Kotellik®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU KOTELLIK® (COTELLIC®)

Skład:

substancja czynna: cobimetinib;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg kobimetynibu w postaci 22,20 mg hemifumaranu kобimetynibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa PH-101; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksylocelulozy; stearynian magnezu;

skład powłoki filmowej: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol/PEG 3350, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, powlekane, białego koloru, o średnicy około 6,6 mm, z oznaczeniem tłoczonym „COV” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinazy aktywowanej przez mitogeny (MEK).

Kod ATC L01E E02

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kobimetynib to odwracalny, selektywny, allosteryczny inhibitor doustny, który blokuje szlak sygnalizacyjny zależny od kinazy aktywowanej przez mitogeny (MAPK), działając selektywnie na kinazę aktywowaną przez sygnały zewnętrzkomórkowe MEK 1 i MEK 2, co prowadzi do hamowania fosforylacji kinazy ERK 1 i ERK 2 zależnej od sygnałów zewnętrzkomórkowych. W ten sposób kobimetynib blokuje proliferację komórek wywołaną szlakiem MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2.

W modelach przedklinicznych zastosowanie kombinacji kobimetynibu i wemurafenibu wykazało, że jednoczesne działanie celujące na mutowane białka BRAF V600 oraz białka MEK w komórkach czerniaka prowadzi do hamowania reaktywacji szlaku MAPK zależnego od MEK1/2, co skutkuje silniejszym hamowaniem przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego i zmniejszeniem proliferacji komórek nowotworowych.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa oraz brak danych dotyczących skuteczności leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów z przerzutami do układu nerwowego centralnego. Brak danych dotyczących pacjentów z naskórnym czerniakiem złośliwym.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu dawki 60 mg u pacjentów z nowotworami złośliwymi kobimetynib wykazywał umiarkowaną szybkość wchłaniania, przy średnim Tmax wynoszącym 2,4 godziny. Średnie stężenie równowagowe Cmax oraz AUC0–24 wynosiły odpowiednio 273 ng/ml i 4340 ng*godz/ml. Średnie stężenie akumulacji w stanie równowagi wynosiło około 2,4-krotnie.

Kobimetynib wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek od ~3,5 mg do 100 mg.

Bezwzględna biodostępność kobimetynibu wynosiła 45,9% (90% przedział ufności: 39,7%, 53,1%) u zdrowych ochotników. U zdrowych osób przeprowadzono badanie bilansu masy, które wykazało intensywny metabolizm kobimetynibu i jego wydalanie z kałem. Wchłonięta ilość leku wynosiła około 88%, co wskazuje na wysoki stopień wchłaniania i metabolizm presystemowy.

Współczesne przyjmowanie kobimetynibu z posiłkiem (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na jego farmakokinetykę w porównaniu z przyjmowaniem na czczo u zdrowych osób. Ponieważ jedzenie nie wpływa na farmakokinetykę kobimetynibu, lek można przyjmować z lub bez posiłku.

Rozkład

Kobimetynib wiąże się z białkami osocza krwi w 94,8% in vitro. Nie obserwowano wiązania z erytrocytami u ludzi (stosunek krew/osocze wynosił 0,93).

Objętość rozkładu wynosiła 1050 l u zdrowych osób otrzymujących lek dożylnie w dawce 2 mg. Wydzielona objętość rozkładu na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 806 l u pacjentów z nowotworami złośliwymi.

Kobimetynib jest podłożem P-gp in vitro. Nie wiadomo, czy kobimetynib przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Oksydacja za pomocą CYP3A i glukuronidacja za pomocą UGT2B7 wydają się być głównymi drogami metabolizmu kobimetynibu. Kobimetynib jest główną substancją w osoczu krwi. Nie obserwowano metabolitów oksydacyjnych w ilości przekraczającej 10% całkowitej krążącej radioaktywności ani metabolitów specyficznych dla człowieka w osoczu. Niezmieniony lek w kale i moczu stanowił odpowiednio 6,6% i 1,6% podanej dawki, co wskazuje, że kobimetynib jest głównie metabolizowany z minimalną eliminacją nerkową. Dane in vitro wskazują, że kobimetynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2.

Wydalanie

Kobimetynib i jego metabolity zostały scharakteryzowane w badaniu bilansu masy u zdrowych osób. Średnio 94% dawki odzyskano w ciągu 17 dni. Kobimetynib jest intensywnie metabolizowany i wydalany z kałem.

Po dożylnej podaniu kobimetynibu w dawce 2 mg średni klirens w osoczu wynosił 10,7 l/godz. Średni pozorny klirens po doustnym przyjęciu dawki 60 mg u pacjentów z nowotworami złośliwymi wynosił 13,8 l/godz.

Średni okres półtrwania kobimetynibu po przyjęciu doustnym wynosił 43,6 godziny (zakres: od 23,1 do 69,6 godziny). W związku z tym okres pełnego usunięcia kobimetynibu z krążenia ogólnego może trwać do 2 tygodni po zakończeniu leczenia.

Grupy specjalne pacjentów

Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć, rasa, pochodzenie etniczne, stan wyjściowy (Wschodnia Grupa Onkologiczna, ECOG), łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na farmakokinetykę kobimetynibu. Początkowy wiek i początkowa masa ciała zostały zidentyfikowane jako statystycznie istotne kowarianty odpowiednio dla klirensu kobimetynibu i objętości rozkładu. Jednak analiza wrażliwości wskazuje, że żadna z tych kowariant nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję w stanie równowagi.

Płeć

Płeć nie wpływa na ekspozycję na kobimetynib, według analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 210 kobiet i 277 mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na ekspozycję na kobimetynib, według analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 133 pacjentów w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia funkcji nerek

Na podstawie danych przedklinicznych i badań bilansu masy u człowieka, kobimetynib jest głównie metabolizowany z minimalną eliminacją nerkową. Oficjalnych badań farmakokinetyki nie przeprowadzano u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z 151 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od 60 do 90 ml/min), 48 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od 30 do mniej niż 60 ml/min) i 286 pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny większy lub równy 90 ml/min) wykazała, że klirens kreatyniny nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na kobimetynib. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na ekspozycję na kobimetynib na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Dane dotyczące stosowania leku Kotellik® u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są bardzo ograniczone.

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę kobimetynibu badano u 6 osób z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh), u 6 osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh), u 6 osób z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) oraz u 10 zdrowych osób. Całkowita ekspozycja systemowa na kobimetynib po podaniu dawki pojedynczej była podobna u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami, natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano mniejszą całkowitą ekspozycję na kobimetynib (stosunek geometrycznych średnich AUC0–∞ wynosił 0,69 w porównaniu ze zdrowymi osobami), co nie było uznawane za klinicznie istotne. Ekspozycja na niezwiązany kobimetynib była podobna u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby, natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby ekspozycja była dwukrotnie większa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

U dzieci z nowotworami złośliwymi maksymalna dawka dobrze tolerowana kobimetynibu w postaciach leku tabletek i zawiesiny wynosiła odpowiednio 0,8 mg/kg/dzień i 1 mg/kg/dzień. Średnie geometryczne (CV%) ekspozycji w stanie równowagi u dzieci przy maksymalnej dawce dobrze tolerowanej 1 mg/kg/dzień (zawiesina) wynosiły Cmax,ss 142 ng/ml (79,5%) oraz AUC0–24,ss 1862 ng*godz/ml (87%), co jest o około 50% niższe niż odpowiednie wartości u dorosłych przy dawkowaniu 60 mg raz dziennie.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Preparat Kotellik® jest wskazany do stosowania w połączeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych pacjentów z nierezekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 (patrz punkty „Szczególne wskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na kobicetynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Wpływ innych leków i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na kobicetynib

Inhibitory CYP3A

Kobicetynib jest metabolizowany przez CYP3A, a AUC kobicetynibu zwiększała się około 7-krotnie w obecności silnego inhibitora CYP3A (itraconazolu) u zdrowych osób. Wielkość interakcji może być potencjalnie mniejsza u pacjentów.

Silne inhibitory CYP3A4 (patrz punkt „Szczególne wskazania”)

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A podczas leczenia kobicetynibem. Silne inhibitory CYP3A4 obejmują (ale nie ograniczają się do): rytonawir, kobicystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, posakonazol, nefazodon i sok grejpfrutowy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa. Jeśli silne inhibitory CYP3A są stosowane krótkoterminowo (do 7 dni), należy rozważyć przerwanie terapii kobicetynibem na okres stosowania inhibitora.

Średnie inhibitory CYP3A4 (patrz punkt „Szczególne wskazania”)

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kobicetynibu ze średnimi inhibitorami CYP3A. Średnie inhibitory CYP3A4 obejmują (ale nie ograniczają się do): amiodaron, erytromycyna, fluconazol, miconazol, dyltiazem, werapamil, delawiryna, amprenawir, fosamprenawir, imatinib. Jeśli kobicetynib jest stosowany jednoczesnie ze średnim inhibitorem CYP3A, stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa.

Słabe inhibitory CYP3A4

Kobicetynib można stosować jednoczesnie ze słabymi inhibitorami CYP3A bez konieczności korekty dawki.

Induktory CYP3A

Jednoczesnego stosowania kobicetynibu z silnym induktorem CYP3A nie badano w badaniu klinicznym, jednak możliwe jest zmniejszenie ekspozycji na kobicetynib. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec). Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych o braku lub minimalnej aktywności indukcyjnej wobec CYP3A. Ponieważ stężenie kobicetynibu może znacząco obniżyć się przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A, skuteczność leczenia może ulec pogorszeniu.

Inhibitory P-glikoproteiny

Kobicetynib jest substretem P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna i werapamil, może potencjalnie zwiększyć stężenie kobicetynibu w osoczu.

Wpływ kobicetynibu na inne leki

Substraty CYP3A i CYP2D6

Badania klinicznej interakcji z innymi lekami u pacjentów z nowotworami złośliwymi wykazały, że stężenia midazolamu w osoczu (czuły substrat CYP3A) i dextrometorfanu (czuły substrat CYP2D6) nie zmieniały się w obecności kobicetynibu.

Substraty CYP1A2

In vitro kobicetynib może być induktorem CYP1A2 i w związku z tym może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu, np. teofilinę. Nie przeprowadzono badań klinicznej interakcji z innymi lekami w celu oceny klinicznego znaczenia tego zjawiska.

Substraty BCRP

In vitro kobicetynib jest umiarkowanym inhibitorem BCRP (białka odporności na raka piersi). Nie przeprowadzono badań klinicznej interakcji z innymi lekami w celu oceny tej obserwacji, a nie można wykluczyć klinicznie istotnego hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym.

Inne leki przeciwnowotworowe

Wemurafenib

Nie ma danych dotyczących jakiejkolwiek klinicznie istotnej interakcji międzylekowej między kobicetynibem a wemurafenibem u pacjentów z nierezekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, dlatego korekta dawki nie jest zalecana.

Wpływ kobicetynibu na systemy transportu leków

Badania in vitro wykazały, że kobicetynib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, jednakże kobicetynib słabo hamuje te transportery. Klinicznego znaczenia tych obserwacji nie badano.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem należy potwierdzić pozytywny status mutacji BRAF V600 w czerniaku u pacjentów za pomocą walidowanego testu.

Stosowanie leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów, u których stwierdzono postęp choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF

Dane dotyczące pacjentów otrzymujących leczenie kombinacją leku Kotellik® z wemurafenibem, u których stwierdzono postęp choroby podczas poprzedniego leczenia inhibitorem BRAF, są ograniczone. Dane te wskazują, że skuteczność tej kombinacji będzie niższa u takich pacjentów (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Dlatego przed zastosowaniem terapii skojarzonej u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie inhibitorem BRAF, należy rozważyć inne opcje terapii. Kolejność schematów leczenia po postępie choroby podczas terapii inhibitorem BRAF nie jest ustalona.

Stosowanie leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu

Ograniczone dane wskazują, że bezpieczeństwo leczenia skojarzonego lekiem Kotellik® i wemurafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który przerzucił się do mózgu, odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem. Skuteczność leczenia skojarzonego lekiem Kotellik® i wemurafenibem nie była badana u tych pacjentów. Aktywność wewnątrzczaszkowa leku Kotellik® jest nieznana (patrz rozdziały „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Krwawienia

Mogą występować krwawienia, w tym poważne krwawienia (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka krwawień, takie jak przerzuty do mózgu i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki zwiększające ryzyko krwawień (w tym leki przeciwpłytkowe lub leki przeciwzakrzepowe). Informacje dotyczące leczenia krwawień znajdują się w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”.

Retinopatia seryczna

Retinopatia seryczna (nagromadzenie płynu w warstwach siatkówki) występowała u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami MEK, w tym lekiem Kotellik® (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Większość przypadków była opisywana jako choroidoretinopatia lub odluznienie siatkówki.

Średni czas do pierwszego wystąpienia retinopatii serycznej wynosił 1 miesiąc (zakres 0–9 miesięcy). Większość przypadków obserwowanych w badaniach klinicznych ustąpiła lub ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia bezobjawowego 1 po wstrzymaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

Podczas każdej wizyty należy ocenić stan pacjentów pod kątem pojawienia się nowych zaburzeń wzroku lub nasilenia istniejących zaburzeń. W przypadku pojawienia się nowych zaburzeń wzroku lub nasilenia istniejących zaburzeń zaleca się wykonanie badania okulistycznego. W przypadku rozpoznania retinopatii serycznej należy wstrzymać leczenie lekiem Kotellik®, aż nasilenie objawów wzrokowych nie zmniejszy się do stopnia ≤I. Retinopatię seryczną można korygować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz tabela 1 w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”).

Dysfunkcja lewej komory

Zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów otrzymujących lek Kotellik® (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Średni czas do pierwszego wystąpienia tego zjawiska wynosił 4 miesiące (1–13 miesięcy).

Frakcję wyrzutową lewej komory należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowej, następnie po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co najmniej co 3 miesiące lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi do przerwania leczenia. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory w porównaniu z wartością wyjściową można korygować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkim pacjentom, u których leczenie zostało wznowione z obniżoną dawką leku Kotellik®, należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory około po 2 tygodniach, 4 tygodniach, 10 tygodniach i 16 tygodniach, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Pacjentów z wyjściowym poziomem frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej ustalonej dolnej granicy normy lub poniżej 50% nie badano.

Odchylenia od normy parametrów laboratoryjnych wskazujących na uszkodzenie wątroby

Odchylenia od normy parametrów laboratoryjnych wskazujących na uszkodzenie wątroby mogą występować podczas stosowania leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem oraz podczas stosowania wemurafenibu w monoterapii (patrz ulotka dla lekarza dla tego leku).

Odchylenia od normy parametrów laboratoryjnych wskazujących na uszkodzenie wątroby, w szczególności podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) i fosfatazy alkalicznej (FA) obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekami Kotellik® i wemurafenib (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

Parametry laboratoryjne funkcji wątroby należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego i co miesiąc podczas leczenia, lub częściej w przypadku wskazań klinicznych (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku odchyleń od normy parametrów laboratoryjnych funkcji wątroby stopnia III należy wstrzymać leczenie wemurafenibem lub zmniejszyć jego dawkę. W przypadku odchyleń od normy parametrów laboratoryjnych funkcji wątroby stopnia IV należy wstrzymać leczenie lub zmniejszyć dawkę, lub odstawić leczenie zarówno lekiem Kotellik®, jak i wemurafenibem (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Rhabdomyoliza i podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK)

Zgłaszano przypadki rhabdomyolizy u pacjentów otrzymujących lek Kotellik® (patrz rozdział „Efekty niepożądane”).

W przypadku rozpoznania rhabdomyolizy należy wstrzymać leczenie lekiem Kotellik® i prowadzić monitorowanie poziomów CK oraz innych objawów do normalizacji objawów klinicznych. W zależności od nasilenia rhabdomyolizy może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniach klinicznych obserwowano również podwyższenie poziomu CK stopni III i IV, w tym bezobjawowe podwyższenie, w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów otrzymujących lek Kotellik® z wemurafenibem (patrz rozdział „Efekty niepożądane”). Średni czas do pierwszego podwyższenia poziomu CK stopni III lub IV wynosił 16 dni (zakres – od 11 dni do 10 miesięcy); średni czas do pełnego ustąpienia objawów wynosił 16 dni (zakres – od 2 dni do 15 miesięcy).

Należy oznaczyć poziomy CK oraz kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, a następnie kontrolować co miesiąc podczas leczenia lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W przypadku podwyższenia poziomu CK w surowicy należy sprawdzić obecność objawów i oznak rhabdomyolizy lub innych przyczyn. W zależności od nasilenia objawów lub podwyższenia CK może być konieczne wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Biegunka

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Kotellik® zgłaszano przypadki biegunki stopnia ≥ III i ciężkiej biegunki.

Biegunkę należy leczyć za pomocą leków przeciwbiegunkowych i terapii wspomagającej. W przypadku wystąpienia biegunki ≥ stopnia III, która utrzymuje się pomimo terapii wspomagającej, leczenie lekami Kotellik® i wemurafenib należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nasilenia biegunki do stopnia ≤ I. W przypadku nawrotu biegunki ≥ stopnia III należy zmniejszyć dawkę leków Kotellik® i wemurafenib (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami: inhibitory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A podczas leczenia lekiem Kotellik®. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z lekiem Kotellik®. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem bezpieczeństwa i dostosować dawkę w przypadkach, gdy jest to klinicznie wskazane (patrz tabela 1 w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”).

<u wydłużenie QT

Jeśli podczas leczenia QTc przekracza 500 ms, należy zapoznać się z ulotką dla lekarza wemurafenibu (rozdziały „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne środki ostrożności”).

Substancje pomocnicze

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Utylizacja niewykorzystanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności: wprowadzenie leku do środowiska zewnętrznego należy zminimalizować. Leku nie należy wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, np. prezerwatywy lub innych metod barierowych (z substancją nasieniozabójczą, jeśli to możliwe) podczas leczenia lekiem Kotellik® i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Kotellik® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embrionolethalność oraz wady wrodzone dużych naczyń i czaszki. Leku Kotellik® nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne, i tylko po dokładnej ocenie korzyści dla matki i ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kobicetynib wydzielany jest w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii lekiem Kotellik® należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu kobicetynibu na płodność człowieka. U zwierząt nie przeprowadzono badań płodności, jednak obserwowano niepożądane działanie na narządy rozrodcze samic. Kliniczne znaczenie tego działania jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Lek Kotellik® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn. O zaburzeniach wzroku zgłaszano u niektórych pacjentów otrzymujących leczenie kobicetynibem w trakcie badań klinicznych (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Pacjentom należy zalecić nie prowadzić pojazdów i nie pracować z innymi maszynami w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku lub innych działań niepożądanych, które mogą wpływać na ich zdolności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w przepisywaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem tego leczenia u pacjentów należy potwierdzić pozytywny status mutacji BRAF V600 czerniaka za pomocą walidowanego testu (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Dawki

Zalecana dawka leku Kotellik® wynosi 60 mg (3 tabletki po 20 mg) 1 raz dziennie.

Lek Kotellik® należy przyjmować w cyklach 28-dniowych. Każda dawka składa się z trzech tabletek po 20 mg (60 mg), które należy przyjmować 1 raz dziennie przez 21 kolejnych dni (od dnia 1 do dnia 21 – okres leczenia), a następnie zrobić 7-dniową przerwę (od dnia 22 do dnia 28 – przerwa w leczeniu). Kolejny cykl leczenia lekiem Kotellik® należy rozpocząć w ciągu 7 dni po zakończeniu przerwy w leczeniu.

Informacje dotyczące dawkowania wemurafenibu znajdują się w ulotce dołączanej do tego leku.

Trwanie leczenia

Leczenie lekiem Kotellik® należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z terapii lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz tabela 1 poniżej).

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto przyjęcie dawki, należy ją uzupełnić, ale nie później niż 12 godzin przed zaplanowanym przyjęciem następnej dawki, aby zachować schemat dawkowania 1 raz dziennie.

Wymioty

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu leku Kotellik® pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym samym dniu; leczenie należy kontynuować dalej zgodnie z zaleceniem lekarza od następnego dnia.

Ogólne zalecenia dotyczące modyfikacji dawki

Decyzja o zmniejszeniu dawki leku Kotellik® lub obu leków powinna opierać się na ocenie przez lekarza indywidualnego bezpieczeństwa lub tolerancji leczenia przez pacjenta. Modyfikację dawki leku Kotellik® należy przeprowadzać niezależnie od modyfikacji dawki wemurafenibu.

Jeśli dawki zostały pominięte z powodu toksyczności, nie należy próbować je uzupełniać. Po zmniejszeniu dawki nie należy jej później zwiększać.

W poniższej tabeli 1 przedstawiono ogólne zalecenia dotyczące korekty dawki leku Kotellik®.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Kotellik®

Tabela 1.

* Intensywność niepożądanych zdarzeń klinicznych oceniano według Ogólnej Terminologii Kryteriów Niepożądanych Zdarzeń, wersja 4.0 (CTC‑AE)

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku krwawienia

Zdarzenia stopnia IV lub udar krwotoczny: leczenie lekiem Kotellik® należy przerwać. Leczenie lekiem Kotellik® należy ostatecznie zakończyć w przypadku krwawień związanych z zastosowaniem leku Kotellik®.

Zdarzenia stopnia III: leczenie lekiem Kotellik® należy wstrzymać na czas oceny niepożądanego zdarzenia w celu uniknięcia potencjalnego wpływu na jego rozwój. Brak danych dotyczących skuteczności modyfikacji dawki leku Kotellik® w przypadku krwawień. Przy rozważaniu możliwości wznowienia leczenia lekiem Kotellik® należy przeprowadzić ocenę kliniczną stanu pacjenta. W przypadku klinicznych wskazań można kontynuować stosowanie wemurafenibu podczas przerwy w leczeniu lekiem Kotellik®.

Zalecenia dotyczące korekty dawki w przypadku dysfunkcji lewej komory serca

Należy rozważyć całkowite odstawienie leczenia lekiem Kotellik®, jeśli objawy ze strony serca są związane z zastosowaniem leku Kotellik® i nie ustępują po tymczasowym przerwaniu leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Kotellik® u pacjentów z obniżeniem frakcji wyrzutu lewej komory serca w porównaniu do wartości wyjściowych

Tabela 2.

Leczenie wemurafeniebem może być kontynuowane podczas modyfikacji leczenia lekiem Kotellik®, jeśli jest to klinicznie wskazane.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w związku z rabdomiolizą i podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy (CK)

Rabdomioliza lub objawowe podwyższenie stężenia CK

Leczenie lekiem Kotellik® należy przerwać. Jeśli w ciągu 4 tygodni objawy rabdomiolizy lub stężenie kreatynofosfokinazy (CK) nie zmniejszą się, leczenie lekiem Kotellik® należy trwale zakończyć.

Jeśli w ciągu 4 tygodni nasilenie choroby zmniejszy się o co najmniej jeden stopień, to przy klinicznych wskazaniach leczenie lekiem Kotellik® można wznowić, stosując dawkę zmniejszoną o 20 mg. Pacjentów należy dokładnie monitorować. Podczas modyfikacji dawki leku Kotellik® można kontynuować stosowanie wemurafeniebu.

Bezobjawowe podwyższenie stężenia CK

Stopień IV. Leczenie lekiem Kotellik® należy przerwać. Jeśli w ciągu 4 tygodni od przerwania leczenia lekiem stężenie CK nie obniży się do poziomu ≤ III, leczenie lekiem Kotellik® należy trwale zakończyć. Jeśli w ciągu 4 tygodni od przerwania leczenia lekiem Kotellik® stężenie CK obniży się do poziomu ≤ III, to przy klinicznych wskazaniach leczenie lekiem Kotellik® można wznowić, stosując dawkę zmniejszoną o 20 mg, z dokładnym monitorowaniem stanu pacjenta. Podczas modyfikacji dawki leku Kotellik® można kontynuować stosowanie wemurafeniebu.

Stopień ≤ III. Po wykluczeniu rabdomiolizy nie jest wymagana modyfikacja dawki leku Kotellik®.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Kotellik® przy stosowaniu z wemurafeniebem

Odchylenia od normy wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby

Stopień I i II: przy odchyleniach od normy wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby leczenie lekiem Kotellik® i wemurafeniebem należy kontynuować w zaleconej dawce.

Stopień III: leczenie lekiem Kotellik® należy kontynuować w zaleconej dawce. Dawkę wemurafeniebu można zmniejszyć, jeśli jest to klinicznie akceptowalne. Informacje dotyczące dawkowania wemurafeniebu zawiera instrukcja do stosowania tego leku.

Stopień IV: leczenie lekami Kotellik® i wemurafenieb należy przerwać. Przy zmniejszeniu odchylenia od normy wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby do poziomu ≤ I w ciągu 4 tygodni leczenie lekiem Kotellik® należy wznowić, zmniejszając dawkę o 20 mg, a wemurafenieb należy podać w dawce klinicznie akceptowalnej zgodnie z instrukcją do stosowania tego leku. Leczenie lekiem Kotellik® i wemurafeniebem należy zakończyć, jeśli odchylenia od normy wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby nie zmniejszą się do poziomu ≤ I w ciągu 4 tygodni lub jeśli odchylenia od normy wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby stopnia IV pojawią się ponownie po wstępnym poprawieniu.

Czułość na światło

W przypadku wystąpienia czułości na światło stopnia ≤ II (tolerowanej) należy stosować terapię wspomagającą.

W przypadku wystąpienia czułości na światło stopnia II (nie do tolerowania) lub stopnia ≥ III: leki Kotellik® i wemurafenieb należy odstawić do czasu zmniejszenia się czułości do stopnia ≤ I. Leczenie można wznowić bez zmiany dawki leku Kotellik®. Dawkę wemurafeniebu należy zmniejszyć, jeśli jest to klinicznie akceptowalne – dalsze informacje zawiera instrukcja do stosowania tego leku.

Wysypka

Wysypka może występować zarówno podczas leczenia lekiem Kotellik®, jak i wemurafeniebem. Lek Kotellik® i/lub wemurafenieb można tymczasowo odstawić i/lub zmniejszyć ich dawkę, jeśli jest to klinicznie wskazane.

W przypadku wysypki stopnia ≤ II (tolerowanej) należy stosować terapię wspomagającą. Dawka leku Kotellik® może być kontynuowana bez modyfikacji dawki.

Wysypka trąciwiasta stopnia II (nie do tolerowania) lub stopnia ≥ III: należy stosować się do ogólnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki leku Kotellik® (tabela 1). Dawka wemurafeniebu może być kontynuowana podczas modyfikacji leczenia lekiem Kotellik® (jeśli jest to klinicznie wskazane).

Wysypka stopnia II (nie do tolerowania) lub stopnia ≥ III, nietyczniowa lub makulopapularna: stosowanie leku Kotellik® można kontynuować bez modyfikacji dawki, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie wemurafeniebu można tymczasowo przerwać i/lub zmniejszyć dawkę – dalsze informacje zawiera instrukcja do stosowania tego leku.

Wydłużenie QT

Jeśli podczas leczenia QTc przekracza 500 ms, należy zapoznać się z instrukcją do stosowania wemurafeniebu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) w celu skorygowania dawki wemurafeniebu. Modyfikacja dawki leku Kotellik® nie jest wymagana przy stosowaniu w kombinacji z wemurafeniebem.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji nerek

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dane dotyczące stosowania leku Kotellik® u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek są ograniczone, dlatego nie można wykluczyć wpływu. Lek Kotellik® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może występować podwyższone stężenie niezwiązanego kobimetynibu w osoczu w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Podczas stosowania leku Kotellik® mogą występować odchylenia wskaźników laboratoryjnych funkcji wątroby, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z dowolnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci niebiałej rasy

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kotellik® u pacjentów niebiałej rasy nie zostały ustalone.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kotellik® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne obecnie dane opisano w sekcjach „Farmakokinetyka”, „Dzieci”, „Działania niepożądane”. Jednakże nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Lek Kotellik® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać całkowicie z wodą. Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kotellik® u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dostępne obecnie dane opisano w sekcjach „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie kobimetynibem należy odłożyć i zastosować terapię wspomagającą. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania kobimetynibem.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem badano u 247 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu GO28141. Średni czas wystąpienia pierwszych niepożądanych zjawisk ≥ stopnia III wynosił 0,6 miesiąca w grupie leczonych lekiem Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z 0,8 miesiąca w grupie placebo + wemurafenib.

Bezpieczeństwo stosowania leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem badano również u 129 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu NO25395. Profil bezpieczeństwa w badaniu NO25395 był porównywalny z profilem w badaniu GO28141.

W badaniu GO28141 najczęściej występujące efekty uboczne (> 20 %), które obserwowano częściej w grupie leczonej lekiem Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem, to biegunka, wysypka, nudności, podwyższenie temperatury, reakcja fotouczulenia, podwyższenie poziomu ALT, AST, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi i wymioty. Najczęstsze efekty uboczne (> 20 %), które obserwowano częściej w grupie placebo + wemurafenib, to artralgia, alopecia i hiperkeratoza. Osłabienie występowało z podobną częstością w obu grupach.

Pełny opis wszystkich efektów ubocznych związanych z leczeniem wemurafenibem znajduje się w skrócie charakterystyki produktu wemurafenibu.

Wykaz efektów ubocznych

Efekty uboczne określono na podstawie wyników wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania fazy III (GO28141), w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem w porównaniu z samym wemurafenibem u wcześniej nieleczonych pacjentów z nierozsączalnym lokalnie zaawansowanym (stopień III) lub przerzutowym czerniakiem (stopień IV) z mutacją BRAF V600.

Częstość występowania efektów ubocznych określono na podstawie analizy bezpieczeństwa u pacjentów, którym stosowano kobicetynib w połączeniu z wemurafenibem, z medianą czasu obserwacji wynoszącą 11,2 miesiąca (data zamknięcia zbierania danych – 19 września 2014 roku).

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów z czerniakiem podano poniżej według klasyfikacji Układ Organów według MedDRA, częstości i stopnia nasilenia. Częstość sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznacznie rzadko (< 1/10000).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne uznane za związane ze stosowaniem leku Kotellik®. W każdej grupie według częstości występowania efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej nasilenia i zgłoszono zgodnie z NCICTCAE v4.0 (ogólne kryteria toksyczności) do oceny toksyczności w badaniu GO28141.

Reakcje niepożądane u pacjentów leczonych lekiem Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem w badaniu GO28141^

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy): często – rak podstawnokomórkowy, naskórkowy rak płaskokomórkowy**, keratoakantoma**.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – anemia.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: często – odwodnienie, hipofosfatemia, hipo­natremia, hiperglikemia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: bardzo często – retinopatia śródnabłonkowaa, nieostrość widzenia; często – zaburzenia widzenia.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – nadciśnienie, krwawienie*.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – zapalenie płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności, wymioty, stomatyt.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – fotouczulenieb, wysypka, wysypka makularna i plamniczo-płaską, zapalenie skóry typu trądzikowatego, hiperkeratoza**, suchość skóryc, świąd c.

Zaburzenia ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej: rzadko – rabdomioliza***.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często – podwyższenie temperatury, gorączka, obrzęk obwodowyc.

Badania: bardzo często – wzrost stężenia kreatynofosfokinazy, ALT, AST, gamma-glutamylotransferazy (GGT), fosfatazy zasadowej we krwi; często – zmniejszenie frakcji wyrzutowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.

^ Data zamknięcia zbierania danych – 19 września 2014 roku.

* Zob. podsekcję Krwawienie w sekcji Opis wybranych efektów ubocznych.

** Zob. podsekcję Naskórkowy rak płaskokomórkowy, keratoakantoma i hiperkeratoza w sekcji Opis wybranych efektów ubocznych.

*** Zob. podsekcję Rabdomioliza w sekcji Opis wybranych efektów ubocznych.

a Obejmuje choroidoretinopatię i odwarstwienie siatkówki świadczące o retinopatii śródnabłonkowej (zob. sekcję Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania).

b Dane łączone obejmują doniesienia o reakcjach fotouczulenia, oparzenia słoneczne, zapalenie skóry słoneczne, elastozę aktyniczną.

c Efekty uboczne zidentyfikowane w badaniu monoterapii kobicetynibem (ML29733; badanie prowadzone w USA). Jednakże o tych efektach ubocznych zgłaszano również w badaniach klinicznych stosowania kobicetynibu w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

Opis wybranych efektów ubocznych

Krwawienie

Krwawienia występowały częściej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib (wszystkie typy i stopnie: 13 % w porównaniu z 7 %). Średni czas do pierwszego wystąpienia wynosił 6,1 miesiąca w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® z wemurafenibem.

Większość zjawisk miała stopień I lub II i nie uznawano ich za poważne. Większość efektów ubocznych ustępowała bez zmiany dawki leku Kotellik®. W okresie postmarketingowym zgłaszano o ciężkie krwawienia (w tym krwotoki do wnętrza czaszki i krwawienia z przewodu pokarmowego). Ryzyko krwawienia może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu terapii przeciwpłytkowej lub antykoagulacyjnej. W przypadku wystąpienia krwawienia leczenie należy dostosować zgodnie z wskazaniami klinicznymi (zob. sekcje Sposób stosowania i dawki oraz Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania).

Rabdomioliza

O przypadkach rabdomiolizy zgłaszano w okresie postmarketingowym. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniego badania klinicznego i leczenia zgodnie z wskazaniami, równocześnie z modyfikacją dawki leku Kotellik® lub zaprzestaniem stosowania leku, w zależności od nasilenia efektów ubocznych (zob. sekcje Sposób stosowania i dawki oraz Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania).

Fotouczulenie

Fotouczulenie występowało częściej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib (47 % w porównaniu z 35 %). Większość zjawisk miała stopień I lub II, przy czym zdarzenia o stopniu ≥ III wystąpiły u 4 % pacjentów w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z 0 % w grupie placebo + wemurafenib.

Nie zaobserwowano wyraźnej tendencji czasu do wystąpienia zjawisk o stopniu ≥ III. Objawy nadwrażliwości na światło o stopniu ≥ III w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib leczono głównie za pomocą leków miejscowych w połączeniu z przerwaniem stosowania obu leków: kobicetynibu i wemurafenibu (zob. sekcję Sposób stosowania i dawki).

Nie zaobserwowano zdarzeń fototoksyczności przy stosowaniu leku Kotellik® w trybie monoterapii.

Naskórkowy rak płaskokomórkowy, keratoakantoma i hiperkeratoza

Naskórkowy rak płaskokomórkowy występował rzadziej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib (wszystkie stopnie: 3 % w porównaniu z 13 %). O keratoakantomie zgłaszano rzadziej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib (wszystkie stopnie: 2 % w porównaniu z 9 %). Hiperkeratoza występowała rzadziej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib (wszystkie stopnie: 11 % w porównaniu z 30 %).

Retinopatia śródnabłonkowa

Przypadki retinopatii śródnabłonkowej obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Kotellik® (zob. sekcję Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania). Pacjentom zgłaszającym nowe zaburzenia widzenia lub nasilenie istniejących zaburzeń widzenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Retinopatię śródnabłonkową można kontrolować poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (zob. tabelę 1 w sekcji Sposób stosowania i dawki).

Dysfunkcja lewej komory serca

Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca w stosunku do wartości wyjściowych obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Kotellik® (zob. sekcję Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania). Frakcję wyrzutową lewej komory serca należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, a następnie po pierwszym miesiącu leczenia i dalej co najmniej co 3 miesiące lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi aż do zaprzestania leczenia. Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca w stosunku do wartości wyjściowych można kontrolować poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (zob. sekcję Sposób stosowania i dawki).

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych

Odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby

Odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby, w szczególności ALT, AST i fosfatazy zasadowej, obserwowano u pacjentów leczonych lekiem Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem (zob. sekcję Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania).

Wyniki badań funkcji wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia kombinowanego i co miesiąc podczas leczenia, lub częściej, jeśli istnieją kliniczne wskazania (zob. sekcję Sposób stosowania i dawki).

Podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi

Bezobjawowe podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi występowało częściej w grupie leczonej kombinacją leku Kotellik® + wemurafenib w porównaniu z grupą placebo + wemurafenib w badaniu GO28141 (zob. sekcje Sposób stosowania i dawki oraz Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania). W każdej grupie leczenia w tym badaniu odnotowano po jednym przypadku rabdomiolizy z jednoczesnym podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy we krwi.

W tabeli 3 przedstawiono częstość występowania zmierzonych odchyleń od normy wyników badań funkcji wątroby oraz podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy we krwi wszystkich stopni i stopni III–IV.

Wyniki badań funkcji wątroby i inne wyniki badań laboratoryjnych w badaniu fazy III GO28141

Tabela 3.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniu fazy III stosowania leku Kotellik® w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów z nierezektywnym lub przerzutowym czerniakiem (n = 247), 183 pacjentów (74%) miało poniżej 65 roku życia, 44 pacjentów (18%) miało 65–74 lata, 16 (6%) miało 75–84 lata i 4 pacjentów (2%) miało ≥ 85 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane, była podobna wśród pacjentów w wieku < 65 lat i pacjentów w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częściej wystąpiły ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które spowodowały odstawienie kobicetynibu, w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat.

Dzieci

Bezpieczeństwo leku Kotellik® u dzieci nie zostało w pełni ustalone. Bezpieczeństwo leku Kotellik® oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z zastosowaniem eskalacji dawki u 55 pacjentów z nowotworami stałymi w wieku od 2 do 18 lat. Profil bezpieczeństwa leku Kotellik® u tych pacjentów był zgodny z profilem u populacji dorosłych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Badania farmakokinetyki u osób z zaburzeniem funkcji nerek nie przeprowadzono. Na podstawie wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Dane dotyczące stosowania leku Kotellik® u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Lek Kotellik® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Naruszenie funkcji wątroby

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 21 tabletek w przezroczystej, dwuwarstwowej folii blisterowej z poli(chlorku winylu) (PVC)/poli(chlorku winylidenu) (PVDC) [materiał kontaktowy] z folią aluminiową.

Po 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria