Küreled

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KÜRELED (QURLED)

Composizione:

Principio attivo: sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: mannitolo 60 (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato; rivestimento della compressa: Opadry II Blue (85F505068).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse blu di forma capsulare biconvessa, rivestite con film, con impresso «400» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC J05A P08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA polimerasi NS5B del virus dell'epatite C, enzima essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che, dopo il metabolismo intracellulore, forma un analogo uridinico trifosfato farmacologicamente attivo (GS-461203), il quale viene incorporato nella RNA polimerasi NS5B del virus dell'epatite C e agisce come terminatore della catena. In analisi biochimiche, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica ricombinante NS5B nei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a del virus dell'epatite C con valori di concentrazione inibitoria al 50% (IC50) compresi tra 0,7 e 2,6 µM. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane, né della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Negli studi di replicazione dell'HCV, i valori di concentrazione efficace (EC50) di sofosbuvir nei confronti dei repliconi a lunghezza intera dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati rispettivamente di 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 µM. I valori di EC50 di sofosbuvir nei confronti dei repliconi ibridi 1b, codificanti NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a, sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 µM. L'EC50 media ± DS di sofosbuvir nei confronti dei repliconi ibridi codificanti sequenze NS5B da ceppi clinici è stata di 0,068 ± 0,024 µM per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 µM per il genotipo 3a (n = 106). In questi studi, l'attività antivirale di sofosbuvir in vitro nei confronti dei genotipi meno comuni 4, 5 e 6 è risultata simile a quella osservata nei confronti dei genotipi 1, 2 e 3.

La presenza del 40% di siero umano non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir contro l'HCV.

Resistenza

Coltura cellulare. Repliconi HCV con ridotta sensibilità a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, compresi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T in NS5B in tutti i genotipi analizzati. La mutagenesi diretta della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione di 2-18 volte della sensibilità a sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale dell'89-99% rispetto al tipo selvaggio corrispondente. Negli studi biochimici, la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una sensibilità ridotta a GS-461203 rispetto ai corrispondenti tipi selvaggi.

Studi clinici. In un'analisi combinata di 991 pazienti trattati con sofosbuvir negli studi di fase 3, 226 pazienti sono stati selezionati per l'analisi della resistenza in caso di inefficacia virologica o interruzione precoce del trattamento, con RNA HCV >1000 UI/mL. Le sequenze iniziali di NS5B erano disponibili per 225 dei 226 pazienti, con dati di sequenziamento profondo (soglia di analisi 1%) disponibili per 221 di questi pazienti. La sostituzione S282T, associata alla resistenza a sofosbuvir, non è stata rilevata in nessuno di questi pazienti né con sequenziamento profondo né con sequenziamento della popolazione. La sostituzione S282T in NS5B è stata rilevata in un paziente trattato con monoterapia Küreled in uno studio di fase 2. Questo paziente presentava <1% di HCV S282T all'inizio e S282T (>99%) alla quarta settimana di trattamento, con un aumento di 13,5 volte dell'EC50 di sofosbuvir e una riduzione della capacità di replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al tipo selvaggio entro le successive 8 settimane e non è stata più rilevata con sequenziamento profondo alla settimana 12 post-trattamento.

Due sostituzioni in NS5B, L159F e V321A, sono state rilevate in campioni ripetuti dopo il trattamento in tre pazienti infettati da HCV in studi clinici di fase 3. Nessuna variazione della sensibilità fenotipica a sofosbuvir o ribavirina è stata osservata nei pazienti isolati con queste sostituzioni. Inoltre, le sostituzioni S282R e L320 sono state rilevate durante il trattamento con sequenziamento profondo in un paziente in attesa di trapianto con risposta parziale al trattamento. L'importanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.

Impatto dei polimorfismi basali di HCV sull'esito del trattamento

Le sequenze basali di NS5B sono state ottenute da 1292 pazienti negli studi di fase 3 mediante sequenziamento della popolazione, e la sostituzione S282T non è stata rilevata in nessun paziente con sequenza basale disponibile. Nell'analisi dell'impatto dei polimorfismi basali sull'esito del trattamento, non è stata rilevata alcuna associazione statisticamente significativa tra la presenza di varianti NS5B HCV all'inizio e l'esito post-trattamento.

Resistenza crociata

I repliconi HCV che esprimono la sostituzione S282T associata alla resistenza a sofosbuvir sono risultati completamente sensibili ad altre classi di agenti antivirali HCV. Sofosbuvir ha mantenuto attività contro le sostituzioni NS5B L159F e L320F associate alla resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è risultato completamente attivo contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altri agenti antivirali diretti con meccanismi d'azione diversi, come inibitori non nucleosidici di NS5B, inibitori della proteasi NS3 e inibitori di NS5A.

Farmacocinetica.

Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica ampiamente metabolizzata. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non è rilevabile nel plasma. Il metabolita principale (>90%) GS-331007 è inattivo. Si forma attraverso vie metaboliche sequenziali e parallele che portano alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del metabolita circolante principale GS-331007 sono state valutate in volontari sani e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito, con la massima concentrazione plasmatica raggiunta circa 0,5-2 ore dopo la dose, indipendentemente dal livello di assunzione. La massima concentrazione di GS-331007 nel plasma è stata raggiunta 2-4 ore dopo la dose. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione HCV genotipi 1-6 (n = 986), l'AUC0-24 a stato stazionario per sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 1010 ng×h/mL e 7200 ng×h/mL. Rispetto ai volontari sani (n = 284), l'AUC0-24 di sofosbuvir era del 57% più alta e quella di GS-331007 del 39% più bassa rispetto ai pazienti infettati da HCV.

Effetto del cibo. In condizioni di dieta, l'assunzione di una dose di sofosbuvir con un pasto ricco di grassi ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir. L'esposizione totale a sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte con un lieve effetto sulla concentrazione massima. L'esposizione a GS-331007 non è cambiata con l'assunzione di un pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Sofosbuvir non è substrato dei trasportatori epatici di assorbimento dei farmaci, i polipeptidi che trasportano anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3, né dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1. Per quanto riguarda la secrezione tubulare attiva, GS-331007 non è substrato dei trasportatori renali, trasportatori di anioni organici (OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l'85% (dati ex vivo) e questo legame non dipende dalla concentrazione del farmaco al di fuori del range 1-20 µg/mL. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo una dose singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir in volontari sani, il rapporto tra radioattività nel sangue e nel plasma era di circa 0,7.

Biocinetica

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato formando l'analogonucleosidico farmacologicamente attivo, il trifosfato GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale della parte esterea dell'acido carbossilico catalizzata dalla catepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), il distacco del fosforamidato mediato dalla proteina legante l'istidina trifosfato 1 (HINT1), seguito da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente re-fosforilato e che è privo di attività anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori dell'enzima UGT1A1 o dei CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 contribuiscono rispettivamente a circa il 4% e >90% dell'esposizione sistemica totale ai materiali derivati dal farmaco (somma delle AUC di sofosbuvir e dei suoi metaboliti, corretta per massa molecolare).

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, l'eliminazione media della dose era superiore al 92%, composta approssimativamente da 80%, 14% e 2,5% eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era sotto forma di GS-331007 (78%), mentre il 3,5% era sotto forma di sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007 e che la maggior parte di esso viene escreta attivamente. Il tempo medio di emivita di sofosbuvir e GS-331007 è stato rispettivamente di 0,4 e 27 ore.

Linearità/non linearità

La linearità della dose di sofosbuvir e del suo metabolita principale GS-331007 è stata valutata in volontari sani in regime alimentare controllato. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono risultati quasi proporzionali alla dose nell'intervallo 200-400 mg.

Età, sesso e razza

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative in base al sesso o alla razza per sofosbuvir e GS-331007.

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 nei bambini non è stata studiata.

L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che, nell'intervallo di età analizzato (19-75 anni), l'età non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Negli studi clinici sono stati inclusi 65 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. La velocità di risposta osservata in questi pazienti è stata simile a quella nei pazienti più giovani.

Compromissione renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti non infettati da HCV con compromissione renale lieve (FGR ≥50 e <80 mL/min/1,73 m²), moderata (FGR ≥30 e <50 mL/min/1,73 m²), grave (FGR <30 mL/min/1,73 m²) e in pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi, dopo una dose singola di 400 mg di sofosbuvir. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (FGR >80 mL/min/1,73 m²), l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata rispettivamente del 61%, 107% e 171% più alta in caso di compromissione lieve, moderata e grave, mentre l'AUC0-inf di GS-331007 è risultata rispettivamente del 55%, 88% e 451% più alta. Nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto a quelli con funzionalità renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata del 28% più alta se la dose era assunta 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% più alta se assunta 1 ora dopo. L'AUC0-inf di GS-331007 nei pazienti con insufficienza renale cronica non è stata determinabile con precisione. Sebbene i dati indichino un'esposizione a GS-331007 almeno 10 e 20 volte maggiore rispettivamente se Küreled viene assunto 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi, rispetto ai pazienti sani.

L'emodialisi può rimuovere efficacemente (53% di clearance) il metabolita circolante principale GS-331007. Durante una procedura di emodialisi di 4 ore, è stato eliminato circa il 18% della dose assunta. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza di Küreled non è stata valutata in pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale cronica (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con dose da 400 mg in pazienti infettati da HCV con insufficienza epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir è risultata rispettivamente del 126% e 143% più alta in caso di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 è risultata rispettivamente del 18% e 9% più alta. L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'efficacia in termini di risposta virologica rapida si è dimostrata correlata all'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Tuttavia, nessuno di questi parametri è risultato un marcatore surrogato generale di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

Dati preclinici di sicurezza.

In studi di tossicità da dose ripetuta su ratti e cani, alte dosi della miscela diastereoisomerica (1:1) hanno avuto effetti negativi sul fegato (cane) e sul cuore (ratto) e hanno causato reazioni gastrointestinali negative (cane). L'effetto di sofosbuvir non è stato osservabile negli studi su roditori, probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi, anche se la dose del metabolita principale GS-331007 con effetto negativo era rispettivamente 29 volte (ratto) e 123 volte (cane) superiore alla dose clinica di 400 mg di sofosbuvir. Nessun danno epatico o cardiaco è stato osservato nello studio di tossicità cronica con esposizioni 9 volte (ratto) e 27 volte (cane) superiori a quella clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico nei test in vitro o in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti periferici umani e analisi micronucleare in topi in vivo.

Gli studi di cancerogenicità su topi e ratti non hanno evidenziato potenziale cancerogeno di sofosbuvir alle dosi fino a 600 mg/kg/giorno per i topi e 750 mg/kg/giorno per i ratti. L'esposizione a GS-331007 in questi studi era fino a 30 volte (topi) e 15 volte (ratti) superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha influenzato la vitalità embrione-fetale né la fertilità nei ratti e non è risultato teratogeno in ratti e conigli negli studi di sviluppo. Nessun effetto negativo sul comportamento, riproduzione o sviluppo della prole è stato osservato nei ratti. Negli studi su conigli, l'esposizione a sofosbuvir era 9 volte superiore a quella clinica prevista. Negli studi su ratti non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir, ma l'esposizione basata sul principale metabolita umano variava da 8 a 28 volte superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

Le sostanze derivate da sofosbuvir attraversano la placenta in ratti gravidi e sono escrete nel latte in ratti in allattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Küreled è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (CHC) negli adulti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Per informazioni specifiche relative all'efficacia nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), consultare le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni particolari di impiego».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso con forti induttori della glicoproteina P

I medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P a livello intestinale (come rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled. Tali medicinali non devono essere utilizzati in concomitanza con Küreled (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni particolari di impiego.

Avvertenze particolari

Küreled non deve essere utilizzato in monoterapia e deve essere somministrato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C. In caso di interruzione di uno dei medicinali somministrati in associazione con Küreled, anche la somministrazione di Küreled deve essere interrotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima di iniziare il trattamento con Küreled, è necessario consultare l'elenco dei medicinali che possono essere somministrati in combinazione con questo medicinale.

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco in seguito all'uso concomitante di Küreled con altri antivirali ad azione diretta (AAD) (inclusi daclatasvir, simeprevir e ledipasvir) e amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo d'azione non è stato chiarito.

L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato negli studi clinici con sofosbuvir e AAD. Poiché il rischio di eventi potenzialmente letali è presente, l'amiodarone è raccomandato solo per i pazienti trattati con Küreled e altri AAD che non tollerano altre terapie antiaritmiche o per i quali queste sono controindicate.

I pazienti che assumono beta-bloccanti, pazienti con patologie cardiache concomitanti e/o con malattia epatica in fase avanzata possono avere un rischio aumentato di bradicardia quando l'amiodarone viene somministrato contemporaneamente.

Se l'uso concomitante di amiodarone è considerato necessario, si raccomanda un monitoraggio continuo dei pazienti che iniziano Küreled e altri AAD. Nei pazienti con alto rischio di bradiaritmia, è necessario un monitoraggio continuo per almeno 48 ore in un contesto clinico adeguato.

A causa della lunga emivita dell'amiodarone, anche i pazienti che hanno interrotto l'amiodarone alcuni mesi prima dell'inizio di Küreled in combinazione con altri AAD devono essere sottoposti a un monitoraggio adeguato.

Tutti i pazienti che assumono Küreled con altri AAD in combinazione con amiodarone e altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, con o senza, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco. Devono inoltre essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 precedentemente trattati

L'efficacia di Küreled nei pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 precedentemente trattati non è stata studiata. Pertanto, la durata ottimale del trattamento per questa popolazione non è stata stabilita (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Il trattamento di tali pazienti deve essere affrontato con cautela e, se possibile, la durata del trattamento con sofosbuvir, peginterferone alfa-2 e ribavirina deve essere prolungata da 12 a 24 settimane. Questo vale in particolare per i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (fibrosi marcata/cirrosi, alte concentrazioni virali iniziali, razza non caucasica, IL28B diverso dal genotipo CC).

Pazienti con infezione HCV genotipi 5 o 6 precedentemente trattati

I dati sull'uso di Küreled nei pazienti con infezione HCV genotipi 5 e 6 precedentemente trattati sono molto limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 trattati con terapie senza interferone

Regimi terapeutici senza interferone nei pazienti con infezione HCV genotipi 1, 4, 5 e 6 con l'uso di Küreled non sono stati studiati negli studi clinici di fase 3 (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Il regime e la durata ottimali del trattamento non sono stati stabiliti. Tali regimi devono essere utilizzati solo per pazienti con intolleranza o controindicazioni alla terapia con interferone, in caso di necessità urgente di trattamento.

Uso concomitante con altri antivirali ad azione diretta contro HCV

Küreled può essere somministrato contemporaneamente ad altri antivirali ad azione diretta solo se, sulla base dei dati disponibili, si ritiene che il beneficio superi i rischi. Non esistono dati a sostegno dell'uso concomitante di Küreled con telaprevir o boceprevir. L'uso combinato non è raccomandato (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza e uso concomitante con ribavirina

Quando Küreled viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, le donne in età fertile e i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per il periodo successivo alla fine del trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso con induttori moderati della glicoproteina P

I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina P a livello intestinale (come osscarbazepina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled. Non è raccomandato l'uso concomitante di tali medicinali con Küreled (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza di Küreled nei pazienti con insufficienza renale acuta (GFR <30 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico non è stata valutata. Inoltre, non è stata stabilita una posologia adeguata. Se Küreled viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, consultare anche il foglio illustrativo della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 ml/min (vedere anche la sezione «Farmacocinetica»).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Durante o dopo il trattamento con AAD sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali risultati fatali. Prima dell'inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la ricerca di HBV e devono essere monitorati e trattati in base alle linee guida cliniche correnti.

Popolazione pediatrica

Küreled non è raccomandato per l'uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Sofosbuvir è una forma prodrug di un nucleotide. Dopo somministrazione di Küreled, il sofosbuvir viene rapidamente assorbito e subisce un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nello stomaco. L'idrolisi della forma prodrug all'interno della cellula, catalizzata tra l'altro dagli enzimi carbossilesterasi 1, e la successiva fosforilazione, catalizzata dalle chinasi nucleotidiche, portano alla formazione del metabolita attivo trifosfato, analogo dell'uridina nucleosidica. Il principale metabolita circolante inattivo, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica ai composti derivati dal farmaco, si forma attraverso vie metaboliche sequenziali e parallele rispetto alla formazione del metabolita attivo. Il sofosbuvir originario contribuisce all'esposizione sistemica per circa il 4% dei composti derivati dal farmaco (vedere «Farmacocinetica»). Negli studi clinici farmacologici, il sofosbuvir e il GS-331007 sono stati monitorati per l'analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore di farmaci glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), mentre GS-331007 non lo è. I medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P a livello gastrico (ad esempio rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled. Pertanto, la loro somministrazione concomitante con Küreled è controindicata (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»). I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina P a livello intestinale (come osscarbazepina e modafinil) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled. Non è raccomandato l'uso concomitante di tali medicinali con Küreled (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»). L'uso concomitante di Küreled con medicinali che sono inibitori della glicoproteina P e/o BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza aumentare quella di GS-331007 nel plasma; pertanto, Küreled può essere utilizzato con inibitori della glicoproteina P e/o BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori della glicoproteina P e BCRP; pertanto, non è previsto un potenziamento dell'effetto di medicinali che sono substrati di questi trasportatori.

Il percorso metabolico di attivazione cellulare del sofosbuvir è mediato da un basso grado di legame e da un'efficace idrolisi, nonché da vie di fosforilazione nucleotidica che difficilmente sono influenzate da medicinali concomitanti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché durante il trattamento con Küreled può verificarsi un cambiamento della funzionalità epatica, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR).

Altre interazioni

Le informazioni sulle interazioni tra Küreled e possibili medicinali concomitanti sono riassunte brevemente nella tabella 1 riportata di seguito (dove il 90% dell'intervallo di confidenza (CI) della media geometrica, calcolato con il metodo dei minimi quadrati generalizzati (GLSM), rientra nei limiti «↔», è aumentato «↑» o diminuito «↓» nei limiti di equivalenza specificati). Tale tabella non è esaustiva.

Tabella 1 Interazioni tra Küreled e altri medicinali

NA – non applicabile

a Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) della farmacocinetica del farmaco somministrato contemporaneamente, con/ senza sofosbuvir, e del rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/ senza il farmaco somministrato contemporaneamente. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani.

c Il confronto si basa su un controllo storico.

d Applicabile come Atripla.

e Limite di bioequivalenza 80-125 %.

f Limite di equivalenza 70-143 %.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne

Nel caso di somministrazione di Küreled in associazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, è necessario prestare particolare attenzione alla prevenzione della gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nei partner di sesso femminile dei pazienti di sesso maschile. È stato dimostrato un effetto teratogeno e/o embriotossico significativo della ribavirina in tutte le specie animali testate (vedere sezione «Misure precauzionali particolari»). Le donne in età fertile o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e anche nel periodo successivo al trattamento, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Non vi sono dati o i dati sono limitati (meno di 300 casi di gravidanza) riguardo all’uso di sofosbuvir in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto tossico diretto o indiretto sulla tossicità riproduttiva. Negli studi condotti con le dosi più elevate somministrate a ratti e conigli non è stato riscontrato alcun effetto sullo sviluppo embrionale. Tuttavia, non è possibile valutare completamente il livello di esposizione ai ratti rispetto all’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Küreled durante la gravidanza.

Tuttavia, se sofosbuvir viene somministrato in associazione con ribavirina, devono essere seguite le controindicazioni relative all’uso di ribavirina in gravidanza (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Allattamento

Non si sa se sofosbuvir e i suoi metaboliti possano essere escreti nel latte materno umano.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali indicano l’escrezione dei metaboliti nel latte.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, Küreled non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Funzione riproduttiva

I dati sull’effetto di Küreled sulla funzione riproduttiva nell’uomo sono insufficienti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari

Küreled ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sofosbuvir in associazione con peginterferone alfa-2 e ribavirina sono stati segnalati casi di affaticamento, alterazioni della concentrazione, capogiri e visione offuscata (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia.

L'uso di Küreled deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con CHC.

Adulti

Posologia raccomandata: 400 mg sotto forma di compressa da assumere per via orale una volta al giorno durante i pasti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Küreled deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali. Non è raccomandata la monoterapia con Küreled (vedere sezione «Farmacodinamica»). Si raccomanda inoltre di consultare il foglietto illustrativo dei medicinali utilizzati in associazione con Küreled. I medicinali raccomandati per l'uso concomitante e la durata della terapia combinata con Küreled sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2 Medicinali raccomandati per l'uso concomitante e durata della terapia combinata con Küreled

* Compresi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

a Per i pazienti con infezione HCV genotipo 1 precedentemente trattati, non sono disponibili dati riguardo alla combinazione di Küreled, ribavirina e peginterferone alfa-2 (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

b Va presa in considerazione l'opportunità di aumentare la durata del trattamento da 12 a 24 settimane. Ciò vale in particolare per i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (ad esempio fibrosi marcata/cirrosi epatica, alte concentrazioni virali iniziali, razza non caucasica, IL28B diverso dal genotipo CC, mancata risposta precedente alla terapia con peginterferone alfa-2 e ribavirina).

c Vedere la sezione «Pazienti in attesa di trapianto epatico» riportata più avanti.

La dose di ribavirina da assumere in combinazione con Küreled deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg) ed assunta per via orale in due somministrazioni separate durante i pasti.

Per informazioni riguardo l'uso concomitante con altri antivirali ad azione diretta contro l'HCV, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Adattamento del dosaggio

Non è raccomandata la riduzione della dose di Küreled.

Se sofosbuvir viene somministrato in combinazione con peginterferone alfa-2 e il paziente manifesta gravi reazioni avverse legate all'uso di questo farmaco, la dose di peginterferone alfa-2 deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. Per ulteriori informazioni su come ridurre la dose e/o interrompere il peginterferone alfa-2, consultare il foglio illustrativo del peginterferone alfa-2.

Se il paziente manifesta gravi reazioni avverse potenzialmente correlate alla ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto (se necessario), fino alla scomparsa della reazione avversa o alla riduzione della sua gravità. Nella Tabella 3 sono riportate le raccomandazioni per l'adattamento della dose e l'interruzione del trattamento in base alla concentrazione di emoglobina e allo stato cardiovascolare del paziente.

Tabella 3 Raccomandazioni per l'adattamento della dose di ribavirina in caso di uso concomitante con Küreled

Dopo l’interruzione del ribavirina a causa di anomalie nei parametri di laboratorio o manifestazioni cliniche della malattia, è possibile riprendere il trattamento con ribavirina alla dose di 600 mg/giorno, aumentandola successivamente a 800 mg/giorno. Tuttavia, non è raccomandato aumentare la dose precedente di ribavirina (da 1000 a 1200 mg/giorno).

Sospensione della dose

In caso di interruzione di altri medicinali somministrati in combinazione con Küreled, anche l’assunzione di Küreled deve essere interrotta (vedere paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose di Küreled. La sicurezza e la posologia appropriata di Küreled non sono state stabilite nei pazienti con insufficienza renale acuta (velocità glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale terminale che richiedono emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Küreled nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). La sicurezza ed efficacia di Küreled nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

La durata del trattamento con Küreled nei pazienti in attesa di trapianto epatico deve essere determinata sulla base della valutazione del rapporto tra potenziale efficacia e rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti con trapianto epatico

Ai pazienti con trapianto epatico si raccomanda di assumere Küreled in combinazione con ribavirina per 24 settimane. Iniziare con una dose di ribavirina di 400 mg, somministrata per via orale in due dosi separate durante i pasti. Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg per pazienti con peso corporeo <75 kg e 1200 mg per pazienti con peso corporeo ≥75 kg). Se la dose iniziale di ribavirina non è ben tollerata, essa deve essere ridotta in base alle indicazioni cliniche e ai livelli di emoglobina.

Modalità di somministrazione

La compressa rivestita con film è destinata all’assunzione orale. I pazienti devono essere informati di dover ingoiare intera la compressa. La compressa rivestita con film non deve essere masticata né frantumata a causa del sapore amaro della sostanza attiva. La compressa deve essere assunta durante i pasti (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

I pazienti devono essere informati che, se vomitano entro 2 ore dall’assunzione della dose, devono assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 2 ore dopo l’assunzione della compressa, non è necessario assumere un’ulteriore dose. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir e GS-331007, che indicano che la maggior parte della dose viene assorbita entro 2 ore dall’assunzione.

I pazienti devono essere informati che, se dimenticano una dose e dopo tale dimenticanza sono passate meno di 18 ore, devono assumere immediatamente la compressa dimenticata e poi continuare con l’assunzione alla solita ora. Se sono passate più di 18 ore, devono assumere la dose successiva all’ora solita senza raddoppiare la dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Küreled nei bambini (età <18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

La dose massima registrata di sofosbuvir corrisponde a una singola dose super-terapeutica di 1200 mg somministrata a 59 soggetti sani. Durante lo studio, a questo livello di dosaggio non sono stati osservati effetti tossici né reazioni avverse con frequenza o gravità diverse rispetto a quelle riportate nei gruppi terapeutici che assumevano placebo o 400 mg di sofosbuvir. Le conseguenze di dosi superiori non sono note.

In caso di sovradosaggio con Küreled non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti tossici. Il trattamento del sovradosaggio con Küreled consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere efficacemente (53% di clearance) il principale metabolita circolante GS-331007. Una procedura di emodialisi di 4 ore ha eliminato il 18% della dose assunta.

Effetti indesiderati.

Panoramica breve del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina, le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate corrispondevano a quanto previsto in base agli studi di sicurezza dei farmaci sofosbuvir e peginterferone alfa-2, e la frequenza o la gravità delle reazioni avverse non sono aumentate.

La valutazione delle reazioni avverse si basa sull’insieme dei dati raccolti durante gli studi clinici di Fase 3 (sia controllati che non controllati).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse è stata pari all’1,4% nei pazienti che assumevano placebo, allo 0,5% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane, a 0% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + ribavirina per 16 settimane, all’11,1% nei pazienti che assumevano peginterferone alfa-2 + ribavirina per 24 settimane e al 2,4% nei pazienti che assumevano sofosbuvir + peginterferone alfa-2 + ribavirina per 12 settimane.

L’effetto di Küreled è stato studiato principalmente in combinazione con ribavirina, con o senza peginterferone alfa-2. Per tale motivo, non sono state identificate reazioni avverse attribuibili specificamente al sofosbuvir. Tra i pazienti che assumevano sofosbuvir e ribavirina o sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa-2, le reazioni avverse più comuni sono state affaticamento, cefalea, nausea e insonnia.

Quando sofosbuvir è stato utilizzato in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina, sono state osservate le reazioni avverse indicate nella tabella seguente (Tabella 4). Le reazioni avverse sono elencate secondo le classi di organi e sistemi e la frequenza. La classificazione per frequenza è la seguente: molto comune (≥1/10), comune (da <1/10 a ≥1/100), non comune (da <1/100 a ≥1/1000), raro (da <1/1000 a ≥1/10000) o molto raro (<1/10000).

Tabella 4 Reazioni avverse associate all’assunzione di sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – interferone alfa-2 pegilato.

Altre popolazioni di pazienti specifiche

Co-infezione HIV/HCV

I risultati dello studio sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con co-infezione HCV/HIV sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti con infezione da HCV monoinfezione trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

I risultati dello studio sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con infezione da HCV in attesa di trapianto epatico sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Pazienti sottoposti a trapianto epatico

I risultati dello studio sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e ribavirina nei pazienti sottoposti a trapianto epatico con epatite cronica da HCV sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere sezione «Farmacodinamica»). Nello studio 0126, la riduzione dei livelli di emoglobina è stata molto comune: nei pazienti il livello di emoglobina è sceso al di sotto di 10 g/dl nel 32,5% (13 su 40) dei casi e in un paziente al di sotto di 8,5 g/dl. Otto pazienti (20%) hanno ricevuto epoetina e/o componenti ematici. In 5 pazienti (12,5%) l’assunzione dei medicinali in studio è stata interrotta completamente o temporaneamente o aggiustata a causa di una reazione avversa.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Aritmia cardiaca

Quando il sofosbuvir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta (DAA), inclusi daclatasvir, simeprevir e ledipasvir, e contemporaneamente ad amiodarone e/o ad altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco (vedere sezione «Precauzioni particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Segnalazione delle reazioni avverse potenziali

Dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa potenziale al fine di garantire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario deve segnalare qualsiasi reazione avversa potenziale all’organo competente del sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità, chiuso con un tappo in alluminio e una capsula in polipropilene per la protezione dei bambini. Ogni flacone contiene 28 compresse rivestite con film, con un disidratante in silice gel e una bobina in poliestere. Un flacone è contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Science Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

n. 36/7, Suragajakkannahalli, Indlavadi Cross, Taluk Anekal, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Strides Pharma Science Limited.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

201, Devavrata, settore 17, Vasai, Navi Mumbai – 400 703, India.