Lamotrigina 25

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMOTRIN 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRIN 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRIN 100 (LAMOTRIN 100)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg de lamotrigina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona, croscarmelosa sódica (tipo A), lactosa monohidrato, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características fisicoquímicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, con superficie biconvexa, de forma redonda (Lamotrin 25), con una ranura en un lado (Lamotrin 50 y Lamotrin 100).

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Lamotrigina. Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependiente del potencial y del estado. Inhibe la reactivación neuronal sostenida y repetitiva y reduce la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de lamotrigina en el trastorno bipolar no están completamente establecidos, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial juega un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Estudios sobre el efecto de medicamentos en el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigina frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, una dosis oral única de 600 mg de carbamazepina empeoró significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentó la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados con lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no difirieron de los obtenidos con placebo.

Efecto de lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante un electrocardiograma de 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I fue evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y con litio, aleatorizado, de dosis fija, destinado a la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o tratamiento adicional, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento durante un periodo de hasta 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/l) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio de ánimo (TIME)», considerándose intervenciones la farmacoterapia adicional o la terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (entre 100 y 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resumen de los resultados de los estudios sobre la eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se encontró diferencia estadística significativa en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Pacientes pediátricos

Pacientes de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad del tratamiento adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad fue evaluada en un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con retirada del fármaco. El tratamiento se inició en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en comprimidos de 2 mg. Por lo tanto, en algunos casos, el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de un comprimido de 2 mg cada otro día cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones séricas se midieron al final de la segunda semana de la fase de titulación y en la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido a concentraciones superiores a 0,41 mcg/ml, que corresponden a concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes requirieron una reducción de dosis hasta un 90 %. A los 38 pacientes con respuesta terapéutica (reducción de la frecuencia de crisis > 40 %) se les asignó aleatoriamente continuar con lamotrigina o placebo. La falta de eficacia del tratamiento continuado se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de la lamotrigina en niños de este grupo de edad fue similar al de niños mayores, excepto por la progresión de las crisis (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en niños mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia en crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y con retirada del fármaco, se evaluó la seguridad y eficacia de lamotrigina IR (comprimidos de liberación inmediata) como terapia adyuvante de mantenimiento para retrasar episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10–17 años) de ambos sexos con trastorno bipolar tipo I que habían alcanzado remisión o mejoría tras tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 % en el grupo placebo.

Farmacocinética

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al grado de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, pero las mediciones individuales en un mismo paciente suelen ser consistentes.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis se une a las proteínas plasmáticas. El efecto tóxico debido al desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina induce ligeramente, de forma dependiente de la dosis, su propio metabolismo. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto de la lamotrigina sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivantes, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de lamotrigina ocurre principalmente mediante formación de metabolitos, seguida de excreción urinaria de material conjugado con glucurónido. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta por vía intestinal. El aclaramiento y la semivida dependen de la dosis. La semivida teórica en plasma en voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (rango de 14 a 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio teórico en estos sujetos fue un 32 % menor que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

La semivida de lamotrigina depende significativamente de los medicamentos concomitantes. La semivida media puede reducirse aproximadamente en 14 horas con la administración concomitante de inductores de la glucuronidación como carbamazepina y fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con el uso concomitante exclusivo de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada (450 mg), la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

El aclaramiento por peso corporal es mayor en niños que en adultos, siendo los valores más altos en niños menores de 5 años. La semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corta que en adultos, con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra concomitantemente con inductores enzimáticos como carbamazepina y fenitoína, y aumentando el valor medio hasta 45-50 horas con el uso concomitante exclusivo de valproato.

Pacientes de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con peso corporal entre 3 y 16 kg, la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal mostró un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. La semivida media en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, 136 horas con administración concomitante de valproato y 38 horas sin uso de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones séricas previstas en este grupo de edad estuvieron dentro del rango observado en grupos mayores, aunque en pacientes con peso inferior a 10 kg algunos mostraron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Se ha informado que un análisis farmacocinético en grupos de pacientes, incluyendo tanto pacientes de edad avanzada como jóvenes con epilepsia que participaron en un estudio, mostró que el aclaramiento de lamotrigina no cambió de forma clínicamente significativa. Tras dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó un 12 %, de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. La reducción tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes de edad avanzada. Se ha informado que la farmacocinética de lamotrigina fue estudiada en 12 voluntarios sanos de edad avanzada que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra entre el rango medio de aclaramiento (de 0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenido en 9 estudios realizados en adultos no ancianos tras recibir una dosis única de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

A 12 voluntarios con insuficiencia renal crónica y a 6 pacientes en hemodiálisis se les administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina. Los valores medios de CL/F fueron 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (período entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. La semivida media en plasma fue de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. Durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas, la cantidad de lamotrigina se redujo aproximadamente en un 20 % (rango de 5,6 a 35,1). Para este grupo de pacientes, la determinación de la dosis inicial de lamotrigina debe basarse en el régimen de antiepilépticos que el paciente esté tomando; una reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa.

Pacientes con alteración de la función hepática

Un estudio farmacocinético con dosis única se realizó en pacientes con diversos grados de alteración hepática y voluntarios sanos. El valor medio del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg en pacientes con grados A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en voluntarios sanos. Generalmente, la dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con alteración hepática moderada (grado B según Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta al tratamiento.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, presenta actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales sódicos cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y finalización, así como una fuerte dependencia del potencial, características típicas de otros antiarrítmicos del tipo IB. En dosis terapéuticas, lamotrigina no ralentizó la conducción ventricular (ampliación del QRS) en voluntarios sanos en un estudio cuidadoso de QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente relevante, lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliación del QRS) y provocar proarritmia (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia.

Adultos y niños a partir de 13 años: tratamiento monoterápico y terapia adicional de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas, así como crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. El medicamento Lamotrigina se administra como terapia adicional, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (AEP) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad: terapia adicional de la epilepsia, particularmente crisis parciales y generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas, así como crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Tratamiento monoterápico de ausencias típicas.

Trastornos bipolares en adultos.

Adultos (de 18 años en adelante).

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentan predominantemente episodios depresivos.

La lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al lamotrigino o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con pacientes adultos. Se ha demostrado que la uridín 5’-difosfo (UDP)-glucurónil transferasa (UGT) es la enzima responsable del metabolismo de la lamotrigina. Por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben la glucuronización pueden afectar el aclaramiento teórico de la lamotrigina. Los inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que también se sabe que inducen la UGT, podrían aumentar el metabolismo de la lamotrigina. No existen evidencias de que la lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas oxidativas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, aunque este efecto es moderado y carece de consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un impacto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 2. Recomendaciones específicas de dosificación para estos medicamentos se proporcionan en la sección «Posología y forma de administración». También se indican en la tabla 1 los medicamentos que han demostrado tener escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina. En general, no se espera que la administración concomitante de estos fármacos produzca ningún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 2

Efecto de otros medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Para obtener información detallada sobre la dosificación, véase el apartado «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» de la sección «Posología y forma de administración». Para las instrucciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase el apartado «Anticonceptivos hormonales» de la sección «Propiedades farmacológicas».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (AEM)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de la lamotrigina, ralentiza su metabolismo y aumenta aproximadamente al doble su semivida media. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Algunos AEM (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen las enzimas microsomales del citocromo P450, inducen la UGT y aceleran el metabolismo de la lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Efectos similares se observaron en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos, aunque no se estudió la reducción de la dosis. Se sabe que en un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina, y la lamotrigina, a su vez, no alteró el metabolismo de la oxcarbazepina. A los pacientes que reciben simultáneamente oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de dosificación para terapia adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se ha notificado que, en un estudio con voluntarios, la administración concomitante de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con los datos de un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos en pacientes que tomaban lamotrigina, con o sin gabapentina, se observó que la gabapentina no altera el aclaramiento teórico de la lamotrigina.

Se sabe que la posible interacción medicamentosa entre levitiracetam y lamotrigina fue estudiada mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina no se modifica cuando se administra simultáneamente con pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

La topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Se sabe que, según datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la lamotrigina.

La administración concomitante de lamotrigina con lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales no influyó sobre la concentración plasmática de lamotrigina. Según datos de tres estudios clínicos controlados con placebo, la administración adicional concomitante de perampanel con lamotrigina en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos, los datos disponibles de estudios indican que la lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes. Los resultados de estudios in vitro mostraron que la lamotrigina no afecta la unión de otros medicamentos antiepilépticos a las proteínas plasmáticas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas.

Se sabe que, al administrar simultáneamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días en 20 voluntarios sanos, la farmacocinética del litio no se modificó. En un estudio con 12 pacientes, las dosis múltiples orales de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina. Se sabe que, en un estudio con voluntarios adultos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. La lamotrigina a una dosis de 200 mg no afecta la farmacocinética de la olanzapina.

Las dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg. Al administrar conjuntamente 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios notificaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios que solo tomaron risperidona. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

Se sabe que, en un estudio clínico con 18 pacientes adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día) y aripiprazol con aumento progresivo de la dosis desde 10 mg/kg hasta 30 mg/kg durante 7 días, seguido de otros 7 días, se observó una reducción aproximada del 10 % en la Cmax y la AUC de lamotrigina.

Los resultados de experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos ensayos también demostraron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. A partir del estudio del metabolismo del bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede concluir que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP 2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales.

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Existen datos que indican que la combinación «etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que a su vez provoca una reducción del área bajo la curva AUC y de la Cmax de lamotrigina, en promedio un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumenta progresivamente, alcanzando un nivel aproximadamente dos veces mayor que durante la administración conjunta (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No es necesario ajustar la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra simultáneamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o disminuirse cada vez que la paciente comience o deje de tomar anticonceptivos hormonales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales.

Según datos de estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones de equilibrio tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la píldora anticonceptiva combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva AUC y de la Cmax de levonorgestrel en promedio un 19 % y un 12 %, respectivamente. Las mediciones del nivel sérico de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol durante el estudio mostraron supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona revelaron que no hubo signos hormonales de ovulación en ninguna de las mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase el apartado «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» de la sección «Posología y forma de administración» sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y el apartado «Anticonceptivos hormonales» de la sección «Propiedades farmacológicas»). Se sabe que no se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis diarias superiores a 300 mg. Se ha notificado que no se han realizado estudios sobre otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos.

Se sabe que, en un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró el aclaramiento y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación.

Para los pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe aplicar el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina junto con inductores adecuados de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según datos de estudios con voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir redujo aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación.

Para los pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir, se debe aplicar el régimen de tratamiento recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con inductores adecuados de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración conjunta de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduce la AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (a una dosis de 100 mg) en promedio un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir se les debe seguir el régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (cuatro veces al día) redujo la AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en promedio un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Los datos del estudio in vitro sobre el efecto de lamotrigina sobre los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2) demostraron que lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de OCT2 en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de IC50 de 53,8 µM. La administración concomitante de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto sigue siendo incierta, pero se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Advertencias especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina, puede aparecer una reacción adversa cutánea en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado reacciones cutáneas graves que requieren hospitalización y la suspensión del medicamento. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, así como la reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); también conocida como síndrome de hipersensibilidad (HSS) (ver sección «Reacciones adversas»).

Se sabe que en adultos que participaron en estudios siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue aproximadamente de 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron diagnosticados con síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de 1 caso por cada 1000.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos. Según datos de estudios con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que requirieron hospitalización en niños varía entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas parece estar estrechamente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al prescribir lamotrigina a pacientes que hayan tenido antecedentes de alergia o erupciones con otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin tales antecedentes.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica con lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, la decisión sobre el uso de lamotrigina debe sopesarse cuidadosamente.

Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen una erupción deben ser examinados inmediatamente por un médico y deben suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina, excepto en los casos en que el desarrollo de la erupción no esté relacionado con la lamotrigina. No se recomienda reanudar el tratamiento con lamotrigina si su uso previo fue suspendido debido a reacciones cutáneas. En tales casos, al considerar la readministración del medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

No se debe volver a prescribir lamotrigina a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras su uso.

Se ha notificado que las erupciones cutáneas pueden ser manifestaciones del síndrome DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta condición se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y rara vez puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no hay otras causas, debe suspenderse el tratamiento con lamotrigina.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer tras la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca un retorno rápido de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a prescribir lamotrigina a pacientes en quienes se suspendió previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió tras la administración de dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente presenta signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) y se sospecha que está relacionada con lamotrigina, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, uso de ropa protectora y protectores solares).

Histiocitosis hemofagocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que toman lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas como fiebre, erupción cutánea, síntomas neurológicos, hepatomegalia y esplenomegalia, linfadenopatía, citopenia, aumento de la concentración sérica de ferritina, hipertrigliceridemia y alteraciones en la función hepática y en la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas relacionados con la HLH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si presentan estos síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.

Los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas deben ser examinados inmediatamente y debe considerarse el diagnóstico de HLH. Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con lamotrigina si no puede identificarse otra causa para el desarrollo de los síntomas.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis sobre el uso de medicamentos antiepilépticos, incluyendo lamotrigina, demostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que el uso de lamotrigina pueda contribuir a este riesgo. Por lo tanto, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamientos suicidas, independientemente de si han recibido tratamiento para el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman lamotrigina por trastornos bipolares para detectar empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) o conducta suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios de dosis.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, o que hayan mostrado pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, tienen un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas y requieren una vigilancia estrecha durante el tratamiento.

Ante empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y/o aparición de pensamientos/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, debe considerarse la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la suspensión del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de la lamotrigina

La combinación «etinilestradiol 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en un 200 %, lo que a su vez disminuye los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar pérdida de control de las convulsiones. Para obtener el máximo efecto terapéutico, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta duplicarla). Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica. En mujeres que aún no usan medicamentos inductores de la glucuronidación de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una pausa semanal entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana sin anticonceptivos. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que debe considerarse la conveniencia de usar métodos anticonceptivos sin pausa semanal (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias hormonales sustitutivas, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Un estudio de interacción medicamentosa entre lamotrigina y anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg») en 16 voluntarios sanos mostró un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se conoce el efecto de estos cambios sobre la ovulación. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman lamotrigina y anticonceptivos hormonales simultáneamente, estos cambios reduzcan la eficacia de los anticonceptivos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en el ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Diidrofolato reductasa

La lamotrigina es un inhibidor débil de la diidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el uso prolongado de lamotrigina no se han observado cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración sérica de folatos y en folatos eritrocitarios durante 1 año, ni en la concentración de folatos eritrocitarios durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios de dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la concentración plasmática de lamotrigina no cambia significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con afectación renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No debe administrarse lamotrigina a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina, sin consultar previamente con un médico.

ECG tipo Brugada

Se han observado anomalías en ST-T proarritmogénicas y patrón ECG tipo Brugada en pacientes que recibieron lamotrigina. Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día no ralentiza la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolonga el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente significativas, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la prescripción de lamotrigina en estos pacientes es clínicamente justificada, debe consultarse con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Desarrollo infantil

No hay información sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, ni sobre el desarrollo cognitivo, emocional y conductual en niños.

Epilepsia

La suspensión repentina de lamotrigina, como con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto cuando el estado del paciente requiera una suspensión inmediata (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.

Según datos publicados, crisis epilépticas graves, incluyendo estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace letal. Casos similares son posibles durante el tratamiento con lamotrigina. Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, debe evaluarse cuidadosamente la mejoría en el control de un tipo de crisis frente al empeoramiento en el control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede exacerbar crisis mioclónicas.

Hay datos que indican que la respuesta al tratamiento combinado con inductores enzimáticos es más débil que con combinaciones de antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias típicas, no todos los pacientes responden al tratamiento.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos mentales.

El medicamento contiene lactosa, por lo que los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo asociado con el uso general de medicamentos antiepilépticos.

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planee un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si la paciente ya está recibiendo medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que podría provocar recurrencia de crisis epilépticas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. En todos los casos, debe preferirse la monoterapia, ya que el uso combinado de antiepilépticos aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina.

Embarazo.

Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700 casos) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisura labial y palatina. Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si se considera necesaria la terapia con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

La lamotrigina tiene un efecto inhibidor débil sobre la diidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embrionario al reducir los niveles de ácido fólico (ver sección «Características de uso»). Por ello, debe considerarse la necesidad de suplementación con ácido fólico durante la planificación y las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar los niveles de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado casos de disminución de los niveles de lamotrigina durante el embarazo, lo que podría aumentar el riesgo de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo potencial de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, los niveles séricos de lamotrigina deben monitorearse antes, durante y después del embarazo. Si es necesario, la dosis de lamotrigina debe ajustarse para mantener la concentración sérica en los niveles previos al embarazo o adaptarse según el estado clínico. Además, tras el parto, debe vigilarse la aparición de efectos adversos dependientes de la dosis.

Período de lactancia.

Se ha notificado que lamotrigina se excreta en la leche materna en concentraciones variables. El nivel de lamotrigina en el lactante puede alcanzar hasta el 50 % del nivel materno. Por lo tanto, en algunos niños amamantados, los niveles séricos de lamotrigina pueden alcanzar concentraciones con posible efecto farmacológico. Debido a esto, los beneficios de la lactancia deben compararse con el riesgo potencial de reacciones adversas en el niño. Si una mujer en tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe vigilarse cuidadosamente al lactante y monitorearse efectos adversos como sedación, erupciones cutáneas y crecimiento insuficiente.

Fertilidad.

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Los datos disponibles indican que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir vehículos o usar maquinaria. Debido a la variabilidad individual en la respuesta a medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades de conducir en estos casos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Lamotrín, comprimidos, debe tragarse entero, sin masticar ni dividir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo de los comprimidos completos, la dosis administrada debe corresponder a la cantidad más cercana inferior de comprimidos enteros.

Cuando no sea posible dosificar el medicamento Lamotrín en niños, debe utilizarse lamotrigina en otra forma farmacéutica y en la dosificación adecuada.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar la lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar erupciones graves está asociado con dosis iniciales elevadas y con el exceso sobre el esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo tras la última dosis administrada, mayor será la atención que debe prestarse al régimen de aumento de la dosis hasta alcanzar el nivel de dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo tras la interrupción del tratamiento con lamotrigina supere en cinco veces el tiempo de semivida (véase la sección «Farmacocinética»), la dosis de lamotrigina debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento según el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si éste se había interrumpido debido a la aparición de erupciones cutáneas durante un tratamiento previo con lamotrigina. En tal caso, al considerar la posibilidad de reutilizar el medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial del tratamiento.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (tabla 3), así como para niños de 2 a 12 años de edad (tabla 4). Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento posterior de la dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de medicamentos antiepilépticos concomitantes o se añaden otros medicamentos antiepilépticos o medicamentos que contengan lamotrigina al régimen terapéutico, debe tenerse en cuenta el efecto que puedan tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Tabla 3

Esquema terapéutico recomendado para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años de edad

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)**.

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis en caso de cambios en el peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, puede considerarse la suspensión de los medicamentos antiepilépticos concomitantes, continuando con monoterapia de lamotrigina.

Niños menores de 2 años.

No existe suficiente información sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad; por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en esta población por edades. Tampoco hay datos disponibles sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Lamotrigina no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años. Si, basándose en necesidades clínicas, se decide iniciar tratamiento con lamotrigina, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso».

Trastorno bipolar.

Las dosis recomendadas de aumento y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años o más se indican en las tablas siguientes. El esquema de transición incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora durante un período de seis semanas (tabla 5), tras lo cual, si la situación clínica lo permite, puede considerarse la suspensión de otros fármacos psicotrópicos y/o antiepilépticos concomitantes (tabla 6). Los esquemas de ajuste de dosis tras la adición de otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad de aumento posterior (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 5

Adultos (de 18 años o más): esquema recomendado de aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de los trastornos bipolares

* La dosis de mantenimiento estabilizadora puede modificarse según el efecto clínico.

Tabla 6

Adultos (de 18 años en adelante): dosis diaria estabilizadora de mantenimiento tras la retirada de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de los trastornos bipolares.

Tras alcanzar la dosis estabilizadora de mantenimiento adecuada, los demás medicamentos psicotrópicos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

* La dosis puede aumentarse si es necesario hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años de edad en adelante): ajuste de la dosis diaria al agregar otros medicamentos en pacientes con trastorno bipolar.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos.

Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.

Según los datos de los estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción repentina del medicamento en comparación con placebo. Por lo tanto, el tratamiento puede suspenderse inmediatamente sin necesidad de reducción progresiva de la dosis.

Niños (menores de 18 años).

La lamotrigina no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento del nivel de conducta suicida (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Recomendaciones generales de dosificación para grupos especiales de pacientes.

Mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales.

Se sabe que la combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta aproximadamente al doble el aclaramiento de lamotrigina, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario utilizar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento dos veces mayor en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de anticoncepción que no incluya una semana sin toma del fármaco como terapia de primera línea (por ejemplo, anticonceptivos hormonales de administración continua o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
En la mayoría de los casos, la dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá duplicarse. Se recomienda aumentar la dosis de lamotrigina de 50 a 100 mg/día cada semana desde el inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dos游戏副本 no debe exceder este nivel, a menos que la respuesta clínica lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (una semana sin tomar tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Se debe considerar la posibilidad de utilizar medicamentos anticonceptivos que no incluyan una semana sin toma de tabletas como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
En la mayoría de los casos, la dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá reducirse al 50 % (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda reducir la dosis diaria de lamotrigina gradualmente de 50 a 100 mg cada semana (no más del 25 % de la dosis total por semana) durante 3 semanas, salvo que la respuesta clínica individual indique otra indicación.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (una semana sin tomar tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión permanente de los anticonceptivos no deben recogerse durante la primera semana tras la interrupción del tratamiento.

Inicio de lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.
El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que también toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.
No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade atazanavir/ritonavir al tratamiento.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de Lamotrín y que no toman inductores de la glucuronidación, la dosis de Lamotrín puede aumentarse si se añade atazanavir/ritonavir, o reducirse si se suspende el tratamiento con atazanavir/ritonavir. El control del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de atazanavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.
No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade lopinavir/ritonavir al tratamiento.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, o reducirla al suspender el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El monitoreo del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de lopinavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere de la observada en pacientes menores de 65 años (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, el aumento de dosis y la dosis de mantenimiento deben reducirse en un 50 % en pacientes con disfunción hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con disfunción hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). El aumento de dosis y la dosis de mantenimiento se ajustan según la respuesta clínica (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al prescribir lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adyuvante en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en esta categoría de edad.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y por el riesgo aumentado de conducta suicida (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10–20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyen: ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, convulsiones epilépticas generalizadas, coma. También se han notificado ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. Un ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 ms puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento: El paciente debe hospitalizarse en una unidad de cuidados intensivos para recibir terapia sintomática y de soporte adecuada. Debe aplicarse tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas, teniendo en cuenta el posible efecto sobre la conducción cardíaca (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Puede considerarse la administración intravenosa de terapia lipídica para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de epilepsia y trastorno bipolar, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla siguiente. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicadas como †) y trastorno bipolar (indicadas como §)). Si las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clín游戏副本