Quanadex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE QUANADEX (KVANADEX)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 ml contiene cloridrato di dexmedetomidina 118 µg, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Altri ipnotici e sedativi.

Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori α2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Ha un effetto simpaticolitico grazie alla riduzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla ridotta eccitazione della formazione reticolare blu, il principale nucleo noradrenergico localizzato nel tronco encefalico. La dexmedetomidina esercita effetti analgesici e conserva l’anestesia/analgesia. L’effetto sul sistema cardiovascolare dipende dalla dose: a velocità di infusione più basse prevale l’azione centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, gli effetti vasocostrittori periferici predominano, causando un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l’effetto bradicardico diventa più pronunciato. La dexmedetomidina praticamente non esercita effetti depressivi sulla funzione respiratoria quando somministrata come monoterapia a volontari sani.

Sedazione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva

In studi controllati con placebo su pazienti ricoverati in terapia intensiva postoperatoria, precedentemente intubati e sottoposti a sedazione con midazolam o propofol, la dexmedetomidina ha ridotto significativamente la necessità di sedazione aggiuntiva (midazolam o propofol) e di oppioidi durante un periodo di sedazione di 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia sedativa aggiuntiva. I pazienti sono potuti essere estubati con successo senza interrompere l’infusione di dexmedetomidina. Studi condotti al di fuori dell’unità di terapia intensiva hanno confermato che la dexmedetomidina può essere somministrata in modo sicuro a pazienti non intubati, purché siano disponibili condizioni adeguate di monitoraggio.

La dexmedetomidina si è dimostrata paragonabile al midazolam (rapporto di rischio 1,07; intervallo di confidenza [IC] 95 %: 0,971, 1,176) e al propofol (rapporto di rischio 1,00; IC 95 %: 0,922, 1,075) per il tempo trascorso nell’intervallo di sedazione target in pazienti prevalentemente medici ricoverati in terapia intensiva che necessitavano di sedazione prolungata di intensità da lieve a moderata (RASS da 0 a –3) fino a 14 giorni; ha ridotto la durata della ventilazione meccanica (VM) rispetto al midazolam e ha abbreviato il tempo all’estubazione rispetto a midazolam e propofol. Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti trattati con dexmedetomidina si sono svegliati più facilmente, hanno collaborato meglio con il personale sanitario e sono stati in grado di comunicare meglio la presenza di dolore. Nei pazienti trattati con dexmedetomidina si sono verificate più frequentemente ipotensione arteriosa e bradicardia, ma tachicardia meno frequente rispetto ai pazienti trattati con midazolam; si è verificata tachicardia più frequente, ma la frequenza di ipotensione arteriosa è risultata simile rispetto ai pazienti trattati con propofol. La valutazione secondo la scala del metodo di valutazione della confusione in terapia intensiva (CAM-ICU) ha dimostrato che l’incidenza di delirium nei pazienti trattati con dexmedetomidina era inferiore rispetto al midazolam, e gli eventi avversi legati al delirium si sono verificati meno frequentemente nel gruppo dexmedetomidina rispetto al propofol. I pazienti nei quali la sedazione è stata interrotta per insufficiente livello di sedazione sono stati passati a propofol o midazolam. Il rischio di livello insufficiente di sedazione è risultato più elevato nei pazienti che erano stati difficili da sedare con metodi standard immediatamente prima del passaggio a un altro metodo.

Le evidenze di efficacia nel gruppo pediatrico provengono da uno studio controllato per dose condotto in terapia intensiva su un ampio gruppo di pazienti postoperatori di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto sedazione aggiuntiva con midazolam durante un periodo di trattamento medio di 20,3 ore, non superiore a 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento con il medicinale oltre le 24 ore. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono limitati e riguardano solo dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Note particolari di impiego»). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici della dexmedetomidina in caso di ipotermia e quando il ritmo cardiaco dipende dall’emissione cardiaca.

In studi controllati con placebo in doppio cieco condotti in terapia intensiva, l’incidenza di soppressione del cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n = 778) è stata dello 0,5 % rispetto allo 0 % nei pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). Questo evento avverso è stato registrato come lieve in un caso e di gravità media in tre casi.

Sedazione procedurale / sedazione in stato di coscienza

La sicurezza ed efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche è stata valutata in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio 1, i pazienti sottoposti a interventi chirurgici/procedure programmati con anestesia controllata e anestesia locale/regionali sono stati randomizzati per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina da 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) o placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora.

La dose di infusione di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione target (≤ 4 sulla scala di valutazione dell’attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione aggiuntiva di midazolam è stata del 54 % nel gruppo con dose di 1 mcg/kg di dexmedetomidina e del 40 % nel gruppo con dose di 0,5 mcg/kg, rispetto al 3 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto somministrazione aggiuntiva di midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28–48 %) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di midazolam somministrata in aggiunta è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza tra le medie della dose di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di –3,1 mg (IC 95 %: –3,8, –2,5) e –2,7 mg (IC 95 %: –3,3, –2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio alla somministrazione aggiuntiva della prima dose di midazolam è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2, i pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale sono stati randomizzati per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina da 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento fissa da 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello ≥ 2 sulla scala di sedazione di Ramsay, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto somministrazione aggiuntiva di midazolam rispetto al 14 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non hanno richiesto somministrazione aggiuntiva di midazolam è stata del 43 % (IC 95 %: 23–57 %) rispetto al placebo. La dose media di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e di 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza tra le medie della dose di midazolam per la somministrazione aggiuntiva è stata di –1,8 mg (IC 95 %: –2,7, –0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa a breve termine in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva.

Distribuzione

La dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione bifasico. In volontari sani si osserva una fase di distribuzione rapida con un emivita media (t1/2α) di circa 6 minuti. L’emivita media nella fase terminale (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (minimo 1,35 ore, massimo 3,68 ore), e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) medio è di circa 1,16–2,16 l/kg (da 90 a 151 litri). La clearance plasmatica media (Cl) è di circa 0,46–0,73 l/ora/kg (35,7–51,1 l/ora). La massa corporea media dei pazienti su cui sono stati calcolati Vss e Cl era di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina in pazienti in terapia intensiva è simile dopo un’infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici calcolati sono: t1/2 circa 1,5 ore, Vss circa 93 litri e Cl circa 43 l/ora. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell’intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora e non si accumula con un trattamento fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94 %. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all’albumina sierica umana e all’α1-glicoproteina acida, con l’albumina sierica che è la principale proteina di legame della dexmedetomidina nel plasma.

Metabolismo ed eliminazione

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti principali della dexmedetomidina nel circolo sanguigno sono due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch’esso uno dei principali prodotti della biotrasformazione della dexmedetomidina. Il citocromo P450 catalizza la formazione di due metaboliti secondari circolanti: 3-idrossimetildexmedetomidina, formata per idrossilazione del gruppo metilico 3 della dexmedetomidina, e H-3, formata per ossidazione dell’anello imidazolico. I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da diverse isoforme del citocromo P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti non possiedono attività farmacologica significativa.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina marcati con radioisotopi, nel giro di 9 giorni circa il 95 % della radioattività è stato ritrovato nell’urina e il 4 % nelle feci. I principali metaboliti urinari sono i due isomeri N-glucuronidi, che insieme costituiscono circa il 34 % della dose somministrata, e l’N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che costituisce il 14,51 % della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico, 3-idrossi- e O-glucuronide costituiscono singolarmente dall’1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell’1 % della sostanza attiva inalterata è stata ritrovata nell’urina. Circa il 28 % dei metaboliti urinari è costituito da metaboliti secondari non identificati.

Popolazioni particolari

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della dexmedetomidina in pazienti di diverse età e sesso.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione della funzione epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è risultata dall’8,5 % nei volontari sani all’17,9 % nei pazienti con grave compromissione epatica. I pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (classe A, B o C secondo la scala Child–Pugh) hanno mostrato una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un prolungato emivita plasmatica (t1/2). I valori medi della clearance plasmatica non legata della dexmedetomidina nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave sono risultati rispettivamente il 59 %, 51 % e 32 % di quelli nei volontari sani. L’emivita media (t1/2) nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave è risultata prolungata rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Benché la dose di dexmedetomidina sia determinata in base al grado di effetto sedativo, si dovrebbe considerare l’opportunità di ridurre la dose iniziale o di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di alterazione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non differisce da quella in soggetti senza alterazioni renali.

I dati nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) e nei bambini fino a 17 anni sono limitati. L’emivita della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) non differisce da quella negli adulti, ma nei neonati (fino a 1 mese) è probabilmente più lunga. Nelle fasce d’età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è risultata più elevata, ma diminuisce con l’aumentare dell’età. Nei neonati (fino a 1 mese), la clearance plasmatica corretta per peso corporeo è risultata inferiore (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi di età superiore a causa dell’immaturità organica.

I dati disponibili sono riportati nella tabella seguente:

Età	N	Valore medio (95 % IC)
		Cl (l/ora/kg)	t1/2 (ore)
Minore di 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
Da 1 a 6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
Da 6 a 12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
Da 12 a 24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
Da 2 a 6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
Da 6 a 17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Sedazione di pazienti adulti nei reparti di anestesia, rianimazione e terapia intensiva (UTI), che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione vocale (corrispondente a un punteggio compreso tra 0 e -3 sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond [scala RASS]).

Sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, ovvero sedazione procedurale / sedazione in stato di coscienza.

Controindicazioni

Ipersensibilità al dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotesi arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi sulle interazioni con altri farmaci sono stati condotti esclusivamente in pazienti adulti.

L'uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziare i loro effetti, inclusi quelli sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi mirati hanno confermato un potenziamento degli effetti quando utilizzati in associazione con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono somministrati in combinazione con dexmedetomidina, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di dexmedetomidina o del farmaco anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi condotti con microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire gli isoenzimi CYP, compreso l'isoenzima CYP2B6. Secondo studi in vitro, esiste un potenziale di interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati metabolizzati principalmente dal CYP2B6 e da substrati (principalmente dall'isoenzima CYP2B6).

È stato osservato in vitro un effetto induttivo della dexmedetomidina sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto non può essere esclusa la possibilità di tale interazione in vivo. L'importanza clinica è sconosciuta.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardici in pazienti che assumono altri medicinali in grado di causare tali effetti, ad esempio
β-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio sull'interazione con esmololo siano stati modesti).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Monitoraggio

Quanadex è indicato per l'uso in terapia intensiva, in sala operatoria e durante procedure diagnostiche; il suo utilizzo in altre condizioni non è raccomandato. Durante l'infusione del medicinale deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Nei pazienti non intubati deve essere effettuato un monitoraggio della funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È stato riportato che il tempo di recupero dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa 1 ora. Quando il medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, il monitoraggio accurato deve essere mantenuto per almeno 1 ora (o più a lungo in base alle condizioni del paziente); la supervisione medica deve proseguire per un'ulteriore ora aggiuntiva per garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Quanadex non deve essere somministrato in bolo e, nelle unità di terapia intensiva, la somministrazione di una dose di carico non è raccomandata. Il personale medico deve pertanto essere pronto a utilizzare un sedativo alternativo per controllare rapidamente l'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale può essere utilizzata una piccola dose in bolo di un altro sedativo, se necessario per aumentare rapidamente il livello di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata la capacità di risveglio e di risposta agli stimoli esterni quando stimolati. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé come inefficacia del medicinale.

Dexmedetomidina generalmente non induce una sedazione profonda, consentendo un facile risveglio del paziente. Pertanto, Quanadex non è adatto per pazienti che richiedono una sedazione profonda continua.

Quanadex non deve essere utilizzato come anestetico generale per l'induzione di intubazione o per garantire sedazione durante l'uso di miorilassanti.

Dexmedetomidina non possiede l'effetto anticonvulsivante di alcuni altri sedativi e pertanto non inibisce l'attività epilettica di base.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa della possibilità di effetti additivi.

L'uso di Quanadex per una sedazione controllata dal paziente non è raccomandato. Non sono disponibili dati adeguati.

Se Quanadex viene utilizzato in ambito ambulatoriale, l’invio a casa del paziente può avvenire solo sotto la supervisione di una terza persona. Ai pazienti deve essere raccomandato di astenersi dal guidare veicoli o svolgere altre attività pericolose. Se possibile, si deve evitare l'uso concomitante di altri agenti sedativi (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo, a seconda degli effetti osservati di dexmedetomidina, della procedura, dei medicinali concomitanti, dell'età e delle condizioni del paziente.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più suscettibili all'insorgenza di ipotensione con dexmedetomidina, compresa la somministrazione di una dose di carico durante procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Mortalità nei pazienti di età ≤ 65 anni in terapia intensiva

In uno studio pragmatico randomizzato controllato SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti in condizioni critiche in terapia intensiva, dexmedetomidina è stato utilizzato come sedativo principale e confrontato con il trattamento standard. Non è stata osservata una differenza generale nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo con trattamento standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto dell'età sulla mortalità. Dexmedetomidina è stato associato a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (odds ratio 1,26; IC 95%: 1,02, 1,56) rispetto ai sedativi alternativi. Sebbene il meccanismo di questo fenomeno non sia chiaro, l'eterogeneità dell'effetto dell'età sulla mortalità è stata più evidente nei casi di uso precoce di alte dosi di dexmedetomidina per ottenere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi diversi dalla terapia postoperatoria, ed è aumentata con l'aumentare dei punteggi APACHE II e con il diminuire dell'età dei pazienti. Questi risultati devono essere valutati in relazione al beneficio clinico atteso di dexmedetomidina rispetto ai sedativi alternativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari e precauzioni

Dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (per effetto simpaticolitico centrale), ma a concentrazioni più elevate causa vasocostrizione periferica, portando a un aumento della pressione arteriosa (vedere sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, Quanadex non è adatto per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve prestare cautela quando dexmedetomidina viene somministrata a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del medicinale nei pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, tali pazienti richiedono particolare attenzione.

La bradicardia generalmente non richiede trattamento e, se necessario, può essere trattata con farmaci anticolinergici o riducendo la dose del medicinale. I pazienti con alta preparazione fisica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti α2-adrenergici; sono stati descritti casi di blocco del nodo del seno. Sono stati riportati anche casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare refrattaria ai vasopressori), inclusa quella cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, specialmente nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo di dexmedetomidina può essere più marcato e in questi casi è richiesta particolare cautela (vedere sezione «Controindicazioni»). L'abbassamento della pressione arteriosa generalmente non richiede interventi specifici, ma se necessario si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il rimpiazzo del volume circolante e/o vasocostrittori.

Nei pazienti con alterazioni del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio a causa di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione del medicinale possono essere più marcati e richiedere una sorveglianza particolare.

Dopo la somministrazione di una dose di carico di dexmedetomidina è stata osservata una transitoria ipertensione arteriosa dovuta all'effetto vasocostrittore periferico; pertanto, la somministrazione di una dose di carico per sedazione in terapia intensiva non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione arteriosa generalmente non è necessario, tuttavia si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di infusione del medicinale.

La vasocostrizione locale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con segni di ischemia miocardica o cerebrale potrebbe essere necessario ridurre la dose del medicinale o interromperne la somministrazione.

Si deve prestare cautela quando dexmedetomidina viene somministrata insieme ad anestesia spinale ed epidurale a causa del possibile aumento del rischio di ipotensione e bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché il ridotto clearance di dexmedetomidina può aumentare il rischio di effetti indesiderati e sedazione eccessiva con un sovradosaggio del medicinale.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con l'uso di dexmedetomidina in gravi condizioni neurologiche come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici è limitata; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia si deve considerare che dexmedetomidina può ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo la sospensione brusca di agonisti α2-adrenergici dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. Questa possibilità deve essere considerata se un paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo l'interruzione di dexmedetomidina.

Dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di eziologia sconosciuta. Dexmedetomidina non è raccomandato per pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna.

È stato riportato lo sviluppo di diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. Se si verifica poliuria, si raccomanda di interrompere il trattamento con dexmedetomidina e di verificare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento

Dexmedetomidina passa nel latte materno umano, ma i suoi livelli saranno inferiori al limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio del trattamento con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità nei ratti, dexmedetomidina non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi o femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla funzione riproduttiva nell'uomo.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dal guidare veicoli o svolgere altre attività pericolose per un certo periodo dopo la somministrazione del medicinale per sedazione procedurale.

Modalità e dosi di somministrazione

Sedazione di pazienti adulti nei reparti di anestesia, rianimazione e terapia intensiva (ARTI), che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione vocale (corrispondente a un intervallo da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione Richmond [scala RASS])

Solo per uso ospedaliero. Il medicinale Quanadex deve essere utilizzato da personale specializzato con esperienza nel trattamento di pazienti in terapia intensiva.

Dosaggio

I pazienti già intubati e in stato di sedazione possono essere passati a Quanadex con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dose da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione, in base alla risposta del paziente al farmaco. Nei pazienti debilitati, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare la velocità di infusione iniziale più bassa. La dexmedetomidina è un agente potente, pertanto la velocità di somministrazione è espressa in termini orari. Dopo un aggiustamento della dose, il raggiungimento del livello appropriato di sedazione può richiedere fino a un’ora.

Dosaggio massimo. Non si deve superare la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un livello adeguato di sedazione alla dose massima del medicinale devono essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di dexmedetomidina per la sedazione non è raccomandato, poiché è associato a un aumento degli effetti indesiderati. Se necessario, possono essere utilizzati propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

Durata del trattamento.

Non esiste esperienza sull’uso di Quanadex oltre i 14 giorni. Quando il medicinale viene utilizzato per più di 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione, cioè sedazione procedurale / sedazione in coscienza

Il medicinale Quanadex deve essere utilizzato da personale specializzato con esperienza nella sedazione procedurale di pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche.

Quando Quanadex viene somministrato per la sedazione mantenendo la coscienza, i pazienti devono essere costantemente sorvegliati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei pazienti per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Deve essere garantita la disponibilità di ossigenoterapia, che deve essere immediatamente somministrata in caso di necessità. La saturazione dell’ossigeno nel sangue deve essere monitorata mediante ossimetria del polso.

Quanadex deve essere somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria un’appropriata anestesia locale o analgesia per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesia aggiuntiva o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam, propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessaria una maggiore profondità di sedazione. Il periodo farmacocinetico di semidistribuzione della dexmedetomidina è di circa 6 minuti. Questo parametro deve essere considerato insieme agli effetti di altri farmaci somministrati per valutare il tempo necessario per raggiungere l’effetto clinico desiderato di Quanadex.

Avvio della sedazione procedurale

Infusione di carico di 1,0 µg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale

L’infusione di mantenimento deve generalmente essere iniziata con una velocità di 0,6–0,7 µg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dose da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, di solito non è necessario un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, di solito non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica.

Quanadex è metabolizzato nel fegato, pertanto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo di infusione controllato.

Le ampolle sono destinate all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima della somministrazione, Quanadex può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione di sodio cloruro 0,9% per ottenere la concentrazione desiderata di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Di seguito sono riportati i volumi necessari per preparare la soluzione per infusione della concentrazione appropriata.

Per ottenere una concentrazione di 4 µg/ml:

Volume di Quanadex, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per raggiungere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Volume di Quanadex, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Dopo la diluizione, agitare delicatamente la soluzione per garantire un’adeguata miscelazione.

Prima dell’uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

Quanadex è compatibile con le seguenti soluzioni e farmaci per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9%, mannitolo al 20%, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituti del plasma.

Eventuali scarti del medicinale o materiali utilizzati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti vigenti.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Quanadex nei bambini (di età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state stabilite. I dati relativi all’uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Sintomi

Nel corso di studi clinici e post-marketing sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi sono state pari a 60 µg/kg/ora per 36 minuti e 30 µg/kg/ora per 15 minuti, rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più frequentemente riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l’infusione del medicinale deve essere ridotta o interrotta. Ci si aspetta prevalentemente effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di concentrazioni elevate, l’ipertensione arteriosa può essere più marcata rispetto all’ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto del nodo seno sono stati transitori o trattabili con atropina o glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave che hanno portato all’arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante l’uso di dexmedetomidina in ambito di terapia intensiva sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25%, il 15% e il 13% dei pazienti.

L’ipotensione e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati seri più comuni associati alla dexmedetomidina, verificatisi rispettivamente nell’1,7% e nello 0,9% dei pazienti randomizzati in TI.

Sedazione procedurale / sedazione in stato di coscienza

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante l’uso di dexmedetomidina per sedazione procedurale sono i seguenti (nei protocolli degli studi di fase III erano definiti a priori i limiti soglia di variazione della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerati effetti indesiderati):

• ipotensione (55% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30% nel gruppo placebo, che riceveva anche midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35% nel gruppo placebo, che riceveva anche midazolam e fentanil);
• bradicardia (14% nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4% nel gruppo placebo, che riceveva anche midazolam e fentanil).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito derivano dai dati aggregati degli studi clinici condotti su pazienti in TI. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi endocrini

Frequenza non nota: diabete insipido.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: iperglicemia, ipoglicemia.

Non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichiatrici

Frequente: agitazione.

Non frequente: allucinazioni.

Patologie cardiache

Molto frequente: bradicardia^1,2.

Frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non frequente: blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Patologie vascolari

Molto frequente: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Molto frequente: depressione respiratoria^2,3.

Non frequente: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali

Frequente: nausea², vomito, secchezza della bocca².

Non frequente: distensione addominale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequente: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non frequente: inefficacia del medicinale, sete.

¹ Vedi «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito.

² L’effetto indesiderato è stato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Frequenza «frequente» negli studi condotti in terapia intensiva.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Ipotensione e bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come indicato nella sezione «Proprietà farmacologiche».

In volontari sani relativamente stabili, non ricoverati in terapia intensiva, l’uso del medicinale ha talvolta causato bradicardia tale da indurre l’arresto dell’attività del nodo del seno o una pausa sinusale. I sintomi si sono risolti sollevando gli arti inferiori e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia si è evoluta in episodi di asistolia in pazienti con anamnesi di bradicardia pregressa. Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L’ipertensione arteriosa è stata associata alla somministrazione della dose di carico. Tale reazione può essere ridotta evitando la dose di carico, riducendo la velocità di infusione o riducendo la dose di carico stessa.

Popolazione pediatrica

In pazienti dai 1 mese di età, prevalentemente post-operatori ricoverati in terapia intensiva, con durata di somministrazione fino a 24 ore, il medicinale ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti. I dati nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) sono limitati, in particolare per quanto riguarda la dose di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In letteratura è descritto un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale. Tenere le fiale nella confezione di cartone per proteggerle dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia d’uso».

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato un potenziale di adsorbimento della dexmedetomidina su alcuni tipi di gomma naturale. Nonostante la dexmedetomidina sia somministrata per infusione controllata, è opportuno utilizzare componenti sintetici o guarnizioni in gomma naturale rivestite.

Confezione. 2 ml in fiala; 5 fiale in una confezione blister; 1 confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su ricetta.

Produttore. TOV «Yuria-Pharm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Ucraina, 18030, Oblast’ di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzarska, 108.

Tel.: (044)-281-01-01.