Kvandeks

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKU KVANADEX

Skład:

substancja czynna: hydrochloran doksomedetomidy;

1 ml zawiera 118 µg hydrochloranu doksomedetomidyny, co odpowiada 100 µg doksomedetomidyny;

substancje pomocnicze: chloroek sody, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki psychotropowe. Inne środki nasenne i uspokajające.

Kod ATC N05CM18.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Deksmedetomidyna jest selektywnym agonistą receptorów α2 o szerokim spektrum właściwości farmakologicznych. Wykazuje działanie sympatolityczne poprzez zmniejszenie uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych. Efekty uspokajające wynikają ze zmniejszonego pobudzenia niebieskiego płata, głównego jądra noradrenergicznego położonego w pniu mózgu. Deksmedetomidyna wykazuje działanie przeciwbólowe oraz działanie oszczędzające środki znieczulenia/przeciwbólowe. Działanie na układ sercowo-naczyniowy zależy od dawki; przy niższych szybkościach infuzji dominuje działanie centralne, prowadzące do obniżenia częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego. Przy wyższych dawkach dominują obwodowe efekty zwężające naczynia, powodujące wzrost oporu naczyniowego ogólnego i ciśnienia tętniczego, podczas gdy efekt bradykardii staje się bardziej wyraźny. Deksmedetomidyna praktycznie nie wykazuje hamującego działania na układ oddechowy przy stosowaniu jako monoterapii u zdrowych ochotników.

Uspokojenie dorosłych pacjentów przebywających na oddziałach intensywnej terapii

W badaniach placebo-kontrolowanych u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii pooperacyjnej, wcześniej intubowanych i uspokojonych przy pomocy midazolamu lub propofolu, deksmedetomidyna istotnie zmniejszała potrzebę dodatkowego uspokojenia (midazolam lub propofol) oraz opioidów podczas uspokojenia przez 24 godziny. Większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała dodatkowego leczenia uspokajającego. Pacjenci mogli być pomyślnie ekstubowani bez przerywania infuzji deksmedetomidyny. Badania przeprowadzone poza oddziałem intensywnej terapii potwierdziły, że deksmedetomidynę można bezpiecznie podawać pacjentom bez intubacji tchawicy przy warunkach zapewniających odpowiedni monitoring.

Deksmedetomidyna była porównywalna do midazolamu (stosunek ryzyka 1,07; 95 % CI [przedział ufności]: 0,971, 1,176) oraz propofolu (stosunek ryzyka 1,00; 95 % CI: 0,922, 1,075) pod względem czasu przebywania w docelowym zakresie uspokojenia u głównie terapeutycznych pacjentów oddziałów intensywnej terapii, którzy wymagali długotrwałego uspokojenia o lekkim do umiarkowanym nasileniu (RASS od 0 do –3) do 14 dni; skracała czas wentylacji mechanicznej (WOM) w porównaniu z midazolamem oraz czas do ekstubacji tchawicy w porównaniu z midazolamem i propofolem. W porównaniu z propofolem i midazolamem pacjenci łatwiej budzili się, lepiej współpracowali z personalem medycznym i lepiej mogli sygnalizować, czy odczuwają ból. U pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę częściej występowały hipotensja tętnicza i bradykardia, ale rzadziej tachykardia, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi midazolam, oraz częściej występowała tachykardia, ale częstość występowania hipotensji tętniczej była podobna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi propofol. Ocena według skali Metody Oceny Zaburzeń Zmysłu na Oddziale Intensywnej Terapii (CAM-ICU) wykazała, że częstość występowania delirium u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę była niższa w porównaniu z midazolamem, a niepożądane zdarzenia związane z delirium występowały rzadziej w grupie deksmedetomidyny w porównaniu z propofolem. Pacjenci, u których uspokojenie zostało przerwane z powodu niewystarczającego poziomu uspokojenia, zostali przekwalifikowani na propofol lub midazolam. Ryzyko niewystarczającego poziomu uspokojenia było wyższe u pacjentów, których trudno było wprowadzić w stan uspokojenia standardowymi metodami bezpośrednio przed przejściem na inną metodę.

Dane potwierdzające skuteczność w grupie pediatrycznej pochodzą z badania kontrolowanego dawką, przeprowadzonego na oddziale intensywnej terapii wśród dużej grupy pacjentów pooperacyjnych w wieku od 1 miesiąca do ≤ 17 lat. Około 50 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagało dodatkowego uspokojenia przy pomocy midazolamu w trakcie okresu leczenia trwającego średnio 20,3 godziny i nie przekraczającego 24 godzin. Dane dotyczące leczenia lekiem ponad 24 godziny są niedostępne. Dane dotyczące noworodków (28–44 tygodnie ciąży) są ograniczone i dotyczą wyłącznie niskich dawek (≤ 0,2 μg/kg/godz.) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania”). Noworodki mogą być szczególnie wrażliwe na efekty bradykardyczne deksmedetomidyny w przypadku hipotermii i w warunkach, gdy rytm serca zależy od wyrzutu serca.

W podwójnie ślepych badaniach placebo-kontrolowanych przeprowadzonych na oddziałach intensywnej terapii częstość supresji kortyzolu u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę (n = 778) wynosiła 0,5 % w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących midazolam (n = 338) lub propofol (n = 275). To niepożądane zjawisko zostało zarejestrowane jako łagodne w jednym przypadku i umiarkowane w trzech przypadkach.

Uspokojenie proceduralne / uspokojenie przy świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w uspokajaniu pacjentów nieintubowanych przed i/lub podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

W badaniu 1 pacjentów poddawanych planowanym zabiegom chirurgicznym/procedurom pod kontrolowanym znieczuleniem i znieczuleniem lokalnym/regionalnym losowano do otrzymywania infuzji ładunkowej deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 129) lub 0,5 μg/kg (n = 134) lub placebo (roztwór fizjologiczny; n = 63) przez 10 minut, po czym prowadzono infuzję utrzymującą rozpoczynającą się od dawki 0,6 μg/kg/godz.

Dawkę infuzji utrzymującej badanego leku mielowano od 0,2 μg/kg/godz. do 1 μg/kg/godz. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowy poziom uspokojenia (≤ 4 według skali oceny aktywności i uspokojenia) bez potrzeby dodatkowego podania dawki midazolamu, wynosił 54 % w grupie stosowania deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg i 40 % w grupie stosowania deksmedetomidyny w dawce 0,5 μg/kg w porównaniu do 3 % w grupie placebo. Różnica ryzyka liczby pacjentów losowanych do grupy stosowania deksmedetomidyny w dawkach 1 μg/kg i 0,5 μg/kg, którzy nie wymagali dodatkowego podania midazolamu, wynosiła odpowiednio 48 % (95 % CI: 37–57 %) i 40 % (95 % CI: 28–48 %) w porównaniu z placebo. Mediana (zakres) dawki midazolamu podanego dodatkowo wynosiła 1,5 (0,5–7,0) mg w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 4,0 (0,5–14,0) mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek midazolamu w grupach deksmedetomidyny 1 μg/kg i 0,5 μg/kg w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio –3,1 mg (95 % CI: –3,8, –2,5) i –2,7 mg (95 % CI: –3,3, –2,1) na korzyść deksmedetomidyny. Średni czas do dodatkowego podania pierwszej dawki midazolamu wynosił 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1,0 μg/kg, 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg i 20 minut w grupie placebo.

W badaniu 2 pacjentów poddawanych fiberoptycznej intubacji tchawicy przy świadomości przy znieczuleniu miejscowym losowano do otrzymywania infuzji ładunkowej deksmedetomidyny w dawce 1 μg/kg (n = 55) lub placebo (roztwór fizjologiczny) (n = 50) przez 10 minut, po czym prowadzono ustaloną infuzję utrzymującą w dawce 0,7 μg/kg/godz. W celu utrzymania poziomu ≥ 2 według skali uspokojenia Ramseya u 53 % pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie było potrzeby dodatkowego podania midazolamu w porównaniu do 14 % pacjentów w grupie placebo. Różnica ryzyka liczby pacjentów losowanych do grupy deksmedetomidyny, którzy nie wymagali dodatkowego podania midazolamu, wynosiła 43 % (95 % CI: 23–57 %) w porównaniu z placebo. Średnia dawka midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica średnich dawek midazolamu do dodatkowego podania wynosiła –1,8 mg (95 % CI: –2,7 –0,86) na korzyść deksmedetomidyny.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę deksmedetomidyny oceniano po krótkotrwałym wstrzyknięciu dożylnej u zdrowych ochotników oraz po długotrwałej infuzji u pacjentów na oddziale intensywnej terapii.

Rozkład

Deksmedetomidyna wykazuje dwuskładnikowy model rozkładu. U zdrowych ochotników obserwuje się szybką fazę rozkładu ze średnią połową czasu rozkładu (t1/2α) wynoszącą około 6 minut. Średni czas eliminacji w fazie terminalnej (t1/2) wynosi około 1,9–2,5 godziny (minimalnie 1,35 godziny, maksymalnie 3,68 godziny), a średni wolumetryczny rozkład w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,16–2,16 l/kg (od 90 do 151 litrów). Średnie oczyszczanie osocza (Cl) wynosiło około 0,46–0,73 l/godz/kg (35,7–51,1 l/godz). Średnia masa ciała pacjentów, na podstawie której obliczono Vss i Cl, wynosiła 69 kg. Farmakokinetyka osoczowa deksmedetomidyny u pacjentów na oddziale intensywnej terapii jest podobna po infuzji > 24 godziny. Obliczone parametry farmakokinetyczne to: t1/2 – około 1,5 godziny, Vss – około 93 litry oraz Cl – około 43 l/godz. Farmakokinetyka deksmedetomidyny jest liniowa w zakresie dawek 0,2–1,4 μg/kg/godz., nie kumuluje się przy leczeniu trwającym do 14 dni. Deksmedetomidyna wiąże się z białkami osocza krwi w 94 %. Wiązanie z białkami osocza krwi pozostaje niezmienne w zakresie stężenia 0,85–85 ng/ml. Deksmedetomidyna wiąże się z ludzkim albuminem surowicznym oraz α1-glikoproteiną kwasową, przy czym albumin surowicy jest głównym białkiem wiążącym deksmedetomidynę w osoczu krwi.

Metabolizm i wydalanie

Deksmedetomidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Istnieją trzy typy wczesnych reakcji metabolicznych: bezpośrednia glukuronidacja N, bezpośrednie N-metylowanie oraz utlenianie katalizowane przez cytochrom P450. Najczęstsze metabolity deksmedetomidyny w krążeniu to dwa izomeryczne N-glukuronidy. Metabolit H-1 (N-metylo-3-hydroksymetylo-dexmedetomidyny O-glukuronid) jest również jednym z głównych produktów biotransformacji deksmedetomidyny. Cytochrom P450 katalizuje powstawanie dwóch wtórnych metabolitów krążących: 3-hydroksymetylo-dexmedetomidyna – powstaje poprzez hydroksylację grupy 3-metylowej deksmedetomidyny i H-3 – powstaje poprzez utlenianie pierścienia imidazolowego. Dane wskazują, że powstawanie utlenionych metabolitów jest pośredniczone przez kilka izoform cytochromu P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19). Metabolity te nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.

Po dożylnej podaniu radioznaczonej deksmedetomidyny, średnio po 9 dniach 95 % radioaktywności wykryto w moczu i 4 % w kale. Głównymi metabolitami w moczu są dwa izomeryczne N-glukuronidy, które razem stanowią około 34 % dawki, oraz N-metylo-3-hydroksymetylo-dexmedetomidyny O-glukuronid, który stanowi 14,51 % dawki. Wtórne metabolity kwasu karboksylowego, 3-hydroksy- i O-glukuronidowe metabolity stanowią oddzielnie 1,11–7,66 % dawki. Mniej niż 1 % niezmienionej substancji czynnej wykryto w moczu. Około 28 % metabolitów wykrytych w moczu to niezidentyfikowane wtórne metabolity.

Szczególne populacje

Istotne różnice farmakokinetyki deksmedetomidyny u pacjentów różnej wieku i płci nie zostały zaobserwowane.

Wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza krwi jest obniżone u osób z zaburzoną funkcją wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średni procent niezwiązanego deksmedetomidyny w osoczu krwi wynosił od 8,5 % u zdrowych ochotników do 17,9 % u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby (klasa A, B lub C według skali Childa-Pugha) mieli obniżone oczyszczanie wątrobowe deksmedetomidyny oraz wydłużony czas eliminacji z osocza krwi (t1/2). Średnie wartości oczyszczania osoczowego niezwiązanego deksmedetomidyny u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby wynosiły odpowiednio 59 %, 51 % i 32 % wartości u zdrowych ochotników. Średni t1/2 u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby był wydłużony odpowiednio do 3,9, 5,4 i 7,4 godziny. Choć dawkę deksmedetomidyny określa się na podstawie stopnia efektu uspokajającego, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej lub utrzymującej u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby w zależności od stopnia zaburzenia i odpowiedzi klinicznej.

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) nie różni się od takiej u osób bez zaburzeń funkcji nerek.

Dane dotyczące noworodków (urodzonych w 28–44 tygodniu ciąży) oraz dzieci do 17 roku życia są ograniczone. Czas eliminacji deksmedetomidyny u dzieci (od 1 miesiąca do 17 roku życia) nie różni się od wartości u dorosłych, ale u noworodków (do 1 miesiąca) prawdopodobnie jest dłuższy. W grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 roku życia skorygowane do masy ciała oczyszczanie osoczowe było wyższe, ale zmniejszało się u starszych dzieci. U noworodków (do 1 miesiąca życia) skorygowane do masy ciała oczyszczanie osoczowe było niższe (0,9 l/godz/kg) niż w starszych grupach wiekowych z powodu niedojrzałości.

Dostępne dane przedstawiono w poniższej tabeli:

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Sedyacja dorosłych pacjentów w oddziałach anestezjologii, reanimacji i intensywnej terapii (ORAiT), którzy wymagają poziomu sedyacji nie głębszego niż obudzenie się na bodziec głosowy (odpowiada zakresowi od 0 do –3 punktów w skali pobudzenia-sedyacji Rychnov [skala RASS]).

Sedyacja pacjentów nieintubowanych przed/i/lub podczas zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych, wymagających sedyacji, tzn. sedyacji procedur (sedyacji w przytomności).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na doksomedetydynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Blokada przedsionkowo-komorowa II–III stopnia (w przypadku braku sztucznego stymulatora serca).

Niekontrolowana hipotensja tętnicza.

Ostra patologia mózgowo-naczyniowa.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Stosowanie doksomedetydyny łącznie z lekami znieczyszającymi, środki uspokajającymi, nasennymi oraz opioidami może prowadzić do wzajemnego wzmocnienia efektów, w tym efektów uspokajających, znieczyszających oraz kardiorespiratoryjnych. Badania celowe potwierdziły nasilenie efektów przy stosowaniu z izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy doksomedetydyną a izofluranem, propofolem, alfentanilem i midazolamem. Jednakże z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne, przy stosowaniu tych środków w połączeniu z doksomedetydyną może być konieczne zmniejszenie dawki doksomedetydyny lub współużywanego leku znieczyszającego, środka uspokajającego, nasennego lub opioidu.

W badaniach z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka badano zdolność doksomedetydyny do hamowania izoenzymów CYP, w tym izoenzymu CYP2B6. Zgodnie z badaniami in vitro, istnieje potencjał interakcji in vivo pomiędzy doksomedetydyną a substratami, które są metabolizowane głównie przy udziale CYP2B6, oraz substratami (głównie izoenzymem CYP2B6).

Indukcja izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 przez doksomedetydynę obserwowana była in vitro, dlatego nie można wykluczyć możliwości takiej interakcji in vivo. Znaczenie kliniczne jest nieznane.

Należy wziąć pod uwagę możliwość nasilenia efektów hipotensyjnych i bradykardii u pacjentów przyjmujących inne leki powodujące takie efekty, np. β-blokery (choć dodatkowe efekty w badaniu interakcji z użyciem esmololu były umiarkowane).

Charakterystyka stosowania

Monitorowanie

Kvandeks jest wskazany do stosowania w warunkach intensywnej terapii, na salach operacyjnych oraz podczas wykonywania procedur diagnostycznych; jego stosowanie w innych warunkach nie jest zalecane. Podczas infuzji leku należy prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca. U pacjentów, którzy nie zostali intubowani, należy monitorować oddychanie ze względu na ryzyko wystąpienia depresji oddechowej i w niektórych przypadkach – rozwoju apnei (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Doniesiono, że czas odzyskania po zastosowaniu doksomedetymidyny wynosi około 1 godziny. W warunkach ambulatoryjnych należy kontynuować staranne monitorowanie przez co najmniej 1 godzinę (lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta), a opiekę medyczną należy kontynuować przez dodatkową godzinę w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.

Ogólne ostrzeżenia

Kvandeks nie powinien być podawany bolusowo, a w oddziałach intensywnej terapii nie zaleca się stosowania dawki ładującej. Personel medyczny powinien być przygotowany na zastosowanie alternatywnego środka uspokajającego w celu natychmiastowego kontrolowania pobudzenia lub podczas procedur, szczególnie w pierwszych godzinach leczenia. Podczas sedyacji proceduralnej można zastosować małą dawkę bolusową innego środka uspokajającego, jeśli konieczne jest szybkie zwiększenie poziomu sedyacji.

U niektórych pacjentów otrzymujących doksomedetymidynę obserwowano możliwość przebudzenia i reakcji na bodźce zewnętrzne po stymulacji. Oznaka ta, bez innych objawów klinicznych, nie powinna być traktowana jako nieskuteczność leku.

Zazwyczaj doksomedetymidyna nie powoduje głębokiej sedyacji, dzięki czemu pacjentów można łatwo przebudzić. Dlatego doksomedetymidyna nie jest odpowiednia dla pacjentów wymagających stałej głębokiej sedyacji.

Kvandeks nie powinien być stosowany jako ogólny środek znieczulający podczas indukcji intubacji ani w celu zapewnienia sedyacji podczas stosowania środków rozkurczających mięśnie.

Doksomedetymidyna nie wykazuje działania przeciwdrgawkowego, charakterystycznego dla niektórych innych środków uspokajających, dlatego nie hamuje podstawowej aktywności drgawkowej.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu doksomedetymidyny z lekami o działaniu uspokajającym lub wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy, ze względu na możliwość efektu addytywnego.

Nie zaleca się stosowania Kvandeksu do sedyacji kontrolowanej przez pacjenta. Brak odpowiednich danych.

Jeśli Kvandeks stosuje się w warunkach ambulatoryjnych, wypis pacjenta jest możliwy pod opieką osoby trzeciej. Pacjentom należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i wykonywania innych niebezpiecznych zadań. Należy, jeśli to możliwe, unikać stosowania innych środków o działaniu uspokajającym (np. benzodiazepin, opioidów, alkoholu) przez określony czas, w zależności od obserwowanych efektów doksomedetymidyny, rodzaju procedury, współistniejących leków, wieku i stanu pacjenta.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu doksomedetymidyny u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mogą być bardziej skłonni do rozwoju hipotensji podczas stosowania doksomedetymidyny, w tym po podaniu dawki ładującej podczas procedur. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Śmiertelność u pacjentów w wieku ≤ 65 lat w oddziale intensywnej terapii

W pragmatycznym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu SPICE III z udziałem 3904 ciężko chorych dorosłych pacjentów w oddziale intensywnej terapii, doksomedetymidyna była stosowana jako główny środek uspokajający i porównywana z leczeniem standardowym. Nie stwierdzono ogólnej różnicy w śmiertelności 90-dniowej między grupą doksomedetymidyny a grupą leczenia standardowego (śmiertelność 29,1% w obu grupach), ale zaobserwowano niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność. Doksomedetymidyna była skojarzona ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności w grupie wiekowej ≤ 65 lat (stosunek szans 1,26; 95% CI: 1,02, 1,56) w porównaniu z alternatywnymi środkami uspokajającymi. Choć mechanizm tego zjawiska nie jest jasny, niejednorodność wpływu wieku na śmiertelność była najbardziej widoczna w przypadkach wczesnego stosowania wysokich dawek doksomedetymidyny w celu osiągnięcia głębokiej sedyacji u pacjentów hospitalizowanych z powodów innych niż opieka pooperacyjna, a wzrastała wraz ze wzrostem wyniku APACHE II i zmniejszaniem się wieku pacjentów. Należy porównać te wnioski z oczekiwaną korzyścią kliniczną doksomedetymidyny w porównaniu z alternatywnymi środkami uspokajającymi u młodszych pacjentów.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i środki ostrożności

Doksomedetymidyna obniża częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze (dzięki centralnemu działaniu sympatolitycznemu), ale w wyższych stężeniach powoduje naczyniowe skurcze obwodowe, prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dlatego Kvandeks nie jest odpowiedni dla pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu doksomedetymidyny pacjentom z współistniejącą bradykardią. Dane dotyczące wpływu leku na pacjentów z częstością skurczów serca < 60 są ograniczone, dlatego pacjentom tym należy poświęcić szczególną uwagę.

Bradykardia zazwyczaj nie wymaga leczenia; w razie potrzeby może być leczona lekami antycholinergicznymi lub zmniejszeniem dawki leku. Pacjenci o wysokiej sprawności fizycznej i niskiej częstości skurczów serca w stanie spoczynku mogą być szczególnie wrażliwi na negatywny chronotropowy efekt agonistów α2-adrenoreceptorów; opisano przypadki bloku węzła zatokowego. Zgłaszano również przypadki zatrzymania akcji serca, którym często poprzedzały bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z współistniejącą hipotensją tętniczą (szczególnie oporną na wazopresory), w tym przewlekłą, hipowolemią lub zmniejszonym rezerwą funkcjonalną, w szczególności u pacjentów z ciężką dysfunkcją komorową i pacjentów w podeszłym wieku, efekt hipotensyjny doksomedetymidyny może być bardziej wyrażony, a w tych przypadkach wymagana jest szczególna ostrożność (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie wymaga specjalnych interwencji, ale w razie potrzeby należy być przygotowanym na zmniejszenie dawki, podanie środków uzupełniających objętość krwi obiegowej i/lub wazokonstryktorów.

U pacjentów z zaburzeniami obwodowego układu nerwowego autonomicznego (np. w wyniku urazu rdzenia kręgowego) efekty hemodynamiczne po podaniu leku mogą być bardziej nasilone i wymagać szczególnej opieki.

Podczas podawania dawki ładującej doksomedetymidyny obserwowano przejściowe podwyższenie ciśnienia tętniczego związanego z obwodowym działaniem wazokonstrykcyjnym, dlatego nie zaleca się podawania dawki ładującej w celu sedyacji w warunkach oddziału intensywnej terapii. Leczenie podwyższonego ciśnienia tętniczego zazwyczaj nie jest wymagane, jednak należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości podawania leku.

Miejscowe skurcze naczyń przy podwyższonej stężeniu mogą być bardziej istotne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ciężkimi chorobami mózgowo-naczyniowymi; tych pacjentów należy dokładnie monitorować. U pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu może być konieczne zmniejszenie dawki leku lub przerwanie jego podawania.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu doksomedetymidyny razem z znieczuleniem podpajęczynówkowym i zewnątrzopajęczynówkowym ze względu na możliwy zwiększone ryzyko hipotensji i bradykardii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ obniżony klirens doksomedetymidyny może zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych i nadmiernej sedyacji.

Pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi

Doświadczenie z zastosowaniem doksomedetymidyny w ciężkich stanach neurologicznych, takich jak uraz głowy czy okres pooperacyjny po zabiegach neurochirurgicznych, jest ograniczone, dlatego należy stosować go z ostrożnością w takich stanach, szczególnie w przypadku potrzeby głębokiej sedyacji. Przy wyborze terapii należy wziąć pod uwagę, że doksomedetymidyna może obniżać przepływ krwi mózgowej i ciśnienie śródczaszkowe.

Inne ostrzeżenia

W rzadkich przypadkach po nagłym odstawieniu agonistów α2-adrenoreceptorów po długotrwałym stosowaniu wystąpił zespół odstawienia. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli u pacjenta rozwija się pobudzenie i nadciśnienie krótko po przerwaniu stosowania doksomedetymidyny.

Doksomedetymidyna może powodować hipertermię, która może być oporna na tradycyjne metody chłodzenia. Należy przerwać stosowanie doksomedetymidyny w przypadku wystąpienia trwającej gorączki o niejasnej etiologii. Doksomedetymidyna nie jest zalecana pacjentom skłonnym do złośliwej hipertermii.

Zgłaszano rozwój niesłodowego cukrzycy w związku z leczeniem doksomedetymidyną. W przypadku wystąpienia poliurii zaleca się przerwanie stosowania doksomedetymidyny i sprawdzenie stężenia sodu w surowicy oraz osmolalności moczu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 ml, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące stosowania doksomedetymidyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia doksomedetymidyną.

Karmienie piersią

Doksomedetymidyna przenika do mleka matki, ale jej stężenie będzie niższe niż granica wykrywalności po 24 godzinach od przerwania podawania leku. Ryzyko dla dziecka nie może być wykluczone. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii doksomedetymidyną powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii doksomedetymidyną dla matki.

Plodność

W badaniu niepłodności na szczurach doksomedetymidyna nie wpływała na funkcję rozrodczą samców ani samic. Brak danych dotyczących wpływu na funkcję rozrodczą człowieka.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Pacjentom zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych niebezpiecznych zadań przez określony czas po podaniu leku w celu sedyacji proceduralnej.

Sposób stosowania i dawki

Do uspokojenia dorosłych pacjentów w oddziałach anestezjologii, reanimacji i intensywnej terapii (AIRIT), którzy wymagają poziomu uspokojenia nie głębszego niż obudzenie na bodziec głosowy (odpowiada zakresowi od 0 do –3 punktów według skali agitacji -uspokojenia Richmonda [skala RASS])

Tylko do stosowania w szpitalu. Lek Kwandeks należy stosować wyłącznie przez specjalistów posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów w warunkach intensywnej terapii.

Dawkowanie

Pacjentów, u których przeprowadzono już intubację i którzy znajdują się w stanie uspokojenia, można przechodzić na Kwandeks z początkową szybkością infuzji 0,7 µg/kg/godz., którą można stopniowo dostosowywać w zakresie dawki 0,2–1,4 µg/kg/godz. w celu osiągnięcia pożądanego poziomu uspokojenia, w zależności od odpowiedzi pacjenta na lek. U osłabionych pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania najniższej początkowej szybkości infuzji. Deksmedetomidyne jest silnym środkiem, dlatego szybkość jego podawania podaje się w przeliczeniu na godzinę. Po dostosowaniu dawki osiągnięcie odpowiedniego poziomu uspokojenia może trwać do jednej godziny.

• Dawka maksymalna. * Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 1,4 µg/kg/godz. Pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniego poziomu uspokojenia przy maksymalnej dawce leku, należy przełożyć na alternatywny środek uspokajający.

Stosowanie dawki ładującej deksmedetomidyne do uspokojenia nie jest zalecane, ponieważ wiąże się z wyższym poziomem działań niepożądanych. W razie potrzeby można stosować propofol lub midazolam do osiągnięcia efektu klinicznego deksmedetomidyne.

• Czas trwania stosowania. *

Brak doświadczenia w stosowaniu Kwandeksu ponad 14 dni. W przypadku stosowania leku dłużej niż 14 dni należy regularnie oceniać stan pacjenta.

Do uspokojenia nieintubowanych pacjentów przed i/lub podczas procedur diagnostycznych lub chirurgicznych wymagających uspokojenia, czyli uspokojenia proceduralnego / uspokojenia przy zachowanej świadomości

Lek Kwandeks należy stosować wyłącznie przez specjalistów posiadających doświadczenie w przeprowadzaniu proceduralnego uspokojenia pacjentów w sali operacyjnej lub podczas procedur diagnostycznych.

W przypadku podawania Kwandeksu do uspokojenia przy zachowanej świadomości pacjenci powinni być stale monitorowani przez osoby nieuczestniczące w wykonywaniu procedury diagnostycznej lub chirurgicznej. Należy prowadzić ciągły nadzór nad pacjentami w celu wczesnego wykrywania objawów hipotensji, nadciśnienia, bradykardii, niewydolności oddechowej, obturacji dróg oddechowych, zatrzymania oddechu, duszności i/lub desaturacji tlenowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy zapewnić dostępność terapii tlenowej, która powinna być natychmiast zastosowana w przypadku wskazań. Nasyconie krwi tlenem należy kontrolować za pomocą pulsoksymetrii.

Kwandeks podaje się w postaci infuzji ładującej, po której następuje infuzja utrzymująca. W zależności od procedury może być konieczne zastosowanie odpowiedniego znieczulenia miejscowego lub analgezji w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Zaleca się stosowanie dodatkowej analgezji lub środków uspokajających (np. opioidów, midazolamu, propofolu) podczas wykonywania procedur bolesnych lub w razie potrzeby głębszego uspokojenia. Okres półtrwania farmakokinetycznego deksmedetomidyne wynosi około 6 minut. Ten parametr należy uwzględnić razem z działaniami innych przepisanych leków przy szacowaniu niezbędnego czasu do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego Kwandeksu.

Rozpoczęcie proceduralnego uspokojenia

Infuzja ładująca 1,0 µg/kg przez 10 minut. W przypadku mniej inwazyjnych procedur, takich jak operacje chirurgiczne oka, można zastosować infuzję ładującą w dawce 0,5 µg/kg przez 10 minut.

Utrzymanie proceduralnego uspokojenia

Infuzję utrzymującą zazwyczaj należy rozpocząć od 0,6–0,7 µg/kg/godz. i dostosowywać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego w zakresie dawek od 0,2 do 1 µg/kg/godz. Szybkość infuzji utrzymującej należy korygować do osiągnięcia docelowego poziomu uspokojenia.

• Pacjenci w podeszłym wieku. *

U pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), jednak dostępne ograniczone dane dotyczące proceduralnego uspokojenia nie wskazują na wyraźną zależność od dawki.

• Upośledzenie funkcji nerek. *

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana.

• Upośledzenie funkcji wątroby. *

Kwandeks jest metabolizowany w wątrobie, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby. Należy rozważyć możliwość zastosowania obniżonej dawki utrzymującej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek należy stosować wyłącznie w postaci rozcieńczonej do wewnątrzwonnej infuzji, przy użyciu kontrolowanego urządzenia infuzyjnego.

Ampułki przeznaczone są wyłącznie do indywidualnego stosowania jednemu pacjentowi.

• Przygotowanie roztworu *

Przed zastosowaniem Kwandeks można rozcieńczać w 5 % roztworze glukozy, roztworze Ringera, manitolu lub 0,9 % roztworze chlorku sodu w celu uzyskania pożądanej stężenia, czyli 4 µg/ml lub 8 µg/ml. Poniżej przedstawiono objętości niezbędne do przygotowania roztworu infuzyjnego o odpowiednim stężeniu.

W celu uzyskania stężenia 4 µg/ml:

Aby osiągnąć stężenie 8 μg/ml:

Po rozcieńczeniu roztwór należy ostrożnie wstrząsnąć w celu zapewnienia jednolitego wymieszania.

Przed zastosowaniem leki do stosowania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy.

Kvandeks jest kompatybilny z następującymi roztworami i lekami dożylnymi: roztworem Ringera z laktałem, 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu, 20% manitolu, siarczanem atropiny, dopaminą, noradrenaliną, dobutaminą, midazolamem, siarczanem morfiny, cytrynianem fentanilu oraz zastępczym roztworem osocza.

Wszelkie pozostałości leku lub zużyte materiały należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kvandeks u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Dane dotyczące stosowania u dzieci przedstawiono w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Objawy

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek zgłaszano kilka przypadków przedawkowania doksmedetomidyny. Prędkość wlewu doksmedetomidyny, o której informowano w tych przypadkach, wynosiła do 60 µg/kg/godz. przez 36 minut oraz 30 µg/kg/godz. przez 15 minut u dziecka w wieku 20 miesięcy i u dorosłego odpowiednio. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem obejmowały bradykardię, hipotensję tętniczą, nadciśnienie tętnicze, nadmierne uspokojenie, niewydolność oddechową oraz zatrzymanie krążenia.

Leczenie

W przypadkach przedawkowania z objawami klinicznymi należy zmniejszyć lub przerwać wlew leku. Oczekuje się przede wszystkim działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy, które należy leczyć zgodnie z objawami klinicznymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przy wysokich stężeniach nadciśnienie tętnicze może być bardziej nasilone niż hipotensja. W badaniach klinicznych przypadki zatrzymania węzła zatokowego były przejściowe lub ulegały leczeniu atropiną lub glikopirrolatem. W pojedynczych przypadkach ciężkiego przedawkowania prowadzącego do zatrzymania krążenia konieczne były działania resuscytacyjne.

Efekty uboczne

Sedacja pacjentów dorosłych w oddziale intensywnej terapii

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane podczas stosowania doksomedetomidyny w warunkach oddziału intensywnej terapii to hipotensja, nadciśnienie tętnicze i bradykardia, występujące odpowiednio u około 25 %, 15 % i 13 % pacjentów.

Hipotensja i bradykardia były również najczęstszymi poważnymi reakcjami niepożądanymi związanymi z doksomedetomidyną, występującymi u 1,7 % i 0,9 % pacjentów losowanych do badania WAZ.

Sedacja proceduralna / sedacja przy zachowaniu świadomości

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane podczas stosowania doksomedetomidyny w ramach sedacji proceduralnej wymieniono poniżej (w protokołach badań III fazy określono wcześniej zdefiniowane graniczne poziomy zmian ciśnienia tętniczego, częstości oddychania i częstości akcji serca, które należą do efektów niepożądanych):

• hipotensja (55 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu z 30 % w grupie placebo, dodatkowo otrzymujących midazolam i fentanyla);
• osłabienie oddychania (38 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu z 35 % w grupie placebo, dodatkowo otrzymujących midazolam i fentanyla);
• bradykardia (14 % w grupie doksomedetomidyny w porównaniu z 4 % w grupie placebo, dodatkowo otrzymujących midazolam i fentanyla).

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane uzyskane na podstawie połączonych danych z badań klinicznych u pacjentów WAZ. Częstość występowania reakcji niepożądanych określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznana częstość: cukrzycy niecukrowa.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu

Często: hiperglikemia, hipoglikemia.

Rzadko: kwasica metaboliczna, hipoalbuminemia.

Zaburzenia psychiczne

Często: agitacja.

Rzadko: halucynacje.

Zaburzenia ze strony serca

Bardzo często: bradykardia^1,2.

Często: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia.

Rzadko: blok przedsionkowo-komorowy¹, zmniejszenie minutowego rzutu serca, zatrzymanie akcji serca¹.

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: hipotensja^1,2, nadciśnienie tętnicze^1,2.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: osłabienie oddychania^2,3.

Rzadko: duszność, apnea.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności², wymioty, suchość w ustach².

Rzadko: wzdęcia brzucha.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: zespół odstawienia, hipertermia.

Rzadko: brak skuteczności leku, pragnienie.

¹ Zob. „Opis wybranych reakcji niepożądanych” poniżej.

² Reakcja niepożądana obserwowana również w badaniach sedacji proceduralnej.

³ Częstość „często” w badaniach prowadzonych w warunkach oddziału intensywnej terapii.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Klinicznie istotne przypadki hipotensji i bradykardii należy leczyć zgodnie z opisem w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”.

U stosunkowo zdrowych ochotników, którzy nie byli hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii, stosowanie leku powodowało czasem bradykardię prowadzącą do zahamowania czynności węzła zatokowego lub pauzy zatokowej. Objawy ustępowały po uniesieniu kończyn dolnych oraz po podaniu leków antycholinergicznych, takich jak atropina lub glikopiranolat. W pojedynczych przypadkach bradykardia postępowała do okresów asystolii u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na bradykardię. Zgłaszano również przypadki zatrzymania akcji serca, często poprzedzone bradykardią lub blokiem przedsionkowo-komorowym.

Nadciśnienie tętnicze było związane ze stosowaniem dawki ładującej. Reakcję tę można zmniejszyć, unikając stosowania dawki ładującej, zmniejszając szybkość wlewu lub zmniejszając dawkę ładującą.

Dzieci

Przy czasie podania do 24 godzin u pacjentów w wieku od 1 miesiąca, głównie pooperacyjnych, przebywających na oddziałach intensywnej terapii, lek wykazywał profil bezpieczeństwa podobny do profilu u dorosłych. Dane dotyczące noworodków (urodzonych w okresie od 28 do 44 tygodnia ciąży) są ograniczone, w szczególności w zakresie dawki utrzymującej ≤ 0,2 μg/kg/godz. W literaturze opisano jeden przypadek hipotermicznej bradykardii u noworodka.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Ampułki należy trzymać w tece kartonowej w celu ochrony przed działaniem światła.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które wymieniono w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Badania zgodności wykazały potencjalną adsorpcję doksomedetomidyny do niektórych rodzajów naturalnego kauczuku. Pomimo że doksomedetomidyna działa dawkowo, zaleca się stosowanie składników syntetycznych lub wkładek z naturalnego kauczuku z powłoką ochronną.

Opakowanie. 2 ml w ampułce; 5 ampułek w blisterze; 1 blister w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Yurii-Farm”.

Miejsce produkcji i adres działalności. Ukraina, 18030, obwód czercaski, miasto Czercyesi, ul. Kozarska 108.

Tel.: (044)-281-01-01.