Cotellik®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Cotellic®

Composición:

Principio activo: cobimetinib;

1 tableta recubierta con película contiene cobimetinib 20 mg en forma de hemifumarato de cobimetinib 22,20 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina PH-101; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio;

Mezcla para recubrimiento de película: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol/PEG 3350, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas recubiertas con película, de color blanco, aproximadamente de 6,6 mm de diámetro, con el grabado «COV» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK).

Código ATC L01E E02

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Cobimetinib es un inhibidor oral selectivo, alostérico y reversible que bloquea la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), actuando selectivamente sobre las quinasas activadas por mitógenos reguladas por señales extracelulares MEK 1 y MEK 2, lo que conduce a la inhibición de la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares ERK 1 y ERK 2. De este modo, cobimetinib bloquea la proliferación celular inducida por la vía MAPK mediante la inhibición del nodo de señalización MEK1/2.

En modelos preclínicos, la administración combinada de cobimetinib y vemurafenib ha demostrado que, mediante la acción dirigida simultánea sobre las proteínas mutadas BRAF V600 y las proteínas MEK en células de melanoma, la combinación de ambos fármacos inhibe la reactivación de la vía mediada por MAPK a través de MEK1/2, lo que resulta en una inhibición más pronunciada de la transmisión intracelular de señales y en una reducción de la proliferación de células tumorales.

Existen datos limitados sobre la seguridad y no hay datos sobre la eficacia del medicamento Cotellic® en combinación con vemurafenib en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central. No hay datos disponibles en pacientes con melanoma maligno no cutáneo.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de 60 mg en pacientes con tumores malignos, cobimetinib mostró una velocidad de absorción moderada con un Tmax medio de 2,4 horas. La Cmax media en estado de equilibrio y el AUC0-24 fueron de 273 ng/ml y 4340 ng*h/ml, respectivamente. La relación media de acumulación en estado de equilibrio fue aproximadamente 2,4 veces.

Cobimetinib presenta farmacocinética lineal en el rango de dosis de ~3,5 mg a 100 mg.

La biodisponibilidad absoluta de cobimetinib fue del 45,9 % (intervalo de confianza del 90 %: 39,7 %, 53,1 %) en sujetos sanos. En sujetos sanos se realizó un estudio de balance de masas que demostró que cobimetinib sufre un metabolismo extenso y se elimina por heces. La cantidad absorbida del fármaco fue aproximadamente del 88 %, lo que indica una elevada absorción y un metabolismo presistémico.

La farmacocinética de cobimetinib no se ve afectada por la administración concomitante con alimentos (comida rica en grasas) en comparación con la administración en ayunas en sujetos sanos. Dado que los alimentos no influyen en la farmacocinética de cobimetinib, el medicamento puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

Cobimetinib se une a las proteínas plasmáticas en un 94,8 % in vitro. No se observó unión a los eritrocitos en humanos (relación sangre/plasma de 0,93).

El volumen de distribución fue de 1050 l en sujetos sanos que recibieron el fármaco por vía intravenosa a una dosis de 2 mg. El volumen aparente de distribución, basado en el análisis farmacocinético poblacional, fue de 806 l en pacientes con tumores malignos.

Cobimetinib es un sustrato de P-gp in vitro. No se sabe si cobimetinib atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

La oxidación mediada por CYP3A y la glucuronidación mediada por UGT2B7 son aparentemente las principales vías de metabolismo de cobimetinib. Cobimetinib es la sustancia principal en plasma sanguíneo. No se observaron metabolitos oxidados en cantidades superiores al 10 % de la radiactividad circulante total ni metabolitos específicos del ser humano en plasma. La excreción del fármaco sin cambios fue del 6,6 % y del 1,6 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente, lo que indica que cobimetinib se metaboliza principalmente con mínima eliminación renal. Los datos in vitro indican que cobimetinib no es un inhibidor de OAT1, OAT3 ni OCT2.

Eliminación

Cobimetinib y sus metabolitos se caracterizaron en un estudio de balance de masas en sujetos sanos. En promedio, se recuperó el 94 % de la dosis administrada en un período de 17 días. Cobimetinib se metaboliza intensamente y se excreta por heces.

Tras la administración intravenosa de cobimetinib a una dosis de 2 mg, el aclaramiento medio en plasma fue de 10,7 l/h. El aclaramiento aparente medio tras la administración oral de 60 mg en pacientes con tumores malignos fue de 13,8 l/h.

El período medio de semieliminación de cobimetinib tras la administración oral fue de 43,6 horas (rango: de 23,1 a 69,6 horas). Por lo tanto, el tiempo necesario para la eliminación completa de cobimetinib de la circulación sistémica puede alcanzar hasta 2 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el sexo, la raza, el origen étnico, el estado basal (Grupo Cooperativo de Oncología del Este, ECOG), y la disfunción renal leve o moderada no influyeron en la farmacocinética de cobimetinib. La edad basal y el peso corporal basal se identificaron como covariables estadísticamente significativas para el aclaramiento de cobimetinib y el volumen de distribución, respectivamente. Sin embargo, el análisis de sensibilidad indica que ninguna de estas covariables tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la exposición en estado de equilibrio.

Sexo

El sexo no influye en la exposición a cobimetinib, según datos del análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 210 mujeres y 277 hombres.

Pacientes de edad avanzada

La edad no influye en la exposición a cobimetinib, según datos del análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 133 pacientes con edad ≥ 65 años.

Alteración de la función renal

Basado en datos preclínicos y en estudios de balance de masas en humanos, cobimetinib se metaboliza principalmente con mínima eliminación renal. No se han realizado estudios farmacocinéticos oficiales en pacientes con alteración de la función renal. Un análisis farmacocinético poblacional que utilizó datos de 151 pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 60 a 90 ml/min), 48 pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 60 ml/min) y 286 pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min) demostró que el aclaramiento de creatinina no tiene un impacto relevante sobre la exposición a cobimetinib. La disfunción renal leve o moderada no afecta la exposición a cobimetinib según los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Hay muy pocos datos sobre el uso de Cotellic® en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

La farmacocinética de cobimetinib se estudió en 6 personas con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh), 6 con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh), 6 con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) y 10 sujetos sanos. La exposición sistémica total a cobimetinib tras una dosis única fue similar en personas con alteración hepática leve o moderada en comparación con sujetos sanos, mientras que en personas con alteración hepática grave se observó una menor exposición total a cobimetinib (relación geométrica media del AUC0-∞ de 0,69 en comparación con sujetos sanos), lo que no se consideró clínicamente relevante. La exposición al cobimetinib no unido fue similar en personas con alteración hepática leve o moderada en comparación con personas con función hepática normal, mientras que en personas con alteración hepática grave la exposición fue el doble (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pediátricos

En niños con tumores malignos, la dosis máxima tolerada de cobimetinib en las formas farmacéuticas de comprimidos y suspensión fue establecida en 0,8 mg/kg/día y 1 mg/kg/día, respectivamente. La exposición media geométrica (CV%) en estado de equilibrio en niños a la dosis máxima tolerada declarada de 1 mg/kg/día (suspensión) fue Cmax,ss 142 ng/ml (79,5 %) y AUC0-24,ss 1862 ng*h/ml (87 %), lo que representa aproximadamente un 50 % menos que los valores correspondientes en adultos con una dosis de 60 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Cotellic® está indicado en combinación con vemurafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico que presente la mutación BRAF V600 (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cobimetinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre el cobimetinib

Inhibidores del CYP3A

El cobimetinib es metabolizado por CYP3A, y el AUC del cobimetinib aumentó aproximadamente 7 veces en presencia de un inhibidor potente de CYP3A (itraconazol) en individuos sanos. La magnitud de esta interacción podría ser menor en pacientes.

Inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso»)

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A durante el tratamiento con cobimetinib. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen (pero no se limitan a) ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, nefazodona y zumo de pomelo. Si no es posible evitar la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A, debe vigilarse cuidadosamente la seguridad del paciente. Si los inhibidores potentes de CYP3A se administran de forma breve (hasta 7 días), debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con cobimetinib durante el periodo de uso del inhibidor.

Inhibidores moderados de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso»)

Debe tenerse precaución al administrar cobimetinib concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A. Los inhibidores moderados de CYP3A4 incluyen (pero no se limitan a) amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir e imatinib. Si se administra cobimetinib simultáneamente con un inhibidor moderado de CYP3A, debe vigilarse cuidadosamente la seguridad del paciente.

Inhibidores débiles de CYP3A4

El cobimetinib puede administrarse concomitantemente con inhibidores débiles de CYP3A sin necesidad de ajuste de dosis.

Inductores del CYP3A

No se ha estudiado clínicamente la administración concomitante de cobimetinib con un inductor potente de CYP3A, pero es posible una reducción de la exposición al cobimetinib. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con inductores moderados y potentes de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y Hypericum perforatum). Debe considerarse la prescripción de medicamentos alternativos sin o con mínima actividad inductora sobre CYP3A. Dado que la concentración de cobimetinib puede reducirse significativamente con la administración concomitante de inductores moderados y potentes de CYP3A, la eficacia en los pacientes podría verse disminuida.

Inhibidores de la glucoproteína P

El cobimetinib es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de inhibidores de P-gp, como ciclosporina y verapamilo, podría aumentar potencialmente la concentración plasmática de cobimetinib.

Efecto del cobimetinib sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP3A y CYP2D6

Estudios clínicos de interacción con otros medicamentos en pacientes con tumores malignos mostraron que las concentraciones plasmáticas de midazolam (sustrato sensible del CYP3A) y dextrometorfano (sustrato sensible del CYP2D6) no se modificaron en presencia de cobimetinib.

Sustratos del CYP1A2

In vitro, el cobimetinib podría ser un posible inductor del CYP1A2 y, por lo tanto, podría reducir la exposición a sustratos de esta enzima, como la teofilina. No se han realizado estudios clínicos de interacción para evaluar la relevancia clínica de este hallazgo.

Sustratos de BCRP

In vitro, el cobimetinib es un inhibidor moderado de BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama). No se han realizado estudios clínicos de interacción para evaluar este hallazgo, y no puede descartarse una inhibición clínicamente significativa de BCRP en el intestino.

Otros medicamentos antineoplásicos

Vemurafenib

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes entre cobimetinib y vemurafenib en pacientes con melanoma irresecable o metastásico, por lo que no se recomienda ajuste de dosis.

Efecto del cobimetinib sobre los sistemas de transporte de medicamentos

Estudios in vitro han demostrado que el cobimetinib no es un sustrato de los transportadores hepáticos de captación OATP1B1, OATP1B3 y OCT1, aunque el cobimetinib inhibe débilmente estos transportadores. No se ha investigado la relevancia clínica de estos hallazgos.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Kotelik® en combinación con vemurafenib, se debe confirmar el estado positivo de la mutación BRAF V600 del melanoma en los pacientes mediante una prueba validada.

Uso de Kotelik® en combinación con vemurafenib en pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de BRAF

Existen datos limitados sobre pacientes que reciben la combinación de Kotelik® con vemurafenib y que previamente presentaron progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de BRAF. Estos datos indican que la eficacia de esta combinación será menor en dichos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»). Por lo tanto, antes de prescribir terapia combinada a pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, se deben considerar otras opciones terapéuticas. No se ha establecido el orden de las estrategias terapéuticas tras la progresión durante el tratamiento con un inhibidor de BRAF.

Uso de Kotelik® en combinación con vemurafenib en pacientes con metástasis cerebrales

Datos limitados indican que la seguridad del tratamiento combinado con Kotelik® y vemurafenib en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que ha metastatizado al cerebro es comparable al perfil de seguridad conocido de Kotelik® en combinación con vemurafenib. No se ha estudiado la eficacia del tratamiento combinado con Kotelik® y vemurafenib en estos pacientes. No se conoce la actividad intracraneal de Kotelik® (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Hemorragia

Pueden ocurrir hemorragias, incluyendo hemorragias graves (ver sección «Reacciones adversas»).

Debe usarse con precaución en pacientes que presenten factores de riesgo adicionales de hemorragia, tales como metástasis cerebrales y/o en pacientes que estén recibiendo simultáneamente medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia (incluyendo tratamiento antiplaquetario o anticoagulante). Para información sobre el manejo de hemorragias, ver sección «Posología y forma de administración».

Retinopatía serosa

Se ha observado retinopatía serosa (acumulación de líquido en las capas de la retina) en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores de MEK, incluyendo Kotelik® (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los casos se presentaron como coriorretinopatía o desprendimiento de retina.

El tiempo medio hasta la primera aparición de retinopatía serosa fue de 1 mes (rango: 0–9 meses). La mayoría de los casos observados en estudios clínicos desaparecieron o disminuyeron en gravedad hasta grado 1 asintomático tras una interrupción del tratamiento o una reducción de la dosis.

Durante cada visita, se debe evaluar a los pacientes para detectar la aparición de nuevas alteraciones visuales o el empeoramiento de alteraciones preexistentes. Si se detectan nuevas alteraciones visuales o empeoramiento de alteraciones existentes, se recomienda realizar un examen oftalmológico. Si se diagnostica retinopatía serosa, se debe suspender el tratamiento con Kotelik® hasta que la intensidad de los síntomas visuales disminuya a grado ≤I. La retinopatía serosa puede manejarse mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento (ver tabla 1 en la sección «Posología y forma de administración»).

Disfunción del ventrículo izquierdo

Se han notificado casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo respecto al valor basal en pacientes que recibieron Kotelik® (ver sección «Reacciones adversas»). El tiempo medio hasta la primera aparición de este evento fue de 4 meses (rango: 1–13 meses).

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe evaluarse antes del inicio del tratamiento para establecer un valor basal, luego al mes del inicio del tratamiento y posteriormente al menos cada 3 meses o según indicaciones clínicas hasta la interrupción del tratamiento. La disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo respecto al valor basal puede manejarse mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

A todos los pacientes en quienes se reanude el tratamiento tras una reducción de la dosis de Kotelik®, se les debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo aproximadamente a las 2, 4, 10 y 16 semanas y posteriormente según indicaciones clínicas.

No se han estudiado pacientes con un valor basal de fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal o por debajo del 50 %.

Anomalías en los parámetros de laboratorio hepáticos

Pueden presentarse alteraciones en los parámetros de laboratorio hepáticos durante el tratamiento con Kotelik® en combinación con vemurafenib, así como con vemurafenib en monoterapia (ver prospecto del medicamento para este fármaco).

Se han observado alteraciones en los parámetros de laboratorio hepáticos, especialmente elevaciones de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA), en pacientes que recibieron tratamiento con Kotelik® y vemurafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Los parámetros de función hepática deben evaluarse antes del inicio del tratamiento combinado y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si existen indicaciones clínicas (ver sección «Posología y forma de administración»).

En caso de alteraciones hepáticas de grado III, se debe interrumpir el tratamiento con vemurafenib o reducir su dosis. En caso de alteraciones hepáticas de grado IV, se debe interrumpir o reducir la dosis, o suspender el tratamiento tanto con Kotelik® como con vemurafenib (ver sección «Posología y forma de administración»).

Rabdomiólisis y elevación de la creatinfosfocinasa (CK)

Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron Kotelik® (ver sección «Reacciones adversas»).

Al diagnosticar rabdomiólisis, se debe interrumpir el tratamiento con Kotelik® y realizar un seguimiento de los niveles de CK y otros síntomas hasta la normalización de las manifestaciones clínicas. Dependiendo de la gravedad de la rabdomiólisis, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

En estudios clínicos, también se observaron elevaciones de CK de grados III y IV, incluyendo elevaciones asintomáticas respecto al valor basal, en pacientes que recibieron Kotelik® con vemurafenib (ver sección «Reacciones adversas»). El tiempo medio hasta la primera elevación de CK de grado III o IV fue de 16 días (rango: 11 días a 10 meses); el tiempo medio hasta la resolución completa de los síntomas fue de 16 días (rango: 2 días a 15 meses).

Se deben determinar los niveles de CK y creatinina en suero antes del inicio del tratamiento para establecer valores basales, y luego controlarlos mensualmente durante el tratamiento o según indicaciones clínicas. Si el nivel de CK en suero está elevado, se debe evaluar la presencia de signos y síntomas de rabdomiólisis u otras causas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas o de la elevación de CK, puede ser necesario interrumpir el tratamiento, reducir la dosis o suspenderlo (ver sección «Posología y forma de administración»).

Diárea

En pacientes que recibieron tratamiento con Kotelik®, se han notificado casos de diarrea de grado ≥III y diarrea grave.

La diarrea debe tratarse con medicamentos antidiarreicos y terapia de soporte. Si ocurre diarrea de grado ≥III que persiste a pesar de la terapia de soporte, el tratamiento con Kotelik® y vemurafenib debe suspenderse hasta que la intensidad de la diarrea disminuya a grado ≤I. En caso de recurrencia de diarrea de grado ≥III, se debe reducir la dosis de Kotelik® y vemurafenib (ver sección «Posología y forma de administración»).

Interacción con otros medicamentos: inhibidores de CYP3A4

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A durante el tratamiento con Kotelik®. Debe tenerse precaución al administrar inhibidores moderados de CYP3A4 junto con Kotelik®. Si no es posible evitar la administración concomitante con un inhibidor potente o moderado de CYP3A, se debe monitorear cuidadosamente al paciente por seguridad y ajustar la dosis si clínicamente está indicado (ver tabla 1 en la sección «Posología y forma de administración»).

Prolongación del QT

Si durante el tratamiento el QTc supera 500 ms, ver el prospecto de vemurafenib (secciones «Posología y forma de administración» y «Características de uso»).

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento caducado: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos» si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen dos métodos anticonceptivos eficaces, por ejemplo, preservativos u otros métodos barrera (con espermicida, si es posible) durante el tratamiento con Kotelik® y durante al menos tres meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de Kotelik® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado embriolethalidad y malformaciones congénitas de grandes vasos y del cráneo. Kotelik® no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario, y solo tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia

No se sabe si cobimetinib se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de suspender la lactancia o el tratamiento con Kotelik® debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de cobimetinib sobre la fertilidad humana. En animales no se realizaron estudios de fertilidad, aunque se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductivos de las hembras. El significado clínico de este efecto es desconocido.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

Kotelik® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes que recibieron cobimetinib durante estudios clínicos (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»).

Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria si presentan alteraciones visuales u otros efectos adversos que puedan afectar sus habilidades.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Kotellic® en combinación con vemurafenib debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en la prescripción de medicamentos antineoplásicos.

Antes de iniciar este tratamiento, se debe confirmar el estado positivo de las mutaciones BRAF V600 en melanoma mediante una prueba validada (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Dosis

La dosis recomendada de Kotellic® es de 60 mg (3 comprimidos de 20 mg) una vez al día.

Kotellic® debe administrarse en ciclos de 28 días. Cada dosis consiste en tres comprimidos de 20 mg (60 mg), que deben tomarse una vez al día durante 21 días consecutivos (del día 1 al día 21: período de tratamiento), seguido de una pausa terapéutica de 7 días (del día 22 al día 28: pausa en el tratamiento). Cada nuevo ciclo de tratamiento con Kotellic® debe iniciarse dentro de los 7 días siguientes al final de la pausa.

Para obtener información sobre la dosis de vemurafenib, véase la prospecto de este medicamento.

Duración del tratamiento

El tratamiento con Kotellic® debe continuar mientras se observe beneficio terapéutico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable (ver tabla 1 a continuación).

Omisión de la dosis

Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, pero no más de 12 horas antes de la siguiente dosis programada, para mantener el régimen de dosificación de una vez al día.

Vómitos

Si ocurren vómitos tras la ingestión de Kotellic®, el paciente no debe tomar una dosis adicional el mismo día; el tratamiento debe continuar al día siguiente según lo prescrito.

Recomendaciones generales para la modificación de la dosis

La decisión sobre la reducción de la dosis de Kotellic® o de ambos medicamentos debe basarse en la evaluación individual del médico sobre la seguridad o tolerabilidad del paciente. La dosis de Kotellic® debe ajustarse independientemente de la dosis de vemurafenib.

Si se omiten dosis debido a toxicidad, no se deben compensar. Una vez que la dosis se haya reducido, no debe aumentarse posteriormente.

En la tabla 1 a continuación se indican las recomendaciones generales para el ajuste de la dosis de Kotellic®.

Recomendaciones para la modificación de la dosis de Kotellic®

Tabla 1.

Grado (CTC-AE)*	Dosis recomendada del medicamento KOTELLIC®
Grado I o Grado II (tolerable)	No se requiere reducción de la dosis. Mantener la administración del medicamento KOTELLIC® a una dosis de 60 mg una vez al día (3 comprimidos).
Grado II (intolerable) o Grado III/IV
Primera aparición	Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad disminuya a grado ≤ I; reiniciar el tratamiento con una dosis de 40 mg una vez al día (2 comprimidos).
Segunda aparición	Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad disminuya a grado ≤ I; reiniciar el tratamiento con una dosis de 20 mg una vez al día (1 comprimido).
Tercera aparición	Considerar la retirada permanente del tratamiento.

* La intensidad de los eventos adversos clínicos se evaluó según la Terminología de criterios comunes para eventos adversos, versión 4.0 (CTC-AE).

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis en caso de hemorragia

Grado IV o accidente cerebrovascular hemorrágico: se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Kotellic®. El tratamiento con Kotellic® debe interrumpirse definitivamente ante hemorragias relacionadas con la administración de Kotellic®.

Grado III: se debe suspender el tratamiento con el medicamento Kotellic® durante la evaluación del evento adverso para evitar un posible impacto en su evolución. No existen datos sobre la eficacia de la modificación de la dosis de Kotellic® en caso de hemorragia. Al considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con Kotellic®, se debe realizar una evaluación clínica del estado del paciente. Si existen indicaciones clínicas, se puede continuar con la administración de vemurafenib durante la interrupción del tratamiento con Kotellic®.

Recomendaciones sobre la ajuste de la dosis en caso de disfunción del ventrículo izquierdo

Debe considerarse la interrupción definitiva del tratamiento con Kotellic® si los síntomas cardíacos están relacionados con la administración de Kotellic® y no mejoran tras la suspensión temporal del tratamiento.

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis de Kotellic® en pacientes con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo respecto al valor basal

Tabla 2.

Estado del paciente	Valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo	Modificación recomendada de la dosis del medicamento Kottelik®	Valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo tras la interrupción del tratamiento	Dosis diaria recomendada del medicamento Kottelik®
Asintomático	≥ 50 % (o 40–49 % y disminución absoluta respecto al nivel inicial < 10 %)	Continuar el tratamiento con la dosis actual	No aplicable	No aplicable
	< 40 % (o 40–49 % y ≥ 10 % disminución absoluta respecto al nivel inicial)	Interrumpir el tratamiento durante 2 semanas	Disminución absoluta < 10 % respecto al nivel inicial	primera reaparición: 40 mg
				segunda reaparición: 20 mg
				tercera reaparición: supresión definitiva
			< 40 % (o disminución absoluta ≥ 10 % respecto al nivel inicial)	Supresión definitiva
Sintomático	No aplicable	Interrumpir el tratamiento durante 4 semanas	Síntomas ausentes y disminución absoluta < 10 % respecto al nivel inicial	primera reaparición: 40 mg
				segunda reaparición: 20 mg
				tercera reaparición: supresión definitiva
			Síntomas ausentes y < 40 % (o disminución absoluta ≥ 10 % respecto al nivel inicial)	Supresión definitiva
			Síntomas presentes independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo	Supresión definitiva

El tratamiento con vemurafenib puede continuar durante la modificación de la dosis del medicamento Cotellic®, si así lo indica la situación clínica.

Recomendaciones para la modificación de la dosis por rabdomiólisis y aumento de la creatinfosfocinasa (CK)

Rabdomiólisis o aumento sintomático del nivel de CK

Debe interrumpirse el tratamiento con Cotellic®. Si transcurridas 4 semanas los síntomas de rabdomiólisis o el nivel de creatinfosfocinasa (CK) no disminuyen, el tratamiento con Cotellic® debe interrumpirse definitivamente.

Si transcurridas 4 semanas la gravedad de la enfermedad disminuye al menos un grado, y existen indicaciones clínicas, el tratamiento con Cotellic® puede reiniciarse con una dosis reducida en 20 mg. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente. Durante la modificación de la dosis del medicamento Cotellic®, el uso de vemurafenib puede continuar.

Aumento asintomático del nivel de CK

Grado IV. Debe interrumpirse el tratamiento con Cotellic®. Si transcurridas 4 semanas desde la interrupción del tratamiento el nivel de CK no disminuye hasta un grado ≤ III, el tratamiento con Cotellic® debe interrumpirse definitivamente. Si transcurridas 4 semanas desde la interrupción del tratamiento con Cotellic® el nivel de CK disminuye hasta un grado ≤ III, y existen indicaciones clínicas, el tratamiento con Cotellic® puede reiniciarse con una dosis reducida en 20 mg, vigilando cuidadosamente al paciente. Durante la modificación de la dosis del medicamento Cotellic®, el uso de vemurafenib puede continuar.

Grado ≤ III. Tras descartar la rabdomiólisis, no se requiere modificación de la dosis del medicamento Cotellic®.

Recomendaciones para la modificación de la dosis de Cotellic® cuando se administra junto con vemurafenib

Alteraciones de los parámetros de función hepática en análisis de laboratorio

Grados I y II: debe continuar el tratamiento con Cotellic® y vemurafenib a la dosis prescrita.

Grado III: debe continuar el tratamiento con Cotellic® a la dosis prescrita. La dosis de vemurafenib puede reducirse si así lo permite la situación clínica. Para obtener información sobre la dosificación de vemurafenib, consulte la información de uso médico de este medicamento.

Grado IV: debe interrumpirse el tratamiento con Cotellic® y vemurafenib. Si transcurridas 4 semanas las alteraciones de los parámetros de función hepática disminuyen hasta un grado ≤ I, debe reiniciarse el tratamiento con Cotellic®, reduciendo la dosis en 20 mg, y vemurafenib debe administrarse a la dosis clínicamente aceptable según la información de uso médico de este medicamento. El tratamiento con Cotellic® y vemurafenib debe interrumpirse si las alteraciones de los parámetros de función hepática no disminuyen hasta un grado ≤ I en 4 semanas, o si las alteraciones de grado IV reaparecen tras una mejoría inicial.

Sensibilidad a la luz

En caso de sensibilidad a la luz de grado ≤ II (tolerable), debe aplicarse terapia de soporte.

En caso de sensibilidad a la luz de grado II (intolerable) o de grado ≥ III: deben suspenderse Cotellic® y vemurafenib hasta que la sensibilidad disminuya a grado ≤ I. El tratamiento puede reiniciarse sin modificar la dosis de Cotellic®. La dosis de vemurafenib debe reducirse si así lo permite la situación clínica; consulte la información de uso médico de este medicamento para obtener más detalles.

Erupción cutánea

La erupción cutánea puede presentarse durante el tratamiento tanto con Cotellic® como con vemurafenib. Cotellic® y/o vemurafenib pueden suspenderse temporalmente y/o reducirse su dosis, según lo indique la situación clínica.

En erupciones de grado ≤ II (tolerables), debe aplicarse terapia de soporte. La dosificación de Cotellic® puede continuar sin modificación de la dosis.

Erupción acneiforme de grado II (intolerable) o de grado ≥ III: debe seguirse la recomendación general para la modificación de la dosis de Cotellic® (tabla 1). La dosificación de vemurafenib puede continuar durante la modificación del tratamiento con Cotellic® (si así lo indica la situación clínica).

Erupción no acneiforme o maculopapular de grado II (intolerable) o de grado ≥ III: puede continuar el uso de Cotellic® sin modificar la dosis, si así lo indica la situación clínica. El uso de vemurafenib puede suspenderse temporalmente y/o reducirse la dosis; consulte la información de uso médico de este medicamento para obtener más detalles.

Prolongación del intervalo QT

Si durante el tratamiento el QTc supera los 500 ms, consulte la información de uso médico de vemurafenib (consulte la sección «Instrucciones de uso y dosis») sobre el ajuste de la dosis de vemurafenib. No se requiere modificación de la dosis de Cotellic® cuando se administra en combinación con vemurafenib.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.

Alteración de la función renal

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (consulte la sección «Farmacocinética»). Los datos sobre el uso de Cotellic® en pacientes con alteración renal grave son limitados, por lo que no puede descartarse un impacto. Cotellic® debe usarse con precaución en pacientes con alteración renal grave.

Alteración de la función hepática

No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática grave puede observarse un aumento en la concentración plasmática de cobimetinib no unido en comparación con pacientes con función hepática normal (consulte la sección «Farmacocinética»). Pueden presentarse alteraciones en los parámetros de laboratorio de función hepática durante el tratamiento con Cotellic®, por lo que debe tenerse precaución en pacientes con cualquier grado de alteración hepática (consulte la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de raza no caucásica

La seguridad y eficacia de Cotellic® en pacientes de raza no caucásica no han sido establecidas.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Cotellic® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Farmacocinética», «Pacientes pediátricos» y «Reacciones adversas». Sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Vía de administración

Cotellic® está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. El medicamento puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Cotellic® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Farmacocinética», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas».

Sobredosis.

No hay datos sobre sobredosis en estudios clínicos en humanos. En caso de sospecha de sobredosis, debe suspenderse el tratamiento con cobimetinib y administrarse terapia de soporte. No existe un antídoto específico para la sobredosis de cobimetinib.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del medicamento Cotellic® en combinación con vemurafenib se evaluó en 247 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 en el estudio GO28141. El tiempo medio hasta la aparición de los primeros eventos adversos ≥ grado III fue de 0,6 meses en el grupo tratado con Cotellic® + vemurafenib, en comparación con 0,8 meses en el grupo placebo + vemurafenib.

La seguridad del uso de Cotellic® en combinación con vemurafenib también se evaluó en 129 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 en el estudio NO25395. El perfil de seguridad en el estudio NO25395 fue comparable al del estudio GO28141.

En el estudio GO28141, las reacciones adversas más frecuentes (> 20 %), observadas con mayor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic® en combinación con vemurafenib, fueron diarrea, erupción cutánea, náuseas, fiebre, reacción de fotosensibilidad, aumento de ALT y AST, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20 %), observadas con mayor frecuencia en el grupo placebo + vemurafenib, fueron artralgia, alopecia e hiperqueratosis. La astenia se observó con frecuencia similar en ambos grupos.

La descripción completa de todas las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con vemurafenib se encuentra en la ficha técnica de vemurafenib.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas se identificaron a partir de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III (GO28141), en el que se evaluó la seguridad y eficacia del uso de Cotellic® en combinación con vemurafenib en comparación con vemurafenib solo en pacientes previamente no tratados con melanoma localmente avanzado (estadio III) no resecable o melanoma metastásico (estadio IV) con mutación BRAF V600.

La frecuencia de reacciones adversas se determinó según el análisis de seguridad en pacientes que recibieron cobimetinib en combinación con vemurafenib, con una mediana de seguimiento de 11,2 meses (fecha de cierre de datos: 19 de septiembre de 2014).

Las reacciones adversas observadas en pacientes con melanoma se presentan a continuación clasificadas por Sistema de Clasificación de Órganos MedDRA, frecuencia e intensidad. La frecuencia se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

A continuación se enumeran las reacciones adversas consideradas relacionadas con el uso de Cotellic®. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad y se informaron de acuerdo con los criterios NCICTCAE v4.0 (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos) para la evaluación de toxicidad en el estudio GO28141.

Reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con Cotellic® en combinación con vemurafenib en el estudio GO28141^

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): frecuente – carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas cutáneo**, queratoacantoma**.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente – anemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuente – deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglucemia.

Trastornos oculares: muy frecuente – retinopatía serosaa, visión borrosa; frecuente – trastorno visual.

Trastornos del sistema vascular: muy frecuente – hipertensión, hemorragia*.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuente – neumonitis.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – fotosensibilidadb, erupción, erupción maculopapular, dermatitis acnéiforme, hiperqueratosis**, sequedad de la piel c, prurito c.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuente – rabdomiólisis***.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuente – fiebre, fiebre, edema periférico c.

Investigaciones: muy frecuente – aumento de la creatinfosfocinasa, ALT, AST, gamma-glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina en sangre; frecuente – disminución de la fracción de eyección, aumento de bilirrubina en sangre.

^ Fecha de cierre de datos: 19 de septiembre de 2014.

* Véase la subsección Hemorragia en la sección Descripción de reacciones adversas específicas.

** Véase la subsección Carcinoma de células escamosas cutáneo, queratoacantoma e hiperqueratosis en la sección Descripción de reacciones adversas específicas.

*** Véase la subsección Rabdomiólisis en la sección Descripción de reacciones adversas específicas.

a Incluye coriorretinopatía y desprendimiento de retina, indicativos de retinopatía serosa (véase la sección Precauciones de uso).

b Los datos combinados incluyen informes de reacciones de fotosensibilidad, quemaduras solares, dermatitis solar, elastosis actínica.

c Reacciones adversas identificadas en un estudio de monoterapia con cobimetinib (ML29733; estudio realizado en EE. UU.). Sin embargo, estas reacciones adversas también se han notificado en estudios clínicos de tratamiento combinado con cobimetinib y vemurafenib en pacientes con melanoma inoperable o metastásico.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragia

Las hemorragias se observaron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento combinado Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib (todos los tipos y grados: 13 % frente a 7 %). El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 6,1 meses en el grupo que recibió la combinación de Cotellic® con vemurafenib.

La mayoría de los eventos fueron de grado I o II y no se consideraron graves. La mayoría de las reacciones adversas desaparecieron sin necesidad de modificar la dosis de Cotellic®. Durante el período poscomercialización, se han notificado hemorragias graves (incluyendo hemorragias intracraneales y hemorragias gastrointestinales). El riesgo de hemorragia puede aumentar con la administración concomitante de terapia antiagregante o anticoagulante. En caso de hemorragia, el tratamiento debe ajustarse según indicaciones clínicas (véanse las secciones Vía de administración y dosis y Precauciones de uso).

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis durante el período poscomercialización. Los síntomas de rabdomiólisis requieren evaluación clínica y tratamiento adecuados, junto con la modificación de la dosis de Cotellic® o la suspensión del tratamiento, según la gravedad de la reacción adversa (véanse las secciones Vía de administración y dosis y Precauciones de uso).

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad se observó con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento combinado Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib (47 % frente a 35 %). La mayoría de los eventos fueron de grado I o II, aunque los eventos de grado ≥ III ocurrieron en el 4 % de los pacientes en el grupo Cotellic® + vemurafenib, frente al 0 % en el grupo placebo + vemurafenib.

No se observó una tendencia clara respecto al momento de aparición de eventos de grado ≥ III. Los eventos de fotosensibilidad de grado ≥ III en el grupo Cotellic® + vemurafenib se trataron principalmente con medicamentos tópicos combinados con la interrupción del tratamiento con ambos fármacos: cobimetinib y vemurafenib (véase la sección Vía de administración y dosis).

No se observaron eventos de fototoxicidad con el uso de Cotellic® como monoterapia.

Carcinoma de células escamosas cutáneo, queratoacantoma e hiperqueratosis

El carcinoma de células escamosas cutáneo se observó con menor frecuencia en el grupo de tratamiento combinado Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib (todos los grados: 3 % frente a 13 %). El queratoacantoma se notificó con menor frecuencia en el grupo Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib (todos los grados: 2 % frente a 9 %). La hiperqueratosis se observó con menor frecuencia en el grupo Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib (todos los grados: 11 % frente a 30 %).

Retinopatía serosa

Se observaron casos de retinopatía serosa en pacientes que recibieron tratamiento con Cotellic® (véase la sección Precauciones de uso). A los pacientes que presenten nuevos trastornos visuales o empeoramiento de los existentes se recomienda realizar un examen oftalmológico. La retinopatía serosa puede controlarse mediante la interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o suspensión del mismo (véase la tabla 1 en la sección Vía de administración y dosis).

Disfunción del ventrículo izquierdo

Se observó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo respecto al valor basal en pacientes que recibieron Cotellic® (véase la sección Precauciones de uso). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe determinarse antes del inicio del tratamiento para establecer valores basales, y posteriormente al primer mes de tratamiento, y luego al menos cada 3 meses o según indicaciones clínicas hasta la suspensión del tratamiento. La disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo respecto al valor basal puede controlarse mediante la interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o suspensión del mismo (véase la sección Vía de administración y dosis).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

Alteraciones de los parámetros de laboratorio de función hepática

Se observaron alteraciones en los parámetros de laboratorio de función hepática, particularmente ALT, AST y fosfatasa alcalina, en pacientes que recibieron tratamiento con Cotellic® en combinación con vemurafenib (véase la sección Precauciones de uso).

Los parámetros de función hepática deben determinarse antes del inicio del tratamiento combinado y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si existen indicaciones clínicas (véase la sección Vía de administración y dosis).

Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre

El aumento asintomático de la creatinfosfocinasa en sangre se observó con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento combinado Cotellic® + vemurafenib en comparación con placebo + vemurafenib en el estudio GO28141 (véase la sección Vía de administración y dosis y Precauciones de uso). Se notificó un caso de rabdomiólisis con aumento concomitante de creatinfosfocinasa en cada grupo de tratamiento en este estudio.

En la tabla 3 se muestra la frecuencia de desviaciones medidas en los parámetros de laboratorio de función hepática y el aumento de la creatinfosfocinasa, de todos los grados y de grados III-IV.

Parámetros de laboratorio de función hepática y otros parámetros de laboratorio en el estudio de fase III GO28141

Tabla 3.

Cambios en los datos de laboratorio notificados	Cobimetinib + vemurafenib (n = 247) (%)		Placebo + vemurafenib (n = 246) (%)
	Todos los grados	Grados III-IV	Todos los grados	Grados III-IV
Prueba funcional hepática
Aumento de los niveles de fosfatasa alcalina	69	7	55	3
Aumento de los niveles de ALT	67	11	54	5
Aumento de los niveles de AST	71	7	43	2
Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa	62	20	59	17
Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre	33	2	43	1
Alteraciones en otros parámetros de laboratorio
Aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre	65	12	14	< 1

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de fase III con el medicamento KOTELLIC® en combinación con vemurafenib en pacientes con melanoma irresecable o metastásico (n = 247), 183 pacientes (74 %) tenían menos de 65 años, 44 pacientes (18 %) tenían entre 65 y 74 años, 16 (6 %) tenían entre 75 y 84 años y 4 pacientes (2 %) tenían 85 años o más. La frecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes menores de 65 años y los pacientes de 65 años o más. Sin embargo, en los pacientes de 65 años o más se observaron con mayor frecuencia reacciones adversas graves y reacciones adversas que condujeron a la interrupción de cobimetinib en comparación con los pacientes menores de 65 años.

Pacientes pediátricos

La seguridad del medicamento KOTELLIC® en niños no ha sido completamente establecida. La seguridad de KOTELLIC® fue evaluada en un estudio abierto, multicéntrico con escalonamiento de dosis en 55 pacientes con tumores sólidos de entre 2 y 18 años de edad. El perfil de seguridad de KOTELLIC® en estos pacientes fue similar al observado en la población adulta (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se han realizado estudios de farmacocinética en personas con alteración de la función renal. No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, basándose en los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Los datos sobre el uso de KOTELLIC® en pacientes con insuficiencia renal grave son limitados. KOTELLIC® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Farmacocinética»).

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

5 años

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

21 comprimidos en blíster transparente, bicapa de cloruro de polivinilo (PVC)/cloruro de polivinilideno (PVDC) [material en contacto], con lámina de aluminio protectora.

3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Suiza