Kürled

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KÜRLED (QURLED)

Skład:

substancja czynna: sofosbuvir;

1 tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: mannitol 60 (E 421), celuloza mikrokryształyczna, sodowa krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu; powłoka tabletki: Opadry II Blue (85F505068).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: niebieskie tabletki w kształcie kapsułki, podwójnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „400” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Kod ATC J05A P08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sofosbuvir to pangenotypowy inhibitor polimerazy RNA NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C, która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest nukleotydową formą depotową, która po włączeniu się do metabolizmu wewnątrzkomórkowego przekształca się w farmakologicznie aktywny analog uridylo-trifosforanu (GS-461203), który może być włączony do RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przez polimerazę NS5B i działa jako czynnik przerywający łańcuch. W analizie biochemicznej GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z wartościami 50 % stężenia inhibitora (IC50) w zakresie 0,7–2,6 μM. GS-461203 (aktywny metabolit sofosbuviru) nie jest inhibitorem polimeraz DNA i RNA człowieka, ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Działanie przeciwwirusowe

W analizach replikacji HCV wartości stężenia skutecznego (EC50) sofosbuviru wobec pełnej długości replikonów genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 i 0,04 μM, natomiast wartości EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów 1b kodujących NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnia ± SD EC50 sofosbuviru wobec hybrydowych replikonów kodujących sekwencje NS5B z klinicznych szczepów wynosiła 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych analizach działanie przeciwwirusowe sofosbuviru in vitro wobec rzadszych genotypów 4, 5 i 6 było podobne do działania wobec genotypów 1, 2 i 3.

Obecność 40 % surowicy ludzkiej nie wpływała na działanie przeciwwirusowe sofosbuviru wobec HCV.

Odporność

Kultura komórkowa. Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir zostały wyselekcjonowane w hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich analizowanych genotypach replikonów. Kierowana mutageneza substytucji S282T w replikonach 8 genotypów zapewniła 2–18-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuvir oraz zmniejszenie zdolności replikacji wirusa o 89–99 % w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wyrażająca substytucję S282T wykazała obniżoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu z odpowiednimi typami dzikimi.

Badania kliniczne. W analizie połączonej 991 pacjentów przyjmujących sofosbuvir w badaniach fazy 3, 226 pacjentów zostało wybranych do analizy odporności ze względu na wirusową nieefektywność i wcześnie przerwane przyjmowanie leku, u których stwierdzono RNA HCV >1000 ME/ml. Sekwencje NS5B przed leczeniem były dostępne dla 225 z 226 pacjentów z danymi głębokiego sekwencjonowania (prog analizy 1 %) z 221 z tych pacjentów. Substytucja S282T związana z opornością na sofosbuvir nie została wykryta u żadnego z tych pacjentów w analizie głębokiego sekwencjonowania ani sekwencjonowania populacyjnego. Substytucja S282T w NS5B została wykryta u jednego pacjenta leczonego monoterapią Kürled w badaniu fazy 2. Pacjent ten miał <1 % HCV S282T na początku i S282T (>99 %) w czwartym tygodniu po leczeniu, co spowodowało 13,5-krotne zmiany w EC50 sofosbuviru i zmniejszenie zdolności replikacji wirusa. Substytucja S282T powróciła do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie została ponownie wykryta metodą głębokiego sekwencjonowania w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia.

Dwie substytucje NS5B – L159F i V321A – zostały wykryte w ponownie pobranych próbkach po leczeniu u kilku pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 w badaniach klinicznych fazy 3. Nie stwierdzono żadnych zmian fenotypowej wrażliwości na sofosbuvir ani rybawirynę u izolowanych pacjentów z tymi substytucjami. Ponadto substytucje S282R i L320 zostały wykryte podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u pacjenta przed przeszczepem z częściową odpowiedzią na leczenie. Kliniczne znaczenie tych odkryć jest nieznane.

Wpływ wyjściowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Sekwencje wyjściowe NS5B uzyskano dla 1292 pacjentów w badaniach fazy 3 metodą sekwencjonowania populacyjnego, a substytucja S282T nie została wykryta u żadnego pacjenta z dostępną sekwencją wyjściową. W ocenie wpływu wyjściowych polimorfizmów na wynik oceny nie stwierdzono statystycznie istotnej zależności między obecnością wariantu NS5B HCV na początku i po leczeniu.

Odporność krzyżowa

Replikony HCV wyrażające substytucję S282T związaną z opornością na sofosbuvir były w pełni wrażliwe na inne klasy środków przeciwwirusowych HCV. Sofosbuvir zachował aktywność wobec substytucji NS5B – L159F i L320F – związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuvir był w pełni aktywny wobec substytucji związanych z opornością na inne leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu o różnych mechanizmach działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A.

Farmakokinetyka.

Sofosbuvir to nukleotydowa forma depotowa, która intensywnie uczestniczy w metabolizmie. Aktywny metabolit powstaje w hepatocytach i nie występuje we krwi. Główny (>90 %) metabolit GS-331007 jest nieaktywny. Powstaje on poprzez szlaki sekwencyjne i równoległe prowadzące do powstania aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuviru i głównego krążącego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych dorosłych pacjentów i pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym przyjęciu sofosbuvir był szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiągano około 0,5–2 godziny po podaniu dawki niezależnie od jej poziomu. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu osiągano 2–4 godziny po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów z genotypami 1–6 zakażenia HCV (n = 986), AUC0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuviru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 1010 ng×godz/ml i 7200 ng×godz/ml. W porównaniu do zdrowych pacjentów (n = 284), AUC0-24 sofosbuviru i GS-331007 była odpowiednio o 57 % wyższa i o 39 % niższa niż u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pokarmu. W warunkach diety przyjmowanie jednej dawki sofosbuviru z posiłkiem o normalnej lub wysokiej zawartości tłuszczu spowolniło szybkość wchłaniania sofosbuviru. Objętość wchłaniania sofosbuviru była zwiększona około 1,8-krotnie z nieistotnym wpływem na maksymalne stężenie. Działanie GS-331007 nie zmieniło się po przyjęciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozprzestrzenianie się

Sofosbuvir nie jest substratem transporterów wchłaniania leków działających na wątrobę, organicznych anionowych transporterów polipeptydowych (OATP) 1B1 lub 1B3, ani organicznych kationowych transporterów (OCT) 1. W odniesieniu do aktywnej wydzielniczej sekrecji kanalikowej, GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, organicznych anionowych transporterów (OAT) 1 lub 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ani MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85 % (dane ex vivo) i to wiązanie nie zależy od stężenia leku poza zakresem 1–20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po jednej dawce 400 mg [14C]-sofosbuviru u zdrowych pacjentów stosunek radioaktywności 14C w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biortransformacja

Sofosbuvir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie z powstaniem farmakologicznie aktywnego analogu nukleozydowego trifosforanu GS-461203. Do szlaku metabolicznej aktywacji należy kolejny hydroliz estry kwasu karboksylowego katalizowany przez ludzki katepsynę A (CatA) lub karboksylazę esterową 1 (CES1), odłączenie fosforamidatu przez białko wiążące histydynukleotyd trójwartościowy 1 (HINT1), towarzyszone fosforylacją w szlaku biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie ponownie fosforylowany i nie wykazuje aktywności przeciwciał anty-HCV in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymu UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.

Po jednej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru sofosbuvir i GS-331007 odpowiadały za około 4 % i >90 % systematycznego wpływu materiałów pochodnych leku (suma AUC sofosbuviru i jego metabolitów skorygowana o masę cząsteczkową) odpowiednio.

Wydalanie

Po jednej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru średnie wydalanie dawki wynosiło ponad 92 %, składające się z około 80 %, 14 % i 2,5 % wydalanych z moczem, kałem i wydychanym powietrzem. Większość dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była w postaci GS-331007 (78 %), podczas gdy 3,5 % w postaci sofosbuviru. Te informacje wskazują, że oczyszczanie nerek jest główną drogą wydalania GS-331007 i że większa część jest aktywnie wydzielana. Średni okres półtrwania sofosbuviru i GS-331007 wynosił odpowiednio 0,4 i 27 godzin.

Linowość/nielinowość

Linowość dawki sofosbuviru i jego głównego metabolitu GS-331007 oceniono u zdrowych pacjentów przestrzegających diety. Wartości AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki przy podawaniu od 200 do 400 mg.

Wiek, płeć i rasa

Nie wykazano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci czy rasy dla sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 u dzieci nie była badana.

Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie wieku analizowanym (19–75 lat) wiek nie miał wpływu klinicznego na wpływ sofosbuviru i GS-331007. W badaniach klinicznych wzięło udział 65 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Szybkość odpowiedzi obserwowana u pacjentów powyżej 65 roku życia była taka sama jak u młodszych pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów niezakażonych HCV z łagodnym (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy, po przyjęciu jednej dawki 400 mg sofosbuviru. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), AUC0-inf sofosbuviru była o 61 %, 107 % i 171 % wyższa odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu, AUC0-inf GS-331007 była o 55 %, 88 % i 451 % wyższa odpowiednio. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek AUC0-inf sofosbuviru była o 28 % wyższa po przyjęciu dawki sofosbuviru godzinę przed hemodializą i o 60 % wyższa po jej przyjęciu godzinę po hemodializie. AUC0-inf GS-331007 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek nie mogła być wiarygodnie określona. Chociaż dane wskazują na wpływ GS-331007 co najmniej 10 i 20 razy większy przy przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu ze zdrowymi pacjentami, jeśli Kürled przyjmowano godzinę przed i godzinę po hemodializie odpowiednio.

Hemodializa może skutecznie usuwać (53 % współczynnik oczyszczania) główny krążący metabolit GS-331007. Podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy wydalono około 18 % przyjętej dawki. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem nerek nie wymaga się dostosowania dawki. Bezpieczeństwo Kürled nie zostało ocenione u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub przewlekłą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po siedmiu dniach stosowania dawki 400 mg sofosbuviru u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby AUC0-24 sofosbuviru była o 126 % i 143 % wyższa odpowiednio przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, a AUC0-24 GS-331007 była o 18 % i 9 % wyższa odpowiednio. Analiza populacyjna farmakokinetyki z udziałem pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość nie miała wpływu klinicznego na wpływ sofosbuviru i GS-331007. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Skuteczność w zakresie szybkiej odpowiedzi wirusowej okazała się związana z wpływem sofosbuviru i GS-331007. Jednak żaden z tych parametrów nie został wybrany jako ogólny marker zastępczy skuteczności (SVR12) przy dawce terapeutycznej 400 mg.

Dane badań przedklinicznych bezpieczeństwa.

W badaniach toksyczności powtarzanych dawek u szczurów i psów wysokie dawki mieszaniny diastereoizomerów (1:1) negatywnie wpływały na wątrobę (pies) i serce (szczur) oraz powodowały negatywne reakcje przewodu pokarmowego (pies). Wpływ sofosbuviru nie mógł być wykryty w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu wysokiej aktywności esteraz, choć dawka głównego metabolitu GS-331007, która miała negatywny wpływ, była 29 razy (szczur) i 123 razy (pies) wyższa niż 400 mg sofosbuviru. Nie wykryto żadnych zaburzeń wątroby ani serca w badaniu chronicznej toksyczności przy wpływie 9 razy (szczur) i 27 razy (pies) wyższym niż wpływ kliniczny.

Sofosbuvir nie był genotoksyczny w testach in vitro ani in vivo, w tym na mutagenną aktywność bakteryjną, aberrację chromosomową z wykorzystaniem limfocytów obwodowych krwi ludzkiej oraz analizach mikronucleusowych u myszy in vivo.

Badania kancerogenności u myszy i szczurów nie wykazały potencjału kancerogennego sofosbuviru przy podawaniu dawek do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Wpływ GS-331007 w tych badaniach był do 30 razy (myszy) i 15 razy (szczury) wyższy niż kliniczny wpływ 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nie wpływał na żywotność embrionalno-płodową ani płodność szczurów i nie był teratogenny dla szczurów i królików zgodnie z badaniami rozwojowymi. Nie stwierdzono żadnych negatywnych wpływów na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów. W badaniu królików wpływ sofosbuviru był 9 razy wyższy niż oczekiwany wpływ kliniczny. W badaniu szczurów wpływ sofosbuviru nie został ustalony, ale wpływ oparty na głównym ludzkim metabolicie wahał się od 8 do 28 razy wyższy niż kliniczny wpływ 400 mg sofosbuviru.

Substancje pochodne sofosbuviru przenikały przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka szczurów w okresie laktacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Kürled stosuje się w połączeniu z innymi lekami w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (CHC) u dorosłych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Konkretną skuteczność wobec genotypu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) patrz w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki leku.

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny

Leki będące silnymi induktorami białka P-glikoproteiny w jelitach (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, zioło św. Jana (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenylobutyrazol i fenytoina) mogą znacząco zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Kürled. Takich leków nie należy stosować w połączeniu z Kürled (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia

Kürled nie powinno być stosowane jako monoterapia i należy przepisywać w połączeniu z innymi lekami w leczeniu infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C. W przypadku przerwania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z Kürled należy również przerwać przyjmowanie Kürled (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przed rozpoczęciem leczenia Kürled należy zapoznać się z listą leków, które mogą być stosowane razem z tym preparatem.

Ciężka bradykardia i blok serca

W przypadku stosowania Kürled w połączeniu z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi (DAA) (w tym daklataswir, simprevir i ledipaswir) oraz jednoczesnego stosowania amiodaronu, z innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca lub bez nich, odnotowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Mechanizm działania nie został ustalony.

Stosowanie amiodaronu w połączeniu z sofosbuvirem i DAA było ograniczone w badaniach klinicznych. Ze względu na możliwość wystąpienia stanu zagrożonego życiem, amiodaron powinien być stosowany jedynie u pacjentów przyjmujących Kürled z innymi DAA, którzy nie tolerują innych leków przeciwniedowotowych lub u których są one przeciwwskazane.

Pacjenci przyjmujący leki beta-blokujące, pacjenci z chorobami serca współistniejącymi i/lub z postępującą chorobą wątroby mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia bradykardii przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest uznawane za konieczne, zaleca się stałe monitorowanie pacjentów rozpoczynających leczenie Kürled i innymi DAA. Jeśli u pacjenta stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia bradyarytmii, należy zapewnić ciągłe monitorowanie przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, odpowiednie monitorowanie należy zapewnić również pacjentom, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu kilka miesięcy wcześniej i rozpoczynają terapię Kürled w połączeniu z innymi DAA.

Wszystkim pacjentom przyjmującym Kürled z innymi DAA w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca należy przekazać informację o objawach bradykardii i bloku serca. Należy im również zalecić natychmiastową konsultację medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów.

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej poddawali się leczeniu

Skuteczność Kürled u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej poddawali się leczeniu, nie była badana. Dlatego optymalnej długości leczenia tej grupy pacjentów nie ustalono (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów i, jeśli to możliwe, przedłużyć leczenie sofosbuvirem, peginterferonem alfa-2 i rybawiryną o 12–24 tygodnie. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów, u których występuje jeden lub więcej czynników historycznie związanych z niższym tempem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (zaawansowany fibroza/cyrkoza, wysokie początkowe stężenie wirusa, rasa nieczarna, IL28B inna niż genotyp CC).

Pacjenci z genotypami 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej poddawali się leczeniu

Dane dotyczące stosowania Kürled u pacjentów z genotypami 5 i 6 infekcji HCV, którzy wcześniej poddawali się leczeniu, są bardzo ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV, którzy otrzymywali terapię bez interferonu

Reżimy terapii bezinterferonowej u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 infekcji HCV z zastosowaniem Kürled nie były badane w badaniach klinicznych fazy 3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Optymalny schemat i długość leczenia nie zostały ustalone. Takie reżimy należy stosować wyłącznie u pacjentów, którzy nie tolerują terapii interferonem lub u których jest ona przeciwwskazana, w przypadku pilnej potrzeby leczenia.

Jednoczesne stosowanie z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko HCV

Kürled można stosować jednoczesnie z innymi bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi tylko wtedy, gdy dostępne dane wskazują, że korzyści przewyższają ryzyko. Brak danych potwierdzających jednoczesne stosowanie Kürled z telaprewirem lub boceprevirem. Wspólne stosowanie nie jest zalecane (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciąża i stosowanie w połączeniu z rybawiryną

W przypadku stosowania Kürled w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy mężczyźni muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz w okresie po jego zakończeniu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Dodatkowe informacje znajdują się w ulotce do rybawiryny.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny

Leki będące umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny w jelitach (takie jak okskarbazepina i modafinil) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Kürled. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich leków z Kürled (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo Kürled u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą dializy, nie zostało ocenione. Nie ustalono również odpowiedniej dawki. W przypadku stosowania Kürled w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, patrz również ulotka do rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min (patrz również sekcja „Farmakokinetyka”).

Koinfekcja HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Podczas lub po leczeniu DAA zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na HBV u wszystkich pacjentów, którzy powinni być monitorowani i poddawani leczeniu zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Populacja dziecięca

Kürled nie jest zalecane dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność u tej grupy wiekowej nie zostały ustalone.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Sofosbuvir to forma depot nukleotydu. Po podaniu Kürled sofosbuvir jest szybko wchłaniany i ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie i żołądku. Hydrolityczny rozkład formy depot w komórce, katalizowany m.in. przez enzymy karboksylesterazę 1 oraz kolejna fosforylacja katalizowana przez kinazy nukleotydowe prowadzą do powstania farmakologicznie aktywnego trifosforanu, analogu urydynonukleozydu. Główny nieaktywny metabolit obiegowy GS-331007, odpowiadający za ponad 90 % działania systemowego pochodnych leku, powstaje drogami kolejnymi i równoległymi do powstania aktywnego metabolitu. Początkowy sofosbuvir odpowiada za około 4 % działania systemowego pochodnych leku (patrz „Farmakokinetyka”). W badaniach farmakologicznych klinicznych monitorowano sofosbuvir i GS-331007 w celu analizy farmakokinetycznej.

Sofosbuvir jest substratem białka transportującego leki P-glikoproteiny oraz białka oporności nowotworów piersi (BCRP), natomiast GS-331007 nie jest takim substratem. Leki będące silnymi induktorami P-glikoproteiny w żołądku (np. ryfampicyna, ryfabutyna, zioło św. Jana, karbamazepina, fenylobutyrazol i fenytoina) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Kürled. Dlatego ich stosowanie w połączeniu z Kürled jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-glikoproteiny w jelitach (takie jak okskarbazepina i modafinil) mogą zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego Kürled. Nie zaleca się stosowania takich leków jednoczesnie z Kürled (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie Kürled z lekami będącymi inhibitorami P-glikoproteiny i/lub BCRP może prowadzić do wzrostu stężenia sofosbuviru we krwi bez wzrostu stężenia GS-331007 we krwi, dlatego Kürled można stosować z inhibitorami P-glikoproteiny i/lub BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami P-glikoproteiny ani BCRP, dlatego nie przewiduje się nasilenia działania leków będących substratami tych transporterów.

Droga metabolicznej aktywacji sofosbuviru w komórce jest pośrednictwem ogólnie niskiego tworzenia wiązań i skutecznego hydrolizy oraz szlaków fosforylacji nukleotydów, które raczej nie podlegają wpływowi współistniejących leków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci stosujący antagoniści witaminy K

Ponieważ podczas leczenia Kürled może dojść do zmiany funkcji wątroby, zaleca się staranne monitorowanie wartości Międzynarodowego Stosunku Normalizowanego (INR).

Inne rodzaje interakcji

Informacje dotyczące interakcji Kürled z możliwymi lekami współistniejącymi podano krótko w tabeli 1 poniżej (gdzie 90 % przedział ufności (CI) średniej geometrycznej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów (GLSM) mieścił się w granicach „↔”, wzrost „↑” lub spadek „↓” w określonych granicach równoważności). Tabela ta nie jest wyczerpująca.

Tabela 1 Interakcja między Kürled a innymi lekami

NA – nie dotyczy

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku stosowanego współbieżnie z/ bez sofosbuwiru oraz średnie stosunki sofosbuwiru i GS-331007 z/ bez leku stosowanego współbieżnie. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji lekowych przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Porównanie oparte na kontrolnej grupie historycznej.

d Stosowane jako Atripla.

e Granica bioekwiwalentności 80–125 %.

f Granica ekwiwalentności 70–143 %.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Kobiety w wieku rozrodczym / środki antykoncepcyjne dla mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania Kürledu w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie zajścia w ciążę u pacjentek oraz partnerki pacjentów płci męskiej. Ustalono istotne działanie teratogenne i/lub embriotoksyczne rybawiryny u wszystkich gatunków zwierząt (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz w okresie po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Więcej informacji zawartych jest w ulotce do rybawiryny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Brak danych lub dane ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuviru u ciężarnych kobiet.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą. W badaniach z zastosowaniem najwyższych dawek u szczurów i królików nie zaobserwowano wpływu na rozwój embrionalny. Niemniej jednak nie można w pełni porównać poziomów ekspozycji na sofosbuvir u szczurów z ekspozycją u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Ze środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania Kürledu w czasie ciąży.

Jednakże, jeśli sofosbuvir stosowany jest razem z rybawiryną, należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących stosowania rybawiryny w czasie ciąży (patrz również ulotka do rybawiryny).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir i jego metabolity przechodzą do mleka matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt wskazują na wydzielanie metabolitów z mlekiem.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. W związku z tym Kürled nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Funkcja rozrodcza

Dane dotyczące wpływu Kürledu na funkcję rozrodczą człowieka są niewystarczające. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Kürled może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia sofosbuvirem w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną obserwowano przypadki uczucia zmęczenia, zaburzeń koncentracji, zawrotów głowy oraz nieostre widzenie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Kürledem należy rozpoczynać pod opieką lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CHC.

Dorośli

Zalecana dawka to 400 mg w postaci tabletki, którą należy przyjmować doustnie raz dziennie podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kürled należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Nie zaleca się monoterapii Kürledem (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Zobacz również instrukcję do stosowania leków stosowanych w połączeniu z Kürledem. Zalecane leki do stosowania łącznie z Kürledem oraz długość trwania terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Zalecane leki do stosowania łącznie z Kürledem oraz długość trwania terapii skojarzonej Kürledem

* W tym числе pacjenci z coinfekcją wirusem HIV (HIV).

a Dla pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, którzy byli wcześniej leczeni, nie ma dostępnych danych dotyczących kombinacji Kürled, rybawiryny i peginterferonu alfa-2 (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

b Należy rozważyć możliwość wydłużenia czasu leczenia z 12 do 24 tygodni. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów z jednym lub więcej czynnikami historycznie związanymi z niższą odpowiedzią na terapię opartą na interferonie (np. zaawansowany fibroza/cyrhoza, wysokie początkowe stężenie wirusa, rasa niebiała, niegenotyp CC IL28B, brak odpowiedzi na poprzednią terapię peginterferonem alfa-2 i rybawiryną).

c Patrz sekcja „Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby” poniżej.

Dawkę rybawiryny w połączeniu z Kürled należy ustalać na podstawie masy ciała pacjenta (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach podczas posiłku.

Informacje dotyczące współdawkowania z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV znajdują się w sekcji „Specjalne środki ostrożności”.

Korekta dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki Kürled.

Jeśli sofosbuvir jest stosowany w połączeniu z peginterferonem alfa-2, a u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane związane z tym lekiem, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa-2 lub przerwać jego stosowanie. Dodatkowe informacje dotyczące zmniejszenia dawki i/lub przerwania stosowania peginterferonu alfa-2 znajdują się w instrukcji dołączanej do leku peginterferon alfa-2.

Jeśli u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy dostosować dawkę rybawiryny lub (w razie potrzeby) przerwać jej stosowanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. W tabeli 3 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki i przerwania stosowania rybawiryny w oparciu o stężenie hemoglobiny i stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Tabela 3 Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny w przypadku stosowania w połączeniu z Kürled

Po zakończeniu stosowania rybawiryny z powodu odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych choroby można wznowić stosowanie rybawiryny w dawce 600 mg/dobę, a następnie zwiększyć ją do 800 mg/dobę. Nie zaleca się jednak zwiększania wcześniej przepisanej dawki rybawiryny (z 1000 do 1200 mg/dobę).

Przerywanie dawki

W przypadku przerwania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z Kürled, należy również przerwać przyjmowanie Kürled (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki Kürled u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Bezpieczeństwo i odpowiednie dawkowanie Kürled nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym niedostatecznością nerek (oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) lub u pacjentów z nerek w stadium końcowym wymagających hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki Kürled u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodną, umiarkowaną i ciężką (klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte [CPT]) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność Kürled u pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Czas trwania stosowania Kürled u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być dostosowywany indywidualnie na podstawie oceny potencjalnej skuteczności i ryzyka (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Osobom z przeszczepioną wątrobą zaleca się stosowanie Kürled w połączeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. Rybawirynę należy rozpocząć w dawce 400 mg, podawaną doustnie w dwóch oddzielnych dawkach podczas posiłku. Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest dobrze tolerowana, można ją stopniowo zwiększyć do maksymalnej dawki 1000–1200 mg/dobę (1000 mg u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny.

Sposób stosowania

Tabletka powlekana powłoką filmową przeznaczona jest do doustnego stosowania. Pacjentom należy wyjaśnić, że należy połknąć całą tabletkę. Nie wolno żuć ani rozdrabniać tabletu powlekanego powłoką filmową z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjentów należy poinformować, że jeśli w ciągu 2 godzin po przyjęciu dawki wystąpi wymiotowanie, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią ponad 2 godziny po przyjęciu tabletki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Te zalecenia oparte są na kinetyce wchłaniania sofosbuviru i GS-331007, co wskazuje, że większa część dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od przyjęcia.

Pacjentów należy poinformować, że jeśli pominięto dawkę i minęło 18 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą tabletkę, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w regularnych godzinach. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy przyjąć następną dawkę w regularnym czasie, nie podwajając dawki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność Kürled u dzieci (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Przedawkowanie.

Maksymalna zarejestrowana dawka sofosbuviru odpowiadała jednorazowej nadterapeutycznej dawce 1200 mg podanej 59 zdrowym uczestnikom badania. W trakcie badania na tym poziomie dawkowania nie stwierdzono szkodliwego wpływu ani działań niepożądanych o częstości i nasileniu podobnych do tych zgłaszanych w grupach terapeutycznych przyjmujących placebo lub 400 mg sofosbuviru. Skutki przyjęcia wyższych dawek są nieznane.

W przypadku przedawkowania Kürled nie ma przeciwdziału. W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta pod kątem objawów toksycznych. Leczenie przedawkowania Kürled obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać (współczynnik oczyszczania 53%) główny cyrkulujący metabolit GS-331007. Czterogodzinna procedura hemodializy usunęła 18% przyjętej dawki.

Niepożądane reakcje.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Podczas leczenia sofosbuvirem w kombinacji z rybawiryną lub z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną najczęściej obserwowane niepożądane reakcje odpowiadały oczekiwanym wynikom badań bezpieczeństwa leków sofosbuvir i peginterferon alfa-2, przy czym częstość ani poważność niepożądanych reakcji nie wzrosła.

Ocena niepożądanych reakcji oparta jest na zbiorczych danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych fazy 3 (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych).

Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu niepożądanych reakcji, wynosił 1,4 % u pacjentów przyjmujących placebo, 0,5 % u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + rybawiryna przez 12 tygodni, 0 % u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + rybawiryna przez 16 tygodni, 11,1 % u pacjentów przyjmujących peginterferon alfa-2 + rybawiryna przez 24 tygodnie oraz 2,4 % u pacjentów przyjmujących sofosbuvir + peginterferon alfa-2 + rybawiryna przez 12 tygodni.

Działanie Kürled zostało przebadane głównie w kombinacji z rybawiryną, z peginterferonem alfa-2 lub bez niego. Z tego powodu nie stwierdzono żadnych niepożądanych reakcji spowodowanych wyłącznie przez sofosbuvir. Najczęstsze niepożądane reakcje u pacjentów przyjmujących sofosbuvir i rybawirynę lub sofosbuvir, rybawirynę i peginterferon alfa-2 to zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność.

W przypadku stosowania sofosbuviru w kombinacji z rybawiryną lub w kombinacji z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną zaobserwowano poniżej wymienione niepożądane reakcje (tabela 4). Niepożądane reakcje wymienione są poniżej według klas układów narządów i częstości występowania. Klasyfikacja częstości: bardzo często (≥1/10), często (od <1/10 do ≥1/100), rzadko (od <1/100 do ≥1/1000), pojedyncze przypadki (od <1/1000 do ≥1/10000) lub rzadko (<1/10000).

Tabela 4 Niepożądane reakcje związane z przyjmowaniem sofosbuviru w kombinacji z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2 i rybawiryną

a SOF – sofosbuvir; b RBV – rybawiryna; c PEG – peginterferon alfa-2.

Inne specjalne grupy pacjentów

Zakażenie współistniejące HIV/HCV

Wyniki badań bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HCV/HIV są podobne do wyników uzyskanych w fazie 3 badań klinicznych u pacjentów z monoinfekcją HCV leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Wyniki badań bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u pacjentów zakażonych HCV, oczekujących na przeszczepienie wątroby, są podobne do wyników uzyskanych w fazie 3 badań klinicznych u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Wyniki badań bezpieczeństwa leków sofosbuvir i rybawiryna u osób z przeszczepioną wątrobą z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są podobne do wyników uzyskanych w fazie 3 badań klinicznych u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu 0126 bardzo często występowało obniżenie poziomu hemoglobiny: u 32,5% (13 na 40) pacjentów poziom hemoglobiny spadł poniżej 10 g/dl, a u jednego pacjenta poniżej 8,5 g/dl. U 8 pacjentów (20%) podawano erytropoetynę i/lub składniki krwi. U 5 pacjentów (12,5%) z powodu działań niepożądanych całkowicie lub tymczasowo przerwano lub skorygowano dawkowanie badanych leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

W przypadku stosowania sofosbuviru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi (w tym daklataswir, simprewir i ledipaswir) oraz równolegle z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, odnotowano przypadki ciężkiej bradycardii i blokady serca (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu ważne jest zgłaszanie możliwych działań niepożądanych w celu ciągłego monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie możliwe działania niepożądane do organu krajowego systemu nadzoru farmakologicznego.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Białe fiolki z polietylenu o wysokiej gęstości, zamknięte aluminiową folią i polipropilenową pokrywką zabezpieczoną przed dziećmi. Każda fiolka zawiera 28 tabletek powlekanych, z osuszaczem z krzemionki żelowej i poliestrową taśmą. Po jednej fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Sciences Limited.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragajakkannahalli, Indlavadi Cross, Anikal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wnioskodawca.

Strides Pharma Sciences Limited.

Siedziba wnioskodawcy.

201, Devavrata Sector 17, Vashi, Navi Mumbai – 400 703, Indie.