Kwentiax® SR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Kwentiax® SR (Kventiax®SR)

Skład:

substancja czynna: kwetiapina;

1 tabletka o działaniu przedłużonym zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci fuoranu kwetiapiny);

substancje pomocnicze: hipromeloza, laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, cytrynian sodu dwuwodny, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: Opaquar biały (mieszanka hipromelozy, dwutlenku tytanu (E 171) i makrogolu 3000).

Postać leku. Tabletki o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki o działaniu przedłużonym 50 mg: pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe z ukośnie ściętymi brzegami i oznaczeniem „50” po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kwetiapina.

Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kwetiapina jest lekiem przeciwpsychotycznym atypowym. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit osiągający stężenie w osoczu – norkewiapina – oddziałują na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i norkewiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotonergicznych (5HT2) oraz do receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że właśnie ta kombinacja antagonizmu receptorów, z większą selektywnością działania wobec receptorów 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, sprzyja efektom klinicznym przeciwpsychotycznym oraz niskiej skłonności do występowania objawów pozapiramidowych po stosowaniu leku Kwentiax® SR w porównaniu do leków przeciwpsychotycznych typowych.

Kwetiapina nie wykazuje powinowactwa do transportera noradrenaliny (NET) i ma niskie powinowactwo do receptorów serotonergicznych 5HT1A, natomiast norkewiapina wykazuje wysokie powinowactwo do obu tych substancji. Hamowanie przez norkewiapinę transportera NET oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A mogą sprzyjać skuteczności terapeutycznej Kwentiaxu® SR jako środka przeciwdepresyjnego. Kwetiapina i norkewiapina wykazują wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz do alfa1-adrenoreceptorów i umiarkowane powinowactwo do alfa2-adrenoreceptorów. Kwetiapina wykazuje ponadto niskie powinowactwo lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkewiapina wykazuje umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych.

Efekty farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceny działania przeciwpsychotycznego, takich jak warunkowe unikanie. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, mierzone behawioralnie lub elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy – neurochemiczny wskaźnik hamowania receptorów D2.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Kwetiapina jest dobrze wchłaniania po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Tmax) kwetiapiny i norkewiapiny w osoczu osiągane jest około 6 godzin po podaniu leku Kwentiax® SR. Szczytowe stężenie molowe w stanie równowagi aktywnego metabolitu norkewiapiny wynosi 35% stężenia kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkewiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek do 800 mg włącznie przy podawaniu raz na dobę. W porównaniu do równoważnych całkowitych dawek dobowych leku Kwentiax® SR podawanego raz na dobę z dawkami leku Kwentiax® o natychmiastowym uwalnianiu (fumaran kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu) podawanego dwa razy na dobę, pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) jest takie samo, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było o 13% niższe w stanie równowagi. W porównaniu leków Kwentiax® SR i Kwentiax® o natychmiastowym uwalnianiu, AUC metabolitu norkewiapiny była niższa o 18%.

W badaniu wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje statystycznie istotny wzrost Cmax i AUC leku Kwentiax® SR odpowiednio o około 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu na lek może być większy. Lekki posiłek nie ma istotnego wpływu na Cmax i AUC kwetiapiny. Kwentiax® SR należy przyjmować raz na dobę niezależnie od posiłku.

Rozkład

Około 83% kwetiapiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Badania z wykorzystaniem kwetiapiny znaczonej radioaktywnie wykazały, że mniej niż 5% kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i wydala się w postaci niezmienionej z moczem lub kałem.

Wydalanie

Okresy półtrwania kwetiapiny i norkewiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% znaczonej radioaktywnie substancji wydala się z moczem, a 21% – z kałem. Z moczem wydala się mniej niż 5% całkowitej radioaktywności średniej frakcji molowej dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkewiapiny u człowieka.

Osobne grupy populacyjne

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

Osoby starsze

Średni klirens kwetiapiny u osób starszych jest niższy o około 30–50% w porównaniu z dorosłymi w wieku 18–65 lat.

Upośledzenie funkcji nerek

Średni plazmatyczny klirens kwetiapiny był obniżony o około 25% u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²), jednak indywidualne wartości klirensu mieszczą się w zakresie typowym dla zdrowych ochotników.

Upośledzenie funkcji wątroby

Średni plazmatyczny klirens kwetiapiny jest obniżony o około 25% u pacjentów z znanym upośledzeniem funkcji wątroby (stabilny alkoholowy marskość wątroby). Ponieważ kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby należy spodziewać się podwyższenia jej stężenia w osoczu. U tych pacjentów może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii.

Leczenie zaburzeń dwubiegunowych, w tym:

• epizodów maniakalnych o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi;
• epizodów depresyjnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których epizody maniakalne lub depresyjne były leczone kwietyapiną.

Jako terapia uzupełniająca w ciężkich epizodach depresyjnych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (CZD), u których stwierdzono suboptymalną odpowiedź na monoterapię lekami przeciwdrgawkowymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie zapoznać się z profilem bezpieczeństwa leku Kwentiax® SR.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwpłaskienicze azolowe, erytromycyna, klaritromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ze względu na to, że kwietyapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, Kwentiax® SR należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem odpowiedzialnym przede wszystkim za metabolizm kwietyapiny. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwietyapiny (25 mg) z klotrimazolem (inhibitorem CYP 3A4) powodowało wzrost AUC kwietyapiny 5–8-krotnie. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwietyapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego w czasie leczenia kwietyapiną.

W badaniu wielokrotnego podawania dawki mającego na celu ocenę farmakokinetyki kwietyapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny istotnie zwiększało klirens kwietyapiny. Zwiększenie to obniżało ekspozycję systemową na kwietyapinę (mierzoną jako pole pod krzywą AUC) do poziomu średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samej kwietyapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji możliwe jest obniżenie stężenia kwietyapiny w osoczu krwi, co może wpływać na skuteczność terapii lekiem Kwentiax® SR.

Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i fenytoiny (innego induktora enzymów mikrosomalnych) zwiększało klirens kwietyapiny o około 450%. Rozpoczęcie terapii lekiem Kwentiax® SR u pacjentów otrzymujących induktor enzymów wątrobowych jest możliwe jedynie wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku Kwentiax® SR przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, że wszelkie zmiany w przyjmowaniu induktora powinny być stopniowe. W razie potrzeby należy zastąpić go nieinduktorem (np. walemiatem sodu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka kwietyapiny nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu takich leków przeciwdepresyjnych jak imipramina (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Jednoczesne stosowanie takich leków przeciwpsychotycznych jak rysperydon lub haloperidol nie powodowało istotnych zmian w farmakokinetyce kwietyapiny. Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i tiorydazyny powodowało wzrost klirensu kwietyapiny o około 70%.

Jednoczesne stosowanie z cyklotydyną nie zmieniało farmakokinetyki kwietyapiny.

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kwietyapiną.

W sześciotygodniowym randomizowanym badaniu porównującym kombinację litu i leku Kwentiax® SR z placebo i lekiem Kwentiax® SR u dorosłych pacjentów z ostrą manią, zwiększenie częstości występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała obserwowano w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce walemiatu sodu i kwietyapiny przy ich jednoczesnym stosowaniu. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przyjmujących walemiat sodu, kwietyapinę lub kombinację tych leków, zwiększenie liczby przypadków leukopenii i neutropenii obserwowano w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami przyjmującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z lekami kardiologicznymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi odcinek QT.

U pacjentów przyjmujących kwietyapinę odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu immunoenzymatycznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku wątpliwych wyników testu przesiewowego zaleca się potwierdzenie odpowiednią metodą chromatograficzną.

Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami serotonergowymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju zespołu serotonergicznego, stanu potencjalnie zagrożonego dla życia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ponieważ Kwentiax® SR jest wskazany w leczeniu schizofrenii, zaburzeń dwubiegunowych oraz leczeniu wspomagającym epizodów depresyjnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi (ZDB), należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę diagnozę pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wspomagającego u pacjentów z ZDB nie oceniano, jednak badano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii lekiem u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci

Kwentiax® nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających jego skuteczność w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kwezapiny wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym dla dorosłych, częstotliwość niektórych niepożądanych zjawisk jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy oraz objawy ekstrapiramidowe), a także zaobserwowano jedno zjawisko, które wcześniej nie występowało w badaniach z udziałem dorosłych (podwyższenie ciśnienia tętniczego). Ponadto u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w parametrach funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że opóźnionego wpływu leczenia Kwentiax® na wzrost i dojrzewanie płciowe nie badano przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznany.

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży leczenie kwezapią wiązało się z wyższą częstotliwością objawów ekstrapiramidowych (OEP) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię i manię dwubiegunową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w zaburzeniach dwubiegunowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, pacjentów należy dokładnie obserwować aż do momentu pojawienia się poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym, ryzyko samobójstwa może wzrastać na wczesnym etapie poprawy.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwezapią ze względu na znane czynniki ryzyka choroby, w której stosuje się leczenie.

Inne zaburzenia psychiczne, w których wskazane jest przepisanie Kwentiax® SR, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto te zaburzenia mogą współistnieć z epizodami depresyjnymi.

W leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności, jak w leczeniu pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zdarzenia związane z samobójstwem lub którzy wykazują wysoki poziom myśli samobójczych przed rozpoczęciem terapii, mają większe ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych i powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w trakcie leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych stosowania antydepresantów u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat.

Dokładna obserwacja pacjentów, a zwłaszcza tych o wysokim ryzyku, powinna towarzyszyć leczeniu farmakologicznemu, szczególnie na początku leczenia i po kolejnych zmianach dawki. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy poinformować o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych, zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem obserwowano u młodych pacjentów (do 25 roku życia) leczonych kwezapią w porównaniu z grupą placebo (3,0% vs. 0% odpowiednio). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ZDB, częstość zjawisk związanych z samobójstwem u młodych pacjentów (do 25 roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) w grupie przyjmującej kwezapię i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywne badanie populacyjne stosowania kwezapiny w leczeniu pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (WZD) wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wywiadu samookaleczeń przy jednoczesnym stosowaniu kwezapiny z innymi antydepresantami.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwezapią wiąże się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były głównie łagodne do umiarkowanych. U pacjentów z depresją dwubiegunową oraz pacjentów z epizodami depresyjnymi w ZDB, u których występuje senność, może być konieczna obserwacja przez 2 tygodnie po pojawieniu się senności lub do czasu ustąpienia objawów, lub może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.

Hipotensja ortostatyczna

Leczenie kwezapią wiązało się z hipotensją ortostatyczną i towarzyszącymi zawrotami głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które podobnie jak senność zazwyczaj pojawiają się w okresie kalibrowania dawki. Te zjawiska mogą sprzyjać wzrostowi częstości urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność, dopóki nie przyzwyczają się do możliwych efektów leku.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Kwentiax® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji tętniczej. Kwezapina może powodować hipotensję ortostatyczną, szczególnie na początku kalibrowania dawki, dlatego w takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub dłuższy okres kalibrowania.

Zespół bezdechu podczas snu

Zgłaszano występowanie zespołu bezdechu podczas snu u pacjentów przyjmujących kwezapię. Należy stosować kwezapię z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują depresanty układu nerwowego środkowego i którzy mają w wywiadzie lub są w grupie ryzyka rozwoju bezdechu podczas snu. Dotyczy to szczególnie pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością lub pacjentów płci męskiej.

Drugi

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drgawek między pacjentami przyjmującymi kwezapię a pacjentami z grupy placebo. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z wywiadem drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ekstrapiramidowe

W trakcie placebo-kontrolowanych badań kwezapina wiązała się ze wzrostem częstości występowania objawów ekstrapiramidowych w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych w epizodach ciężkiej depresji związanej z zaburzeniem dwubiegunowym i dużym zaburzeniem depresyjnym.

Stosowanie kwezapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub stresującym niepokojem i potrzebą poruszania się, co często towarzyszyło niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska występują częściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których rozwijają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół ruchów niezamierzonych (tardyny)

W przypadku pojawienia się objawów zespołu ruchów niezamierzonych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku Kwentiax® SR. Objawy zespołu ruchów niezamierzonych mogą się nasilać i nawet pojawiać po przerwaniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół złośliwego stwardnienia mięśni (ZSM)

Zespół złośliwego stwardnienia mięśni może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapią. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność autonomiczną i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej. W takim przypadku należy przerwać stosowanie leku Kwentiax® SR i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Ciężką neutropenię (liczba neutrofili <0,5×10⁹/l) obserwowano w badaniach klinicznych kwezapiny. Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwezapią. Wyraźnego związku z dawką nie stwierdzono. W okresie pogwarancyjnym niektóre przypadki były śmiertelne. Możliwe czynniki ryzyka wystąpienia neutropenii to wcześniejsze istniejące obniżenie leukocytów i neutropenia spowodowana lekami w wywiadzie. Zgłaszano przypadki agranulocytozy u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy rozważyć możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z infekcją, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników sprzyjających, a także u pacjentów z gorączką nieznanego pochodzenia i podjąć odpowiednie działania kliniczne.

Należy doradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali objawy/symptomy wskazujące na agranulocytozę lub infekcję (takie jak gorączka, osłabienie, ospałość lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia lekiem Kwentiax® SR. Takim pacjentom należy niezwłocznie wykonać oznaczenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (BLN), szczególnie w przypadku braku czynników sprzyjających.

Zaleca się przerwanie leczenia kwezapią przy stężeniu neutrofili we krwi <1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów infekcji i zmian stężenia neutrofili (aż do momentu przekroczenia poziomu 1,5×10⁹/l (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Działania antycholinergiczne (muszarynowe)

Norkezapina, aktywny metabolit kwezapiny, wykazuje umiarkowaną lub wysoką powinowactwo do kilku podtypów receptorów muszarynowych. To sprzyja występowaniu działań niepożądanych odzwierciedlających efekty antycholinergiczne przy jednoczesnym stosowaniu kwezapiny w zalecanych dawkach i innych lekach o działaniu antycholinergicznym w przypadku przedawkowania. Kwezapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muszarynowym).

Kwezapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z aktualnym rozpoznaniem lub wywiadem zatrzymania moczu, klinicznie znaczącej przerostu gruczołu krokowego, niedrożności jelit lub stanów z nią związanych, podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego lub kątowego zamkniętego jaskry (patrz sekcja „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

Interakcje

Zobacz również sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwezapiny z silnym induktorem enzymu wątrobowego, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco obniża stężenie kwezapiny w osoczu, co może zmniejszyć skuteczność leczenia kwezapią. Leczenie lekiem Kwentiax® SR u pacjentów przyjmujących induktor enzymu wątrobowego można rozpoczynać tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania leku Kwentiax® SR przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora następowały stopniowo. W razie potrzeby należy go zastąpić nieinduktorem (np. walepinianem sodu).

Wpływ na masę ciała

Zgłaszano zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwezapią, które należy monitorować i korygować pod kątem klinicznej celowości zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz sekcja „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Hiperglikemia

Hiperglikemia i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy czasem były związane z kwasocukrzycą lub śpiączką, w tym kilkoma przypadkami zakończonymi śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano kilka przypadków poprzedzonych zwiększeniem masy ciała, które może być czynnikiem sprzyjającym. Należy przeprowadzać odpowiedni kliniczny monitoring zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych dowolnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwezapią, należy monitorować pod kątem pojawienia się objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy poddawać regularnemu nadzorowi pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Masę ciała takich pacjentów należy stale monitorować.

Lipidy

W badaniach klinicznych kwezapiny obserwowano wzrost stężenia trójglicerydów, LDL i cholesterolu ogólnego oraz spadek stężenia cholesterolu HDL (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku zmian poziomu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na zmiany wskazane w masie ciała, poziomie glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i lipidach, które obserwowano w trakcie badań klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta na początku leczenia, a zmiany tych parametrów należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Pogorszenia tych parametrów należy korygować pod kątem klinicznej celowości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wydluzenie interwału QT

W trakcie badań klinicznych i w trakcie stosowania zgodnie z instrukcją dla lekarzy kwezapina nie powodowała trwałego wydłużenia bezwzględnych interwałów QT. W okresie pogwarancyjnym obserwowano wydłużenie interwału QT przy stosowaniu kwezapiny w dawkach terapeutycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) oraz przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapiny pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi lub pacjentom z wydłużonym interwałem QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu kwezapiny z innymi lekami, które znane są z wydłużania interwału QT, lub przy jednoczesnym stosowaniu z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciężkie działania niepożądane na skórę

Wiadomo, że w trakcie leczenia kwezapią zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich działań niepożądanych na skórę (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), ostre ogólnikowe pustularne wypryski (OGEP), zespół wielopostaciowej rumieniowatości i reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek.

Ciężkie działania niepożądane na skórę towarzyszą jednemu lub kilku objawom: rozległa wysypka skórna, która może towarzyszyć świądem lub pęcherzom, odwarstwienie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji pojawiała się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwezapią, niektóre reakcje DRESS pojawiały się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii kwezapią. Jeśli pojawiają się objawy i symptomy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne, kwezapinę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przerywanie przyjmowania leku

Ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość, opisywano po nagłym odstawieniu kwezapiny. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Kwentiax® SR nie jest zalecany do leczenia psychozy związanej z demencją.

W trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań u chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk sercowo-naczyniowych. Mechanizm takiego zwiększenia nie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych lub dla innych grup pacjentów. Kwentiax® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy atypowych leków przeciwpsychotycznych wiadomo, że pacjenci w podeszłym wieku cierpiący na psychozę związaną z demencją stanowią grupę zwiększonych ryzyka śmiertelności w porównaniu do placebo. Z danych dwóch 10-tygodniowych badań placebo-kontrolowanych w jednej grupie pacjentów (n=710; średni wiek 83 lata; zakres 56–99 lat) śmiertelność wśród pacjentów leczonych kwezapią wyniosła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Śmiertelność pacjentów podczas badań była z powodu różnych przyczyn, które były oczekiwane dla tej grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (CP)/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne w leczeniu pacjentów z WZD wykazało zwiększone ryzyko śmiertelności podczas stosowania kwezapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Te dane nie zostały potwierdzone, gdy dane pacjentów z chorobą Parkinsona nie były uwzględniane w analizie. Należy zachować ostrożność, jeśli kwezapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z CP.

Dysfagia

W trakcie stosowania kwezapiny obserwowano dysfagię. Należy stosować kwezapinę z ostrożnością u pacjentów, u których istnieje ryzyko zapalenia aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. W trakcie stosowania kwezapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te zgłoszenia obejmują informacje o śmiertelnych skutkach u pacjentów, którzy mają większe ryzyko rozwoju niedrożności jelit, w tym pacjentów przyjmujących jednocześnie kilka leków obniżających perystaltykę jelit i/lub leków, wobec których mogły nie być zgłaszane doniesienia o powodowaniu zaparć. Leczenie pacjentów z niedrożnością jelit/obrótem jelit należy prowadzić pod ścisłym nadzorem i z udzielaniem natychmiastowej pomocy medycznej.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznym obserwowano przypadki zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej (ZTE). Ponieważ u pacjentów przyjmujących neuroleptyki często występują nabyte czynniki ryzyka rozwoju ZTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka pojawienia się ZTE należy określić przed i w trakcie terapii kwezapią i podjąć środki zapobiegawcze.

Wpływ na wątrobę

Leczenie lekiem Kwentiax® SR należy przerwać w przypadku rozwoju żółtaczki.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym, ale związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. W zgłoszeniach pogwarancyjnych wielu pacjentów miało czynniki znane jako sprzyjające zapaleniu trzustki, np. podwyższone stężenie trójglicerydów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”. Lipidy), kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W trakcie badań klinicznych, a także w okresie pogwarancyjnym, zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego, jednak nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem kwezapiny. Należy ponownie ocenić celowość stosowania kwezapiny pacjentom podejrzewanym o kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego.

Zespół serotonergiczny

Jednoczesne stosowanie Kwentiax® SR i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe antydepresanty, może prowadzić do zespołu serotonergicznego, potencjalnie zagrażającego życiu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspomagające leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

Jeśli podejrzewa się zespół serotonergiczny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania terapii w zależności od ciężkości objawów.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwezapiny w połączeniu z divalproeksem lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone; jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”). Dane te wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Nieracjonalne stosowanie i nadużywanie

Zarejestrowano przypadki nieracjonalnego stosowania i nadużywania leku. Należy ostrożnie przepisywać kwezapinę pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków.

Laktoza

Tabletki Kwentiax® SR zawierają laktozę. Nie należy stosować tego leku pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Każda tabletka o przedłużonym działaniu 50 mg zawiera 119,44 mg laktozy.

Sód

Tabletka o przedłużonym działaniu 50 mg zawiera 8,44 mg sodu.

Dawki większe niż 2 tabletki zawierają ponad 23 mg (1 mmol) sodu. Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety kontrolowanej pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwezapiny w leczeniu ciężarnych kobiet nie zostały ustalone. Obecnie nie ma dowodów negatywnego wpływu uzyskanych w badaniach na zwierzętach. Możliwy wpływ na narządy wzroku płodu nie został zbadany. Według informacji z kilku ciąż, w trakcie których stosowano kwezapinę, zgłaszano rozwój objawów abstynencyjnych u noworodków. Dlatego w okresie ciąży Kwentiax® SR można przepisać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. U noworodków matek przyjmujących kwezapinę w okresie ciąży obserwowano objawy odstawienia leku.

Opublikowano dane, że kwezapina przenika do mleka matki, choć stopień tego przenikania jest nieznany. Kobietom karmiącym piersią zaleca się przerwanie karmienia w trakcie leczenia kwezapią.

Noworodki matek, które w III trymestrze przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwezapinę), mają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów ekstrapiramidowych i/lub objawów odstawienia, które mogą się różnić pod względem ciężkości i trwałości. Obserwowane działania niepożądane to pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, drżenie, senność, zaburzenia oddychania lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym noworodki powinny być poddawane dokładnemu nadzorowi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ze względu na to, że lek działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, kwezapina może negatywnie wpływać na czynności umysłowe. Dlatego pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu ani innych urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Istnieją różne schematy dawkowania dla każdego wskazania. Należy upewnić się, że dawkowanie przepisane pacjentowi odpowiada jego stanowi.

Kwentiax® SR należy stosować 1 raz dziennie na czczo. Tabletki należy połykać w całości, nie dzielić, nie żuć ani nie rozgniatać.

Do leczenia schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia w zaburzeniu dwubiegunowym

Preparat Kwentiax® SR należy stosować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem. Dawkowanie dobowe w początkowej fazie leczenia wynosi 300 mg w pierwszym dniu i 600 mg w drugim dniu. Zalecana dawka dobowa to 600 mg, jednakże w przypadku uzasadnienia klinicznego dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie dawkowania skutecznego – od 400 mg do 800 mg na dobę – w zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności. W leczeniu wspierającym schizofrenii nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Do leczenia epizodów depresyjnych w zaburzeniu dwubiegunowym

Preparat Kwentiax® SR należy stosować przed snem. Ogólna dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (w dniu 1), 100 mg (w dniu 2), 200 mg (w dniu 3) i 300 mg (w dniu 4). Zalecana dawka dobowa to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowej korzyści w grupie stosującej 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Do zapobiegania nawrotom choroby w zaburzeniu dwubiegunowym

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy odpowiadali na leczenie Kwentiax® SR w terapii nagłej, należy kontynuować leczenie preparatem Kwentiax® SR w tej samej dawce przepisanej przed snem. Dawkę Kwentiax® SR można dostosować w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności u każdego pacjenta. Ważne jest, aby w leczeniu wspierającym stosować najniższe skuteczne dawki.

Do wspomagającego leczenia ciężkich epizodów depresyjnych w TDW

Kwentiax® SR należy przyjmować przed snem. Dawka dobowa w początkowej fazie leczenia wynosi 50 mg w dniu 1 i 2 oraz 150 mg w dniu 3 i 4. W krótkoterminowych badaniach wspomagającego leczenia (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną) efekt antydepresyjny obserwowano przy dawkach 150 i 300 mg na dobę oraz przy dawce 50 mg na dobę – w krótkotrwałym badaniu monoterapii. Przy stosowaniu wyższych dawek leku zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego lekarz powinien upewnić się, że stosowana jest najniższa skuteczna dawka, rozpoczynając od 50 mg na dobę. Konieczność zwiększenia dawki z 150 do 300 mg na dobę powinna opierać się na ocenie stanu poszczególnego pacjenta.

Przejście z leku Kwentiax®, tabletek z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej

Dla ułatwienia dawkowania pacjentów leczonych oddzielnymi dawkami Kwentiax® (tabletki z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej) można przejść na Kwentiax® SR w odpowiedniej całkowitej dawce dobowej, którą należy przyjmować 1 raz dziennie. Może być konieczne dopasowanie dawki w celu utrzymania odpowiedzi klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i antydepresyjne, Kwentiax® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie na początku leczenia i doboru dawki. Może być konieczne wolniejsze dopasowanie dawki Kwentiax® SR, a dawka terapeutyczna dobową może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klirens kwietaapinu w osoczu był obniżony o 30–50% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszych pacjentami. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy rozpoczynać od dawki 50 mg na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać o 50 mg na dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności leczenia u każdego pacjenta. Pacjentom w podeszłym wieku z epizodami depresyjnymi w TDW należy rozpocząć przyjmowanie leku od dawki 50 mg na dobę w dniach 1–3, zwiększając dawkę do 100 mg na dobę w dniu 4 i 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, rozpoczynając od 50 mg na dobę. Jeśli, biorąc pod uwagę ocenę stanu konkretnego pacjenta, konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg na dobę, nie należy tego robić wcześniej niż po 22 dniach leczenia.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w zaburzeniu dwubiegunowym bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały zbadane.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Kwietaapin jest aktywnie metabolizowany w wątrobie. Dlatego Kwentiax® SR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od dawki 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności każdego pacjenta.

Dzieci

Kwentiax® SR nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających korzyści z jego stosowania w tej grupie wiekowej.

Nadżycie.

Objawy

Objawy i objawy nadżycia, o których donoszono, były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej, takich jak senność i sedacja, tachykardia, hipotensja tętnicza i efekty antycholinergiczne. Donoszono o przeżyciu ostrego nadżycia do 30 g kwietaapinu. Większość pacjentów z nadżyciem nie zgłaszała działań niepożądanych lub pełni odzyskiwała zdrowie po wystąpieniu takich zjawisk. Donoszono o śmiertelnym skutku w trakcie badania klinicznego po nadżyciu 13,6 g kwietaapinu. Z doświadczeń po wprowadzeniu na rynek przy stosowaniu 6 g kwietaapinu jako monoterapii doniesienia o nadżyciu prowadzące do skutku śmiertelnego lub śpiączki, lub wydłużenia interwału QT były bardzo rzadkie. Nadżycie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu przedrzutowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki i skutku śmiertelnego. Ponadto takie zdarzenia zostały zarejestrowane przy nadżyciu kwietaapinu jako monoterapii: wydłużenie QT, napady drgawkowe, stan przedrzutowy, rabdomioliza, niewydolność oddechowa, zatrzymanie moczu, dezorientacja, majaczenie i/lub pobudzenie. Pacjenci z wcześniejszym ciężkim schorzeniem sercowo-naczyniowym mogą znajdować się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia skutków nadżycia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum na kwietaapin. W przypadku ciężkiego nadżycia należy rozważyć konieczność podjęcia różnorodnych działań i intensywnej terapii, w tym przywrócenia i utrzymania drożności dróg oddechowych, zapewnienia odpowiedniej oxygenacji i wentylacji płuc, monitorowania i wspierania czynności układu sercowo-naczyniowego. W publikacjach opisano przypadki eliminacji ciężkich reakcji ze strony OUN, w tym śpiączki i delirium, poprzez dożylne podanie fizostygminy (1–2 mg) przy ciągłym monitorowaniu EKG. Nie jest to zalecenie dla standardowego leczenia ze względu na możliwe negatywne działanie fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygminę można stosować tylko w przypadku braku zaburzeń EKG. Nie należy stosować fizostygminy przy zaburzeniach rytmu, blokada serca w dowolnym stopniu lub poszerzeniu kompleksu QRS.

W przypadku trwającej hipotensji tętniczej przy nadżyciu kwietaapinu należy podjąć odpowiednie działania, takie jak dożylne podawanie płynów i/lub sympatykomimetyków (należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta-adrenergicznych może pogłębiać hipotensję w warunkach blokady receptorów alfa-adrenergicznych spowodowanej przez kwietaapin).

Ponieważ zapobieganie absorpcji przy nadżyciu nie zostało zbadane, należy rozważyć konieczność przepłukania żołądka (po intubacji, jeśli pacjent stracił przytomność), a także zastosowanie węgla aktywnego wraz z środkiem przeczyszczającym.

Donoszono o powstawaniu ciał obcych w żołądku przy nadżyciu kwietaapinu o przedłużonym działaniu, dlatego zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową w celu ustalenia dalszej taktyki leczenia pacjenta. Zwykłe przepłukanie żołądka może być nieskuteczne w usuwaniu bezowaru ze względu na lepką, gumopodobną konsystencję masy. W niektórych przypadkach pomyślnie przeprowadzono endoskopowe usunięcie farmakobezowaru.

Staranne monitorowanie medyczne powinno trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne.

Podczas stosowania klozapiny najczęściej zgłaszano następujące niepożądane reakcje: senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, objawy odstawienia (przy przestaniu stosowania) leku, podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy, podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego (szczególnie cholesterolu LPONZ), obniżenie poziomu cholesterolu LPWDZ, przyrost masy ciała, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz objawy ekstrapiramidowe.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie klozapiny wiązało się z przyrostem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią oraz obrzękami obwodowymi.

Częstość występowania niepożądanych zdarzeń podczas leczenia klozapiną określono poniżej według następującej klasyfikacji: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), nieczęsto (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie istniejących danych).

1. Zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”.

2. Senność może występować zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia i zwykle ustępuje w miarę przedłużania stosowania kwietiapiny.

3. Bezobjawowe podwyższenie (odchylenie od normy do >3xWGN w dowolnym czasie) poziomów transaminaz (ALT, AST) lub GGTP (glutamylotransferazy) obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwietiapiny. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne mimo kontynuacji leczenia kwietiapiną.

4. Jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, kwietiapina może często powodować hipotensję ortostatyczną, towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii oraz u niektórych pacjentów – omdleniom, szczególnie w okresie dobierania dawki początkowej (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

5. Częstość występowania tych działań niepożądanych szacowano wyłącznie na podstawie danych z okresu po wprowadzeniu na rynek dotyczących stosowania kwietiapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

6. Poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku.

7. Zwiększona częstość występowania dysfagii podczas stosowania kwietiapiny w porównaniu z placebo obserwowana była wyłącznie w badaniach klinicznych depresji dwubiegunowej.

8. Oparte na wzroście masy ciała o >7% w porównaniu z wartością wyjściową. Występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

9. Objawy odstawienia, najczęściej obserwowane w krótkoterminowych, z randomizacją do placebo badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz drażliwość. Częstość tych reakcji znacząco spadała tydzień po zakończeniu leczenia.

10. Poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku.

11. Poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku. Podwyższenie poziomu cholesterolu LPNŻ ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia wartość u pacjentów z takim podwyższeniem cholesterolu LPNŻ wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Zob. tekst poniżej.

13. Płytki krwi ≤100x10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

14. Dane z badań klinicznych dotyczące działań niepożądanych wskazują, że podwyższenie poziomu kinazy fosfokreatynowej we krwi nie jest związane z zespolem neuroleptycznym złowrogim.

15. Poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat) >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Cholesterol LPWŻ <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18. Liczba pacjentów, u których zmieniła się długość odcinka QTC z <450 ms do ≥450 ms ze wzrostem o ≥30 ms. W badaniach klinicznych z randomizacją do placebo dotyczące kwietiapiny, średnia zmiana oraz liczba pacjentów z odchyleniem do poziomu klinicznie istotnego były podobne w grupach leczonych kwietiapiną i placebo.

19. Odchylenie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej w jednym badaniu.

20. O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwietiapiną lub bezpośrednio po zakończeniu leczenia (zob. rozdziały „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

21. Zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”.

22. Obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet przynajmniej w jednym badaniu obserwowano u 11% pacjentów leczonych kwietiapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl.

23. Często obserwowane na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub podstawowych chorób serca/płuc.

24. Na podstawie odchylenia od wartości początkowej w normie do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8xGN (pmol/l), a odchylenie TSH wynosiło >5 mU/l w dowolnym czasie.

25. Zgodnie ze zwiększoną częstością występowania wymiotów u pacjentów starszych (≥65 lat).

26. Odchylenie poziomu neutrofili od wartości wyjściowej ≥1,5x10⁹/l do <0,5x10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia.

27. Oparte na odchyleniu od wartości początkowej w normie do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie eozynofili wynosiło >1x10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

28. Oparte na odchyleniu od wartości początkowej w normie do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie leukocytów wynosiło ≤3x10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

29. Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych związanych z zespołem metabolicznym zebranych we wszystkich badaniach klinicznych kwietiapiny.

30. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano więcej niż jednokrotne nasilenie czynników metabolicznych negatywnie wpływających na masę ciała, poziom glukozy we krwi i poziom lipidów (zob. rozdział „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

31. Zob. rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

32. Może wystąpić podczas lub niedługo po rozpoczęciu terapii i być skojarzone z hipotensją i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na zgłoszeniach przypadków bradykardii i powiązanych zjawisk obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych kwietiapiny.

33. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Przypadki wydłużenia odcinka QT, arytmii komorowej, nagłej, nieznanej przyczyny śmierci, zatrzymania serca oraz arytmii typu „torsade de pointes” były zgłaszane podczas stosowania leków neuroleptycznych i uznawane są za charakterystyczne dla tej klasy leków.

W związku ze stosowaniem kwietiapiny zgłaszano ciężkie działania niepożądane na skórę (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN), reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Te same działania niepożądane, które opisano powyżej u dorosłych, należy uwzględnić również u dzieci i młodzieży. Tabela 2 podsumowuje działania niepożądane występujące częściej u dzieci i młodzieży (10–17 lat) niż u dorosłych lub działania niepożądane nieobserwowane u dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane ze stosowaniem kwietiapiny, występujące częściej niż u dorosłych lub nieobserwowane w grupie pacjentów dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), nieczęsto (> 1/1000, <1/100), rzadko (> 1/10000, <1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10000).

1 Poziomy prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. Mniej niż 1% pacjentów miało wzrost poziomu prolaktyny >100 μg/l.

2 Na podstawie odchyleń powyżej wartości klinicznie istotnych (na podstawie kryteriów Narodowego Instytutu Ochrony Zdrowia) lub wzrostu >20 mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie w dwóch krótkoterminowych (3–6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.

3 Uwaga: częstość odpowiada obserwowanej u dorosłych, ale może być związana z innymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

4 Zobacz sekcję „Farmakodynamika”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 6 lub 9 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Ново место, Słowenia.