Kyrleed

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KÜRLED (QURLED)

Composición:

Principio activo: sofosbuvir;

1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir;

Sustancias auxiliares: manitol 60 (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta: Opadry II Blue (85F505068).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas azules en forma de cápsula biconvexas, recubiertas con película, con la impresión en relieve «400» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Código ATC J05AP08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C, enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es una forma profármaco nucleotídica que, tras su metabolismo intracelular, genera un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), el cual puede incorporarse a la ARN del virus de la hepatitis C mediante la polimerasa NS5B y actúa como un agente que interrumpe la cadena. En análisis bioquímicos, GS-461203 inhibió la actividad polimerasa de la NS5B recombinante del virus de la hepatitis C de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a con valores de concentración inhibitoria 50 % (CI50) comprendidos entre 0,7 y 2,6 µM. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN y ADN polimerasas humanas ni de la ARN polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

En ensayos de replicación del VHC, las concentraciones efectivas (CE50) de sofosbuvir frente a réplicas completas de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a fueron de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 y 0,04 µM, respectivamente. Las CE50 de sofosbuvir frente a réplicas híbridas de 1b que codifican NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a oscilaron entre 0,014 y 0,015 µM. La media ± DE de la CE50 de sofosbuvir frente a réplicas híbridas que codifican secuencias NS5B de cepas clínicas fue de 0,068 ± 0,024 µM para el genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM para el genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM para el genotipo 2 (n = 15) y 0,085 ± 0,034 µM para el genotipo 3a (n = 106). En estos ensayos, la actividad antiviral de sofosbuvir in vitro frente a los genotipos menos frecuentes 4, 5 y 6 fue similar a la observada frente a los genotipos 1, 2 y 3.

La presencia de un 40 % de suero humano no tuvo efecto sobre la actividad antiviral de sofosbuvir frente al VHC.

Resistencia

Cultivo celular. Réplicas del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir se seleccionaron en cultivo celular para múltiples genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida a sofosbuvir estuvo asociada con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos analizados. La mutagénesis dirigida del cambio S282T en réplicas de 8 genotipos produjo una reducción de 2 a 18 veces en la sensibilidad a sofosbuvir y una disminución de la replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo silvestre correspondiente. En ensayos bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaba el cambio S282T mostró sensibilidad reducida a GS-461203 en comparación con los tipos silvestres correspondientes.

Estudios clínicos. En un análisis combinado de 991 pacientes que recibieron sofosbuvir en estudios de fase 3, 226 pacientes fueron seleccionados para análisis de resistencia debido a ineficacia virológica o interrupción temprana del tratamiento, con ARN del VHC >1000 UI/mL. Secuencias iniciales de NS5B estuvieron disponibles para 225 de los 226 pacientes con datos de secuenciación profunda (umbral de análisis 1 %) en 221 de estos pacientes. El cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se detectó en ninguno de estos pacientes mediante secuenciación profunda ni secuenciación de población. El cambio S282T en NS5B se detectó en un paciente que recibió terapia monodosis con sofosbuvir en un estudio de fase 2. Este paciente tenía <1 % de VHC S282T al inicio y S282T (>99 %) en la cuarta semana de tratamiento, lo que produjo un cambio de 13,5 veces en la CE50 de sofosbuvir y una reducción de la replicación viral. El cambio S282T regresó al tipo silvestre en las siguientes 8 semanas y no se detectó mediante secuenciación profunda en la semana 12 tras el tratamiento.

Dos cambios en NS5B, L159F y V321A, se detectaron en muestras repetidas tras el tratamiento en varios pacientes infectados con VHC genotipo 3 en estudios clínicos de fase 3. No se observó cambio fenotípico en la sensibilidad a sofosbuvir ni a ribavirina en los pacientes aislados con estos cambios. Además, los cambios S282R y L320 se detectaron mediante secuenciación profunda durante el tratamiento en un paciente antes del trasplante con respuesta parcial al tratamiento. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Influencia de los polimorfismos basales del VHC en el resultado del tratamiento

Las secuencias basales de NS5B se obtuvieron de 1292 pacientes en estudios de fase 3 mediante secuenciación de población, y el cambio S282T no se detectó en ningún paciente con secuencia basal disponible. En el análisis del impacto de los polimorfismos basales sobre el resultado del tratamiento, no se observó asociación estadísticamente significativa entre la presencia de variantes NS5B del VHC al inicio y tras el tratamiento.

Resistencia cruzada

Las réplicas del VHC que expresan el cambio S282T asociado con resistencia a sofosbuvir fueron completamente sensibles a otras clases de agentes antivirales frente al VHC. Sofosbuvir mantuvo actividad frente a los cambios NS5B L159F y L320F asociados con resistencia a otros inhibidores nucleosídicos. Sofosbuvir fue completamente activo frente a cambios asociados con resistencia a otros antivirales de acción directa con distintos mecanismos de acción, como inhibidores no nucleosídicos de NS5B, inhibidores de la proteasa NS3 e inhibidores de NS5A.

Farmacocinética.

Sofosbuvir es una forma profármaco nucleotídica que participa intensamente en el metabolismo. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se detecta en plasma. El metabolito principal (>90 %) GS-331007 es inactivo. Se forma mediante vías secuenciales y paralelas que conducen a la formación del metabolito activo.

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y del metabolito circulante principal GS-331007 se evaluaron en adultos sanos y en pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral, sofosbuvir se absorbió rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma a las ~0,5-2 horas tras la dosis, independientemente del nivel de alimentos. La concentración máxima de GS-331007 en plasma se alcanzó a las 2-4 horas tras la dosis. Según el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con infección por VHC de genotipos 1-6 (n = 986), el AUC0-24 en estado estacionario para sofosbuvir y GS-331007 fue de 1010 ng·h/mL y 7200 ng·h/mL, respectivamente. En comparación con sujetos sanos (n = 284), el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 57 % mayor y el de GS-331007 un 39 % menor que en pacientes infectados con VHC.

Efecto de los alimentos. Tras la administración de una dosis de sofosbuvir con una dieta normal o rica en grasas, la velocidad de absorción de sofosbuvir se ralentizó. El volumen de absorción de sofosbuvir aumentó aproximadamente 1,8 veces, con un efecto mínimo sobre la concentración máxima. La exposición a GS-331007 no cambió tras la ingesta de alimentos ricos en grasas.

Dispersión

Sofosbuvir no es sustrato de transportadores de absorción de fármacos hepáticos, como los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 1B3, ni de transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1. En cuanto a la secreción tubular activa, GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, como los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 u OAT3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 u OCT1. GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Sofosbuvir se une aproximadamente en un 85 % a las proteínas del plasma humano (datos ex vivo) y esta unión no depende de la concentración del fármaco fuera del rango de 1-20 µg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano es mínima. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en sujetos sanos, la relación de radioactividad 14C entre sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biocinética

Sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, formando el análogo nucleosídico farmacológicamente activo, el trifosfato GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial de la parte del éster de ácido carbónico, catalizada por la catepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por la proteína ligadora de nucleótidos de histidina trivalente 1 (HINT1), seguida de fosforilación mediante la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente de nuevo y carece de actividad anti-VHC in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de la enzima UGT1A1 ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir y GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y >90 %, respectivamente, de la exposición sistémica total de los materiales derivados del fármaco (suma del AUC de sofosbuvir y sus metabolitos, corregida por masa molecular).

Eliminación

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la eliminación media de la dosis fue superior al 92 %, distribuida aproximadamente en un 80 % en orina, 14 % en heces y 2,5 % en aire espirado. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir eliminada en orina correspondió a GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % correspondió a sofosbuvir. Esta información indica que la depuración renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, y que gran parte de este se excreta activamente. El periodo medio de semidesintegración medio de sofosbuvir y GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la dosis de sofosbuvir y su metabolito principal GS-331007 se evaluó en sujetos sanos bajo condiciones dietéticas controladas. Los valores de AUC de sofosbuvir y GS-331007 fueron casi proporcionales a las dosis administradas entre 200 y 400 mg.

Edad, sexo y raza

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes según el sexo o la raza para sofosbuvir y GS-331007.

La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 en niños no se ha estudiado.

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (19-75 años), la edad no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. En los estudios clínicos participaron 65 pacientes con edad ≥65 años. La tasa de respuesta observada en pacientes mayores de 65 años fue similar a la de pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes no infectados con VHC con disfunción renal leve (TFGe ≥50 y <80 mL/min/1,73 m²), moderada (TFGe ≥30 y <50 mL/min/1,73 m²), grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m²) y en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieren hemodiálisis, tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con pacientes con función renal normal (TFGe >80 mL/min/1,73 m²), el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % mayor en casos de disfunción leve, moderada y grave, respectivamente, y el AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % mayor, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal crónica, en comparación con pacientes con función renal normal, el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % mayor si la dosis se administró 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60 % mayor si se administró 1 hora después. El AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con insuficiencia renal crónica no pudo determinarse con precisión. Aunque los datos indican un aumento de la exposición a GS-331007 de al menos 10 y 20 veces en insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos sanos, cuando sofosbuvir se administra 1 hora antes y 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente.

La hemodiálisis puede eliminar eficazmente (coeficiente de depuración del 53 %) el metabolito circulante principal GS-331007. Durante un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas, se eliminó aproximadamente el 18 % de la dosis administrada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La seguridad de sofosbuvir no ha sido evaluada en pacientes con disfunción renal grave o insuficiencia renal crónica (ver sección «Precauciones especiales»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras 7 días de administración de 400 mg de sofosbuvir en pacientes infectados con VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y 143 % mayor en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, y el AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y 9 % mayor, respectivamente. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La eficacia en términos de respuesta virológica rápida se relacionó con la exposición a sofosbuvir y GS-331007. Sin embargo, ninguno de estos parámetros se seleccionó como marcador sustituto general de eficacia (SVR12) a la dosis terapéutica de 400 mg.

Datos de estudios preclínicos de seguridad.

En estudios repetidos de toxicidad por dosis en ratas y perros, dosis altas de la mezcla diastereomérica (1:1) tuvieron efectos negativos sobre el hígado (perro) y el corazón (rata) y provocaron reacciones gastrointestinales negativas (perro). El efecto de sofosbuvir no pudo detectarse en estudios con roedores, probablemente debido a la alta actividad de esterasas, aunque la dosis del metabolito principal GS-331007 que produjo efectos negativos fue 29 veces (rata) y 123 veces (perro) mayor que la correspondiente a 400 mg de sofosbuvir. No se observaron alteraciones hepáticas ni cardíacas durante el estudio de toxicidad crónica con exposiciones 9 veces (rata) y 27 veces (perro) superiores a la exposición clínica.

Sofosbuvir no fue genotóxico en pruebas in vitro ni in vivo, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica, linfocitos periféricos de sangre humana y análisis de micronúcleos en ratones in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no revelaron potencial carcinogénico de sofosbuvir con dosis hasta 600 mg/kg/día en ratones y 750 mg/kg/día en ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 30 veces (ratones) y 15 veces (ratas) mayor que la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Sofosbuvir no afectó la viabilidad embrionaria-fetal ni la fertilidad en ratas y no fue teratogénico en ratas y conejos según estudios de desarrollo. No se observaron efectos negativos sobre el comportamiento, reproducción o desarrollo de la descendencia en ratas. En estudios con conejos, la exposición a sofosbuvir fue 9 veces mayor que la exposición clínica esperada. En estudios con ratas no se pudo determinar la exposición a sofosbuvir, pero la exposición basada en el principal metabolito humano osciló entre 8 y 28 veces la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Las sustancias derivadas de sofosbuvir atraviesan la placenta en ratas preñadas y se excretan en la leche de ratas durante la lactancia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Curled se utiliza en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en adultos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales»).

Para conocer el efecto específico sobre el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso con inductores potentes de la glucoproteína P

Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (como la rifampicina, rifabutina, hipérico *(Hypericum perforatum)*, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocará una disminución del efecto terapéutico de Curled. No se deben utilizar estos medicamentos junto con Curled (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales.

Advertencias especiales

No se recomienda utilizar Curled como monoterapia y debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Si se interrumpe el uso de otros medicamentos en combinación con Curled, también se debe interrumpir el tratamiento con Curled (véase la sección «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con Curled, se debe consultar la lista de medicamentos que pueden administrarse conjuntamente con este medicamento.

Bradycardia grave y bloqueo cardíaco

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando Curled se utiliza en combinación con otros antivirales de acción directa (AAD) (incluyendo daclatasvir, simprevir y ledipasvir) y concomitantemente con amiodarona, con o sin otros medicamentos que reduzcan la frecuencia cardíaca. El mecanismo de acción no se ha establecido.

La administración concomitante de amiodarona fue limitada durante los ensayos clínicos de sofosbuvir y AAD. Puede presentarse un riesgo potencialmente mortal, por lo que la amiodarona solo se recomienda para pacientes que toman Curled con otros AAD y que no toleran o tienen contraindicaciones a otros tratamientos para la arritmia.

Los pacientes que toman betabloqueantes, pacientes con enfermedades cardíacas concomitantes y/o enfermedad hepática progresiva pueden tener un riesgo aumentado de bradicardia cuando se administra amiodarona simultáneamente.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda vigilancia continua de los pacientes que comienzan Curled y otros AAD. Si el paciente presenta un alto riesgo de bradiarritmia, se requiere vigilancia continua durante 48 horas en condiciones clínicas adecuadas.

Debido a la larga vida media de la amiodarona, también se debe proporcionar vigilancia adecuada a los pacientes que han dejado de tomar amiodarona varios meses antes de iniciar Curled en combinación con otros AAD.

Todos los pacientes que toman Curled con otros AAD junto con amiodarona y otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, o sin ellos, deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco. También deben recibir instrucciones para buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 que han sido previamente tratados

No se ha estudiado el efecto de Curled en pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 que han sido previamente tratados. Por lo tanto, la duración óptima del tratamiento en esta población no se ha establecido (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes y, si es posible, prolongar la duración del tratamiento con sofosbuvir, peginterferón alfa-2 y ribavirina de 12 a 24 semanas. Esto es especialmente relevante para subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (fibrosis marcada/cirrosis, altas concentraciones virales iniciales, raza no caucásica, IL28B distinto del genotipo CC).

Pacientes con infección por VHC genotipos 5 y 6 que han sido previamente tratados

Los datos sobre el uso de Curled en pacientes con infección por VHC genotipos 5 y 6 previamente tratados son muy limitados (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 tratados con terapia sin interferón

Los regímenes sin interferón para pacientes con infección por VHC genotipos 1, 4, 5 y 6 utilizando Curled no se han estudiado en ensayos clínicos de fase 3 (véase la sección «Farmacodinámica»). El régimen óptimo y la duración del tratamiento no se han establecido. Estos regímenes solo deben utilizarse en pacientes con intolerancia o contraindicación al interferón, y solo si existe una necesidad urgente de tratamiento.

Uso concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC

Curled puede utilizarse concomitantemente con otros antivirales de acción directa solo si, basándose en los datos disponibles, se considera que su eficacia supera los riesgos. No existen datos que respalden el uso concomitante de Curled con telaprevir o boceprevir. No se recomienda su uso conjunto (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Cuando Curled se utiliza en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, las mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y en el período posterior al tratamiento, según se recomienda en el prospecto de ribavirina. Para más información, véase el prospecto de ribavirina.

Uso con inductores moderados de la glucoproteína P

Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (como oxcarbazepina y modafinil) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocará una disminución del efecto terapéutico de Curled. No se recomienda utilizar estos medicamentos concomitantemente con Curled (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal

No se ha evaluado la seguridad de Curled en pacientes con insuficiencia renal aguda (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) o insuficiencia renal crónica que requieran hemodiálisis. Tampoco se ha establecido la dosis adecuada. Cuando se utilice Curled en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, véase también la información en el prospecto de ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml/min (véase también la sección «Farmacocinética»).

Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Durante o después del tratamiento con AAD, se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de los cuales fueron fatales. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser sometidos a cribado para detectar VHB y deben estar bajo vigilancia y recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Curled en niños (menores de 18 años), ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en esta población.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido. Tras la administración de Curled, el sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un intenso metabolismo de primer paso en el hígado y el estómago. La hidrólisis de la forma profármaco en la célula, catalizada entre otros por enzimas como la carboxilesterasa 1, y la fosforilación sucesiva, catalizada por quinasas nucleotídicas, dan lugar a la formación del metabolito activo farmacológicamente trifosfato, análogo de uridina nucleósido. El principal metabolito circulante inactivo, GS-331007, responsable de más del 90 % de la exposición sistémica a los derivados del fármaco, se forma mediante vías sucesivas y paralelas antes de la formación del metabolito activo. El sofosbuvir original representa aproximadamente el 4 % de la exposición sistémica a los derivados del fármaco (véase «Farmacocinética»). En estudios clínicos farmacológicos, se ha monitorizado el sofosbuvir y GS-331007 para el análisis farmacocinético.

Sofosbuvir es sustrato del transportador de fármacos glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. Los medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, hipérico, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocará una disminución del efecto terapéutico de Curled. Por lo tanto, su uso concomitante con Curled está contraindicado (véase la sección «Precauciones especiales»). Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P en el intestino (como oxcarbazepina y modafinil) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocará una disminución del efecto terapéutico de Curled. No se recomienda utilizar estos medicamentos concomitantemente con Curled (véase la sección «Precauciones especiales»). El uso concomitante de Curled con medicamentos que son inhibidores de la glucoproteína P y/o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; por lo tanto, Curled puede utilizarse con inhibidores de la glucoproteína P y/o BCRP. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de la glucoproteína P ni de BCRP, por lo que no se prevé un aumento del efecto de los fármacos que son sustratos de estos transportadores.

La vía de activación metabólica de sofosbuvir en la célula está mediada principalmente por una baja formación de enlaces y una hidrólisis eficaz, así como por vías de fosforilación nucleotídica que difícilmente se ven afectadas por otros medicamentos concomitantes (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes que toman antagonistas de la vitamina K

Dado que durante el tratamiento con Curled puede cambiar la función hepática, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los valores de la Relación Internacional Normalizada (INR).

Otras formas de interacción

La información sobre la interacción de Curled con posibles medicamentos concomitantes se resume brevemente en la tabla 1 a continuación (donde el 90 % del intervalo de confianza (IC) del cociente geométrico medio, calculado mediante el método de mínimos cuadrados generalizados (GLSM), se encuentra dentro de «↔», aumentó «↑» o disminuyó «↓» dentro de los límites predefinidos de equivalencia). Esta tabla no es exhaustiva.

Tabla 1 Interacción entre Curled y otros medicamentos