l’assunzione concomitante aggiuntiva di perampanel con lamotrigina in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.
Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, i dati disponibili degli studi indicano che la lamotrigina non influisce sulla concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina non influisce sul legame di altri farmaci antiepilettici alle proteine sieriche.
Interazioni con altre sostanze psicotrope.
È noto che, in uno studio con 20 volontari sani, la somministrazione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro due volte al giorno per 6 giorni non ha modificato la farmacocinetica del litio. In uno studio con 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno causato solo un lieve aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del glucuronide della lamotrigina. È noto che in uno studio con volontari adulti, 15 mg di olanzapina riducevano l’AUC e la Cmax della lamotrigina in media del 24 % e del 20 %, rispettivamente. La lamotrigina alla dose di 200 mg non influisce sulla farmacocinetica dell’olanzapina.
Dosi orali ripetute di lamotrigina di 400 mg/giorno non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrata come dose singola di 2 mg. Con l’assunzione concomitante di 2 mg di risperidone con lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riportato sonnolenza rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato riportato con lamotrigina da sola.
È noto che in uno studio clinico con 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno) e aripiprazolo con aumento graduale della dose da 10 mg/kg a 30 mg/kg per 7 giorni e poi per altri 7 giorni, si è osservata una riduzione di circa il 10 % della Cmax e dell’AUC della lamotrigina.
I risultati di esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, haloperidol o lorazepam può rallentare in modo minimo la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP 2D6.
Interazioni con contraccettivi ormonali.
Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.
Sono disponibili dati che mostrano che la combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, causando una riduzione dell’AUC e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 %, rispettivamente. Durante l’interruzione settimanale del contraccettivo (la cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumenta progressivamente, raggiungendo un livello circa 2 volte superiore rispetto all’assunzione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Durante l’assunzione concomitante di contraccettivi ormonali non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina nella fase di titolazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o ridotte ogni volta che una paziente inizia o interrompe l’assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetipica dei contraccettivi ormonali.
Secondo dati di studi, in 16 donne volontarie, la lamotrigina alle concentrazioni di equilibrio con una dose di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell’etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stato osservato un lieve aumento costante dell’eliminazione del levonorgestrel, che ha causato una riduzione dell’AUC e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 %, rispettivamente. Le misurazioni dei livelli sierici dell’ormone follicolo-stimolante, dell’ormone luteinizzante e dell’estradolo durante lo studio hanno mostrato una soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene le misurazioni del livello sierico di progesterone abbiano mostrato l’assenza di sintomi ormonali di ovulazione in tutte le donne. L’impatto delle variazioni dei livelli sierici degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante e del lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel sull’attività ovulatoria ovarica è sconosciuto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione» per il dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche»). È noto che l’effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. È stato riportato che studi con altri contraccettivi ormonali non sono stati condotti.
Interazioni con altri medicinali.
È noto che in uno studio con 10 volontari maschi, la rifampicina ha accelerato la clearance e ridotto il tempo di dimezzamento della lamotrigina a causa dell’induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione.
Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori corrispondenti della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Secondo dati di studi con volontari sani, il lopinavir/ritonavir riducevano di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l’induzione della glucuronizzazione.
Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con lopinavir/ritonavir, deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina con induttori corrispondenti della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
L’assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) riduce l’AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (alla dose di 100 mg) in media del 32 % e del 6 %, rispettivamente. Ai pazienti che già assumono lopinavir/ritonavir deve essere seguito un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).
Secondo dati di studi su volontari sani, l’assunzione di paracetamolo alla dose di 1 g (quattro volte al giorno) riduceva l’AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma in media del 20 % e del 25 %, rispettivamente.
Dati in vitro sull’effetto della lamotrigina sui trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) hanno dimostrato che la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dell’OCT2 a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell’OCT2 con un valore di IC50 di 53,8 µM. L’assunzione concomitante di lamotrigina con medicinali che sono substrati dell’OCT2 ed eliminati dai reni (ad esempio, metformina, gabapentin, vareniclina) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L’importanza clinica di questo effetto rimane sconosciuta, ma la lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.
Caratteristiche particolari di impiego.
Avvertenze speciali
Eruzioni cutanee
Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono verificarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni sono di intensità moderata e regrediscono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi che richiedono ricovero ospedaliero e l’interruzione del farmaco. Tra queste vi sono eruzioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, nonché reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
È noto che negli adulti che hanno partecipato a studi clinici con dosaggi di lamotrigina conformi alle attuali raccomandazioni, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di 1 caso su 1000.
Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti. Dati di studi clinici indicano che l’incidenza di eruzioni che richiedono ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.
Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono tenere presente la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.
Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, a un superamento della dose raccomandata durante il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché all’uso concomitante di valproato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
La lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee in seguito all’uso di altri farmaci antiepilettici, poiché l’incidenza di eruzioni moderate dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è stata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.
L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica con l’uso di lamotrigina. Se il test per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.
Tutti i pazienti (adulti e bambini) che sviluppano un’eruzione cutanea devono essere immediatamente visitati da un medico e devono interrompere immediatamente il trattamento con lamotrigina, salvo nei casi in cui l’eruzione non sia correlata all’assunzione di lamotrigina. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se precedentemente interrotto a causa di reazioni cutanee. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, devono essere attentamente valutati i benefici attesi rispetto ai potenziali rischi.
La lamotrigina non deve essere riassunta nei pazienti che hanno sviluppato sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l’uso di lamotrigina.
Sono stati riportati casi di eruzioni cutanee come manifestazione della sindrome DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale, e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. I segni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, deve essere interrotta l’assunzione di lamotrigina.
Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ricomparire con la riassunzione di lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere riassunta nei pazienti nei quali era stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica.
Sono stati inoltre riportati casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso di lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento di dose o un rapido titolazione. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottatura solare grave) sospetta una fotosensibilità legata alla lamotrigina, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se il proseguimento del trattamento con lamotrigina è clinicamente giustificato, al paziente deve essere raccomandato di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).
Emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH)
Sono stati riportati casi di HLH in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’HLH si caratterizza per sintomi come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, aumento della concentrazione sierica di ferritina, ipertrigliceridemia e disfunzione epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.
I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all’HLH e devono essere consigliati di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.
I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH. Il trattamento con lamotrigina deve essere immediatamente interrotto se non viene identificata un’altra causa dei sintomi.
Aggravamento clinico e rischio suicidario
Nel trattamento di pazienti con diverse indicazioni, inclusa l’epilessia, con farmaci antiepilettici sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica sull’uso di farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’uso di lamotrigina possa contribuire a tale aumento. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono cercare immediatamente assistenza medica.
Nei pazienti con disturbi bipolari, può verificarsi un peggioramento dei sintomi depressivi e/o comportamenti suicidari, indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbi bipolari, al fine di non perdere segni di aggravamento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) o comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante variazioni di dose.
I pazienti con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari o che hanno manifestato forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi suicidari e richiedono un monitoraggio attento durante il trattamento.
In caso di aggravamento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se questi sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi già esistenti, si deve considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.
Contraccettivi ormonali
Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina
La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così i livelli di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione dei livelli di lamotrigina può portare alla perdita del controllo delle crisi. Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può raddoppiare. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico. Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (cosiddetta settimana senza contraccettivo), può verificarsi un aumento temporaneo e graduale dei livelli di lamotrigina durante la settimana di pausa. Questo aumento può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto si deve considerare l’opportunità di utilizzare un contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio, contraccettivo ormonale continuo o metodi non ormonali).
L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo simile la farmacocinetica della lamotrigina.
Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi orali
Uno studio sull’interazione farmacologica tra lamotrigina e contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») condotto su 16 volontari sani ha evidenziato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’impatto di queste variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, queste variazioni portino a una riduzione dell’efficacia di questi ultimi. Pertanto, i pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, ad esempio sanguinamento improvviso.
Diidrofolato reduttasi
La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato di lamotrigina è possibile un effetto sul metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di lamotrigina non si osservano variazioni significative dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio, della concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno, né della concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.
Insufficienza renale
Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non cambia in modo significativo. Tuttavia, è possibile un’accumulo del metabolita glucuronidato. Il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale.
Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina
La lamotrigina non deve essere assunta da pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultare un medico.
ECG tipo Brugada
Anomalie aritmogene ST-T e tracciati ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti in trattamento con lamotrigina. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre aritmie in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. In base a un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non rallenta la conduzione ventricolare (senza allargamento del complesso QRS) e non prolunga l’intervallo QT. È necessario valutare attentamente l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la prescrizione di lamotrigina in tali pazienti è clinicamente giustificata, si deve consultare un cardiologo prima dell’inizio del trattamento.
Sviluppo nei bambini
Non sono disponibili informazioni sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.
Epilessia
L’interruzione improvvisa della lamotrigina, come di altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. Salvo nei casi in cui lo stato del paziente richieda un’interruzione immediata del farmaco (ad esempio, in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.
Dati pubblicati indicano che crisi epilettiche gravi, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina. Può verificarsi un significativo peggioramento clinico con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.
Esistono dati che indicano una risposta inferiore al trattamento combinato con induttori enzimatici rispetto al trattamento combinato con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò è sconosciuta.
Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l’effetto non si verifica in tutti i pazienti.
Disturbi bipolari
Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)
Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici.
Il medicinale contiene lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lactasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Rischi associati all’uso di farmaci antiepilettici in generale.
Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere riconsiderata adeguatamente. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione brusca, poiché ciò potrebbe provocare un ricaduta delle crisi epilettiche, con conseguenze serie per la donna e il feto. In ogni caso, si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di terapia combinata con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.
Rischi associati all’uso di lamotrigina.
Gravidanza.
Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 8700 casi) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, inclusi labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.
Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.
La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrionale riducendo i livelli di acido folico (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, si deve considerare l’opportunità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.
I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare i livelli di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione dei livelli di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale aumento del rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente con potenziale rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, i livelli sierici di lamotrigina devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza. Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere modificata per mantenere i livelli sierici di lamotrigina a quelli precedenti la gravidanza o adattati in base allo stato clinico. Inoltre, dopo il parto è necessario monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.
Periodo di allattamento.
È stato riportato che la lamotrigina viene escreta nel latte materno con concentrazioni variabili. Il livello di lamotrigina nel neonato può raggiungere il 50% di quello della madre. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli sierici di lamotrigina possono raggiungere concentrazioni tali da provocare un effetto farmacologico. Di conseguenza, i benefici dell’allattamento al seno devono essere bilanciati con il potenziale rischio di effetti indesiderati nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare eventuali effetti indesiderati, come effetto sedativo, eruzioni cutanee, insufficiente aumento di peso.
Fertilità.
Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
I dati disponibili indicano che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, movimento oculare, controllo del corpo e l’effetto sedativo soggettivo non differisce da quello del placebo. Tuttavia, negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono valutare attentamente la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un’auto o utilizzare macchinari. Poiché esiste una risposta individuale ai farmaci antiepilettici, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in tali casi.
Modalità e dosaggio.
Il medicinale Lamotrigina 25, compresse, deve essere ingerito intero, senza masticare né frantumare.
Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un multiplo di compresse intere, la dose somministrata deve corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.
Nei casi in cui non sia possibile dosare il medicinale Lamotrigina 25 per i bambini, si deve ricorrere alla lamotrigina in un’altra forma farmaceutica e con un dosaggio appropriato.
Ripresa del trattamento.
I medici devono valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino al livello di mantenimento quando si riprende la somministrazione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e al superamento della dose raccomandata per l’aumento graduale della lamotrigina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Maggiore è l’intervallo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione richiede il regime di aumento della dose fino al livello di mantenimento. Quando l’intervallo successivo all’interruzione della lamotrigina supera di cinque volte il tempo di emieliminazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), la dose di lamotrigina deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento seguendo il regime raccomandato.
Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se il trattamento era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee verificatesi durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del medicinale, si dovrà attentamente valutare il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale del trattamento.
Epilessia.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3), nonché per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né il ritmo raccomandato per l’aumento successivo della dose (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Nel caso di interruzione di farmaci antiepilettici concomitanti o di aggiunta al regime terapeutico di altri farmaci antiepilettici o di medicinali contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell’eventuale influenza che questi possono avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Tabella 3
Schema terapeutico raccomandato per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni
| Schema di trattamento |
1ª + 2ª settimana |
3ª + 4ª settimana |
Dosi di mantenimento abituali |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Monoterapia: |
25 mg/die (una somministrazione) |
50 mg/die (una somministrazione) |
100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti |
12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni due giorni) |
25 mg/die (una somministrazione) |
100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Terapia aggiuntiva senza valproato e con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Questo schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir |
50 mg/die (una somministrazione) |
100 mg/die (due somministrazioni) |
200 – 400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di manten游戏副本 Tabella 4 Bambini dai 2 ai 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)**.
**Se la dose calcolata di lamotrigina non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina. Per mantenere una terapia efficace, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra i due e i sei anni richiedano una dose di mantenimento prossima all'estremo superiore della gamma raccomandata. Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, i farmaci antiepilettici concomitanti possono essere sospesi e continuare con la monoterapia a base di lamotrigina. Bambini di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini da 1 mese a 2 anni di età; pertanto, il medicinale non è raccomandato in questa fascia d'età. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei neonati di età inferiore a 1 mese. Lamotrigina non è raccomandata per l'uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare una terapia con lamotrigina, si rimanda alle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale». Disturbo bipolare. Le raccomandazioni per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportate nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l’aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi se clinicamente appropriato (tabella 6). Gli schemi di aggiustamento della dose in caso di aggiunta di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici sono riportati nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare rash, la dose iniziale e la velocità di aumento della dose non devono essere superate (si veda la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Tabella 5 Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): schema raccomandato per l’aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento del disturbo bipolare
* Il dosaggio di mantenimento stabile può essere modificato in base all'effetto clinico. Tabella 6 Adulti (dai 18 anni in poi): dosaggio giornaliero di mantenimento stabile dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari. Dopo aver raggiunto il dosaggio di mantenimento stabile necessario, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.
* Il dosaggio può essere aumentato se necessario fino a 400 mg/giorno. Tabella 7 Adulti (dai 8 anni in su): aggiustamento del dosaggio giornaliero con la co-somministrazione di altri farmaci per pazienti con disturbo bipolare. Non vi è esperienza clinica riguardo alla modifica del dosaggio di lamotrigina con l'uso concomitante di altri farmaci. Tuttavia, sulla base dei dati sulle interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.
Sospensione di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare. Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un’aumentata frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione improvvisa del farmaco rispetto al placebo. Pertanto, il trattamento può essere interrotto immediatamente senza riduzione graduale della dose. Bambini (di età inferiore ai 18 anni). La lamotrigina non è raccomandata per l’uso nei bambini con disturbo bipolare (di età inferiore ai 18 anni), poiché studi randomizzati sulla sospensione non hanno dimostrato una sua significativa efficacia e hanno evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidari (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»). Raccomandazioni generali per il dosaggio nei gruppi di pazienti particolari. Donne che assumono contraccettivi ormonali. È noto che l’assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si osserva un raddoppio del livello di lamotrigina. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di un metodo contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del farmaco» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina. La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina viene mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione delle compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione delle compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del farmaco» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina. La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina viene mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione delle compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva alla sospensione. Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali. L’aumento della dose deve seguire le raccomandazioni per la dose standard riportate nelle tabelle. Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina. Non è necessario modificare la dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina. Uso concomitante con atazanavir/ritonavir. Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto al trattamento con atazanavir/ritonavir. Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di Lamotrin e che non assumono induttori della glucuronizzazione, la dose di Lamotrin può essere aumentata se viene aggiunto il trattamento con atazanavir/ritonavir, o ridotta se il trattamento con atazanavir/ritonavir viene interrotto. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Uso concomitante con lopinavir/ritonavir. Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto al trattamento con lopinavir/ritonavir. Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina quando viene aggiunto lopinavir/ritonavir, o ridurla quando il trattamento con lopinavir/ritonavir viene sospeso. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni). Non è necessario modificare la dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce da quella dei pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). Insufficienza epatica. La dose iniziale, l’aumento della dose e la dose di mantenimento devono essere ridotti complessivamente del 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). L’aumento della dose e la dose di mantenimento devono essere adattati in base all’effetto clinico (vedere sezione «Farmacocinetica»). Insufficienza renale. Nella prescrizione di lamotrigina ai pazienti con insufficienza renale si deve procedere con cautela. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»). Bambini. L’efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni o come terapia aggiuntiva in bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l’uso in questa fascia d’età. La lamotrigina non è indicata per l’uso in bambini e adolescenti (fino ai 18 anni) con disturbo bipolare, poiché l’efficacia non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»). Sovradosaggio. Sintomi e segni Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con assunzione di dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano: atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche maggiori, coma. Inoltre, nel sovradosaggio sono stati riportati allargamento del complesso QRS (ritardo della conduzione intraventricolare) e allungamento dell’intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave. Trattamento: Effetti indesiderati.Gli effetti indesiderati per le indicazioni nel trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella tabella seguente. Le categorie di frequenza sono state ottenute durante studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia (indicati con †) e disturbo bipolare (indicati con §)). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici degli studi sull'epilessia e sul disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ottenute da altre esperienze cliniche. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune − eruzioni cutanee5†§; non comune – alopecia, reazione di fotosensibilità; raro*−* sindrome di Stevens-Johnson§; molto raro − necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2. Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto raro − alterazioni ematologiche1 (incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfoistiocitosi emofagocitica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»); non noto – linfadenopatia1, pseudolinfoma cutaneo. Disturbi del sistema immunitario: molto raro − sindrome da ipersensibilità2; non noto − ipogammaglobulinemia. Disturbi psichiatrici: comune − aggressività, irritabilità; molto raro − tic (tic motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale; non noto – incubi. Disturbi del sistema nervoso: molto comune − cefalea§; comune − sonnolenza†§, insonnia†, capogiri†§, tremore†, stato d'ansia§; non comune − atassia†; raro − nistagmo†, meningite asettica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»); molto raro – instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi. Disturbi dell'apparato visivo: non comune*−* diplopia†, visione offuscata†; raro – congiuntivite. Disturbi gastrointestinali: comune − nausea†, vomito† e diarrea†, secchezza delle fauci§. Disturbi epatobiliari: molto raro − aumento dei parametri dei test epatici funzionali, alterazione della funzionalità epatica4, insufficienza epatica. Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia§; molto raro − reazioni di tipo lupus. Disturbi renali e del sistema urinario: non noto – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale e uveite. Disturbi generali: comune − affaticamento†, dolore§, dolore alla schiena§. Descrizione di specifiche reazioni avverse 1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere associate a una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali» e «Disturbi del sistema immunitario»). 2 È stato inoltre riportato che l'eruzione cutanea può far parte di una sindrome nota anche come DRESS. Questo stato è associato a diversi sintomi sistemici, inclusi febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e alterazioni della funzionalità epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in casi isolati, può portare a una coagulazione intravasale disseminata e a un'insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto. 3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche. È stato osservato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti affetti da malattia di Parkinson, e sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione. 4 Le alterazioni della funzionalità epatica sono generalmente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità. 5 Negli studi clinici condotti su adulti, eruzioni cutanee sono state osservate nell’8–12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5–6% dei pazienti trattati con placebo. L'eruzione cutanea è stata la causa dell'interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L'eruzione cutanea aveva carattere maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e scompariva dopo l'interruzione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti guariscano dopo l'interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, queste sindromi hanno portato alla morte (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Il rischio generale di sviluppare un'eruzione cutanea appare strettamente correlato a:
Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui la lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato definito. Periodo di validità. 3 anni. Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Confezione. 10 compresse in un blister; 1, 3 o 6 blister in un astuccio di cartone. Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica. Produttore. Società a responsabilità limitata «Pharma Start». Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva. Ucraina, 03124, città di Kiev, viale Vatslava Havela, 8. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||