Кюрлед

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЮРЛЕД (QURLED)

Состав:

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннитол 60 (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: синие капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «400» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая играет важную роль в репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная пролекарственная форма, которая после внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный аналог уридина трифосфат (GS-461203), встраиваемый в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действующий как цеперазрывающий агент. В биохимических тестах GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантной NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибирующей концентрации (IC50) в диапазоне 0,7–2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусное действие

В анализах репликации ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а значения EC50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, — от 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± SD значение EC50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляло 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих тестах противовирусная активность софосбувира in vitro против менее распространённых генотипов 4, 5 и 6 была сопоставима с активностью против генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на противовирусную активность софосбувира против ВГС.

Резистентность

Культура клеток. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в культуре клеток для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B во всех исследованных генотипах репликонов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и уменьшению способности вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических тестах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащая замену S282T, показала сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединённом анализе 991 пациента, получавших софосбувир в фазе 3 исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности из-за вирусологической неэффективности и раннего прекращения приёма препарата, у них уровень РНК ВГС превышал 1000 МЕ/мл. Исходные последовательности NS5B были доступны у 225 из 226 пациентов, данные глубокого секвенирования (порог анализа 1 %) были получены у 221 пациента. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была выявлена ни у одного из этих пациентов при глубоком или популяционном секвенировании. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию Кюрледом во фазе 2 исследования. У этого пациента уровень HCV S282T составлял <1 % на исходном уровне и S282T (>99 %) на четвёртой неделе лечения, что привело к 13,5-кратному изменению EC50 софосбувира и снижению способности вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение последующих 8 недель и не была обнаружена при глубоком секвенировании на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B — L159F и V321A — были выявлены в повторных образцах, взятых после лечения, у нескольких пациентов с генотипом 3, инфицированных ВГС, в ходе клинических исследований фазы 3. Изменений фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину у изолированных пациентов с этими заменами выявлено не было. Кроме того, замены S282R и L320 были выявлены во время лечения при помощи глубокого секвенирования у пациента до трансплантации с частичным ответом на терапию. Клиническое значение этих находок неизвестно.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на результат лечения

Исходные последовательности NS5B были получены у 1292 пациентов в ходе исследований фазы 3 с помощью популяционного секвенирования, и замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с доступной исходной последовательностью. При оценке влияния исходных полиморфизмов на результат лечения статистически значимой связи между наличием варианта NS5B ВГС на начало и окончание терапии выявлено не было.

Перекрёстная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, полностью сохраняли чувствительность к другим классам противовирусных агентов ВГС. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B — L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозидов. Софосбувир полностью сохранял активность против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир — нуклеотидная пролекарственная форма, активно участвующая в метаболизме. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он образуется последовательными и параллельными путями, приводящими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма софосбувир быстро всасывался, и максимальная концентрация в плазме крови достигалась примерно через 0,5–2 часа после приёма дозы независимо от её уровня. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови достигалась через 2–4 часа после приёма дозы. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с генотипами 1–6 инфекции ВГС (n = 986) равновесная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 составляла 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (n = 284), AUC0-24 софосбувира и GS-331007 была на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние пищи. В соответствии с условиями диеты, приём одной дозы софосбувира с обычной или высокожирной пищей замедлял скорость всасывания софосбувира. Объём всасывания софосбувира увеличивался примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Влияние GS-331007 не изменялось при приёме высокожирной пищи.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для печеночных транспортеров поглощения лекарственных средств — органических анионных полипептидов (OATP) 1B1 или 1B3, а также транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров — органических анионных транспортеров (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-гп, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократной дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых пациентов соотношение радиоактивности 14C в крови к плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида — трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксиловой кислоты эфира, катализируемый человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), отщепление фосфорамидата белком, связывающим гистидиновый нуклеотид (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Дефосфорилирование приводит к образованию метаболита нуклеозида GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и не обладает противовирусной активностью in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира софосбувир и GS-331007 составляли примерно 4 % и >90 % системного воздействия производных препаратов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная по молекулярной массе) соответственно.

Выведение

После однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее выведение дозы составляло более 92 %, из которых примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выводились с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большая часть дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % — в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечная экскреция является основным путём выведения GS-331007, и большая его часть активно выводится. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS-331007 была оценена у здоровых пациентов, соблюдающих диету. Значения AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе при приёме от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Клинически значимых фармакокинетических различий по полу или расе для софосбувира и GS-331007 выявлено не было.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не изучалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах исследованного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость ответа, наблюдавшаяся у пациентов старше 65 лет, была такой же, как и у более молодых пациентов.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика софосбувира была изучена у пациентов, не инфицированных ВГС, с лёгкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приёма однократной дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²) AUC0-inf софосбувира была выше на 61 %, 107 % и 171 % при лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточности соответственно, AUC0-inf GS-331007 — на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была выше на 28 % при приёме дозы софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % — при приёме за 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью достоверно определить невозможно. Хотя данные указывают на воздействие GS-331007, по меньшей мере, в 10 и 20 раз большее при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если Кюрлед принимали за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (коэффициент очищения 53 %) основной циркулирующий метаболит GS-331007. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа выводилось примерно 18 % принятой дозы. Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек. Безопасность Кюрледа не была оценена у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась после семидневного применения дозы 400 мг софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжёлой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Child-Pugh). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была выше на 126 % и 143 % при средней и тяжёлой печеночной недостаточности соответственно, а AUC0-24 GS-331007 — на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы у крыс и собак высокие дозы диастереомерной (1:1) смеси оказывали негативное влияние на печень (собаки) и сердце (крысы) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собаки). Влияние софосбувира не могло быть выявлено в исследованиях на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, вызывавшая негативное влияние, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) выше, чем 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки) превышающем клиническое.

Софосбувир не проявлял генотоксичности в тестах in vitro и in vivo, включая тесты на бактериальную мутагенность, хромосомные аберрации с использованием периферических лимфоцитов крови человека и in vivo микроядерные тесты у мышей.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Воздействие GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) выше клинического воздействия 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов в исследованиях развития. Никаких негативных влияний на поведение, размножение или развитие потомства у крыс выявлено не было. В ходе исследования на кроликах воздействие софосбувира было в 9 раз выше ожидаемого клинического воздействия. В ходе исследования на крысах воздействие софосбувира установить не удалось, но воздействие на основе основного метаболита человека колебалось от 8 до 28 раз выше клинического воздействия 400 мг софосбувира.

Вещества-производные софосбувира проникали через плаценту у беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Кюрлед применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры предосторожности».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта Кюрлед. Такие лекарственные средства не следует применять совместно с Кюрлед (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры предосторожности.

Особые предупреждения

Кюрлед не рекомендуется применять в качестве монотерапии и должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита С. В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Кюрлед, приём Кюрлед также следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения Кюрледом следует ознакомиться со списком лекарственных средств, которые могут применяться совместно с этим препаратом.

Тяжёлая брадикардия и блокада сердца

При применении Кюрлед в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия (ППД) (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и одновременно с амиодароном, как с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, так и без них, были зарегистрированы случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия не установлен.

Совместное применение амиодарона было ограничено клиническими испытаниями софосбувира и ППД. Возможность возникновения угрожающих жизни состояний, поэтому амиодарон рекомендуется только тем пациентам, которые принимают Кюрлед с другими ППД и у которых непереносимы или противопоказаны другие схемы лечения аритмии.

Пациенты, принимающие бета-блокаторы, пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или с прогрессирующим заболеванием печени, могут иметь повышенный риск развития брадикардии при одновременном назначении амиодарона.

Если совместное применение амиодарона считается необходимым, за пациентами, начинающими приём препаратов Кюрлед и других ППД, рекомендуется постоянное наблюдение. Если у пациента выявлен высокий риск брадиаритмии, за ним необходим непрерывный мониторинг в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с тем, что амиодарон имеет длительный период полувыведения, пациентам, которые прекратили приём амиодарона за несколько месяцев до этого и планируют начать приём Кюрлед в комбинации с другими ППД, также следует обеспечить надлежащее наблюдение.

Всем пациентам, принимающим Кюрлед с другими ППД в комбинации с амиодароном и другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, следует сообщить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией при появлении указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее получавшие лечение

Действие Кюрлед на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее получавших лечение, не изучалось. Поэтому оптимальная продолжительность лечения для этой группы пациентов не установлена (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Следует внимательно подходить к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином на 12–24 недели. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один или более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью ответа на интерферон-содержащее лечение (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, ранее получавшие лечение

Данные по применению Кюрлед у пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее получавших лечение, крайне ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавшие безинтерфероновую терапию

Режимы безинтерфероновой терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Кюрлед в фазе 3 исследований не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, у которых есть непереносимость или противопоказания к терапии интерфероном, при острой необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV

Кюрлед можно применять одновременно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, если на основании имеющихся данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных, подтверждающих одновременное применение Кюрлед с телапревиром или боцепревиром, нет. Совместное применение не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и применение в комбинации с рибавирином

При применении Кюрлед в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщинам репродуктивного возраста или их партнёрам мужского пола необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в период после его завершения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта Кюрлед. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Кюрлед (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции почек

Безопасность Кюрлед у пациентов с острой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, не оценивалась. Также не установлена соответствующая доза. При применении Кюрлед в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита В)

Во время или после лечения ППД сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг на наличие HBV, чтобы они находились под наблюдением и получали лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Детская популяция

Кюрлед не рекомендуется применять детям (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность для этой группы пациентов не установлены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувир — это пролекарство нуклеотида. После приёма Кюрлед софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и желудок. Гидролитическое разложение пролекарства в клетке, катализируемое, в частности, ферментами карбоксилэстеразой 1, и последующая фосфорилировка, катализируемая нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналога уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, составляющий более 90 % системного воздействия производных препарата, образуется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4 % системного воздействия производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях проводилось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир является субстратом транспортера лекарственных средств P-гликопротеина и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), а GS-331007 таким субстратом не является. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта Кюрлед. Поэтому их применение совместно с Кюрлед противопоказано (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта Кюрлед. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Кюрлед (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Совместное применение Кюрлед с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме, поэтому Кюрлед можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, не ожидается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредуется в основном низкой степенью связывания и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфорилировки, которые вряд ли подвержены влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Поскольку при лечении препаратом Кюрлед может изменяться функция печени, рекомендуется тщательно контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии Кюрлед с возможными сопутствующими препаратами кратко представлена в таблице 1 ниже (где 90 % доверительный интервал (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM), находился в пределах «↔», повышался «↑» или снижался «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является исчерпывающей.

Таблица 1 Взаимодействие между Кюрлед и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению	Влияние на препарат. Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b	Рекомендации для применения с Кюрлед
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Ожидается, что при одновременном применении Кюрледа с модафинилом концентрация софосбувира снизится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Кюрледа. Такое одновременное применение не рекомендуется.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применять только при отсутствии альтернативных видов лечения. При применении вместе с Кюрледом и другими АППД (см. «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») рекомендуется постоянный контроль.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось.	При применении всех антагонистов витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени в ходе лечения препаратом Кюрлед.
АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Противопоказано применять Кюрлед совместно с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином — сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Ожидается, что при одновременном применении Кюрледа с окскарбазепином концентрация софосбувира снизится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Кюрледа. Не рекомендуется их одновременное применение (см. раздел «Особые меры безопасности»).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицинf (однократная доза 600 мг)	Софосбувир ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Cmin (NA)	Противопоказано применять Кюрлед совместно с рифампицином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Противопоказано применять Кюрлед совместно с рифабутином — сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»). Ожидается, что при одновременном применении Кюрледа с рифапентином концентрация софосбувира снизится, что приведёт к ослаблению терапевтического эффекта Кюрледа. Такое одновременное применение не рекомендуется.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS‑331007	Кюрлед противопоказан при приёме вместе с зверобоем обыкновенным, являющимся сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике (см. раздел «Особые меры безопасности»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ ВГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (BOC) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV или BOC)	Информация о взаимодействии Кюрледа с боцепревиром или телапревиром отсутствует.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf (терапия удержания на метадоне [30–130 мг/сут])	R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и метадона коррекция дозы ни софосбувира, ни метадона не требуется.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (однократная доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и циклоспорина коррекция дозы ни софосбувира, ни циклоспорина не требуется.
Такролимусe (однократная доза 5 мг)	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и такролимуса коррекция дозы ни софосбувира, ни такролимуса не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренцf (600 мг один раз в сутки)d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и эфавиренца коррекция дозы ни софосбувира, ни эфавиренца не требуется.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки)d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и эмтрицитабина коррекция дозы ни софосбувира, ни эмтрицитабина не требуется.
Тенофовир дизопроксил фумаратf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и тенофовира дизопроксила фумарата коррекция дозы ни софосбувира, ни тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и рилпивирина коррекция дозы ни софосбувира, ни рилпивирина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, потенцированный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и дарунавира (потенцированного ритонавиром) коррекция дозы ни софосбувира, ни дарунавира не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг два раза в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS‑331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и ралтегравира коррекция дозы ни софосбувира, ни ралтегравира не требуется.
ОРГАНИЧЕСКИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA)	При одновременном приёме софосбувира и норгестимата/этинилэстрадиола коррекция дозы ни софосбувира, ни норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

NA – не применимо

a Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основано на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e Граница биоэквивалентности 80–125 %.

f Граница эквивалентности 70–143 %.

Особенности применения.

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин

При применении Кюрледа в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином необходимо особое внимание уделить предотвращению беременности у пациенток женского пола и у женщин — половых партнёров пациентов мужского пола. У рибавиринa выявлено значительное тератогенное и/или эмбриональное действие у всех видов испытанных животных (см. раздел «Особые меры безопасности»). Женщинам репродуктивного возраста или их партнёрам мужского пола необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавиринa. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавиринa.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данные о применении софосбувира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследований на животных не выявлено прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную токсичность. В исследованиях с применением максимальных доз у крыс и кроликов не было выявлено никакого влияния на развитие эмбриона. Однако невозможно полностью оценить уровни воздействия софосбувира на крыс по сравнению с воздействием на людей при рекомендованной клинической дозе.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Кюрледа в период беременности.

Однако если софосбувир применяется одновременно с рибавирином, следует соблюдать противопоказания к применению рибавиринa в период беременности (см. также инструкцию по применению рибавиринa).

Грудное вскармливание

Неизвестно, может ли софосбувир и его метаболиты проникать в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные у животных указывают на выделение метаболитов с молоком.

Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Таким образом, Кюрлед не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Кюрледа на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Кюрлед оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином отмечались случаи утомления и нарушения внимания, головокружения и нечёткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Применение Кюрледа следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ХГС.

Взрослые

Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кюрлед следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Монотерапия Кюрледом не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Кюрледом. Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Кюрледом приведены в таблице 2.

Таблица 2 Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии Кюрледом

Популяция пациентов*	Терапия	Продолжительность лечения
Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом ХГС	Кюрлед + рибавирин + пегинтерферон альфа-2	12 недельa,b
	Кюрлед + рибавирин Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или которым он противопоказан (см. раздел «Меры предосторожности»)	24 недели
Пациенты со 2 генотипом ХГС	Кюрлед + рибавирин	12 недельb
Пациенты с 3 генотипом ХГС	Кюрлед + рибавирин + пегинтерферон альфа-2	12 недельb
	Кюрлед + рибавирин	24 недели
Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени	Кюрлед + рибавирин	До трансплантации печениc

* Включая пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые ранее получали лечение, отсутствуют данные по комбинации Кюрледу, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Специальные меры предосторожности»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним или более факторами, исторически связанными с меньшей скоростью ответа на терапию на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа СС, отсутствие ответа на предыдущую терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, находящиеся в ожидании трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с Кюрледом следует определять в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя разделенными дозами во время еды.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Специальные меры предосторожности».

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижать дозу Кюрледу.

Если софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента возникают серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о снижении дозы и/или прекращении применения пегинтерферона альфа-2 см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента возникают серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или (при необходимости) прекратить его применение до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет или ее тяжесть не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при совместном применении с Кюрлед

Данные лабораторных анализов	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить применение рибавирина, если:
Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих заболеваний сердца	<10 г/дл	<8,5 г/дл
Уровень гемоглобина у пациентов с анамнезом стабильных заболеваний сердца	гемоглобин снижается на ≥2 г/дл в течение 4-недельного периода лечения	<12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода

После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или при клинических проявлениях заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить её до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приёма дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с Кюрлед, приём Кюрлед также следует прекратить (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы Кюрлед не требуется. Безопасность и соответствующая дозировка Кюрлед не установлены у пациентов с острой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Кюрлед не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Кюрлед у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Длительность применения Кюрлед у пациентов, ожидающих трансплантации печени, должна определяться оценкой потенциальной эффективности и рисков для конкретного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Кюрлед в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать приём рибавирина следует с дозы 400 мг, применять перорально двумя отдельными дозами во время приёма пищи. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, её можно постепенно увеличить до максимальной 1000–1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, её следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учётом уровня гемоглобина.

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует пояснить, что таблетку необходимо проглотить целиком. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького вкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует проинформировать, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникла рвота, необходимо принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет спустя более чем 2 часа после приёма таблетки, дополнительную дозу принимать не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, указывающей на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма.

Пациентов следует проинформировать, что если они пропустили дозу и после этого прошло 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её.

Дети.

Безопасность и эффективность Кюрлед у детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Максимальная зарегистрированная доза софосбувира соответствует одной надтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали 59 здоровым добровольцам. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного влияния и побочных реакций, аналогичных по частоте и тяжести тем, о которых сообщалось в терапевтических группах, принимавших плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приёма более высоких доз неизвестны.

В случае передозировки Кюрлед антидота нет. При передозировке следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение при передозировке Кюрлед включает общие поддерживающие мероприятия, включая контроль жизненных показателей, а также контроль клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очищения) основной циркулирующий метаболит GS-331007. Четырёхчасовая процедура гемодиализа вывела 18 % принятой дозы.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином наиболее часто регистрировались побочные реакции, соответствующие ожидаемым на основании результатов исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа-2, при этом частота или тяжесть побочных реакций не увеличивались.

Оценка побочных реакций проводилась на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Доля пациентов, прекративших курс лечения из-за побочных реакций, составляла 1,4 % для пациентов, принимавших плацебо, 0,5 % для пациентов, принимавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0 % для пациентов, принимавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1 % для пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4 % для пациентов, принимавших софосбувир + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие Кюрледу изучалось преимущественно в комбинации с рибавирином с пегинтерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено ни одной побочной реакции, вызванной непосредственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа-2, наиболее распространенными побочными реакциями были утомление, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были выявлены указанные ниже побочные реакции (таблица 4). Побочные реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от <1/10 до ≥1/100), нечасто (от <1/100 до ≥1/1000), редко (от <1/1000 до ≥1/10000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4 Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

Частота	SOFa + RBVb	SOF + PEGс + RBV
Инфекции и паразитарные инвазии
часто	ринофарингит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
очень часто	снижение гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
часто	анемия
Со стороны обмена веществ и питания
очень часто		снижение аппетита
часто		снижение массы тела
Психические расстройства
очень часто	бессонница	бессонница
часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Со стороны органов зрения
часто		неясность зрения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто		одышка, кашель
часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны печени и желчевыводящей системы
очень часто	повышенный билирубин в крови	повышенный билирубин в крови
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто		сыпь, зуд
часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто		артралгия, миалгия
часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения
очень часто	утомление, раздражительность	озноб, утомление, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура
часто	повышенная температура, общая слабость	боль в груди, общая слабость

a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа-2.

Другие особые категории пациентов

Коинфекция ВИЧ/ВГС

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов с моинфекцией ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с инфекцией ВГС, ожидающих трансплантации печени, аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты с трансплантированной печенью

Результаты изучения безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с трансплантированной печенью при хроническом гепатите С аналогичны тем, которые были получены в ходе фазы 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании 0126 очень частым явлением было снижение уровня гемоглобина: у 32,5 % (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного — до <8,5 г/дл. У 8 пациентов (20 %) применяли эпоэтин и/или компоненты крови. Из-за побочных реакций у 5 пациентов (12,5 %) было полностью или временно прекращено или скорректировано применение исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

При применении софосбувира в комбинации с другими ПППВ (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и одновременно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Побочные реакции»).

Сообщение о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного удостоверения на лекарственное средство важно сообщать о возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля соотношения пользы и риска данного лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой с защитой от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата, Сектор 17, Вашай, Нави Мумбаи – 400 703, Индия.