Cotellix®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cotellix® (Cotellic®)

Composizione:

Principio attivo: cobimetinib;

1 compressa rivestita con film contiene cobimetinib 20 mg sotto forma di cobimetinib emifumarato 22,20 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina PH-101; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; magnesio stearato;

Miscela del rivestimento film: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol/PEG 3350, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde rivestite con film, di colore bianco, di circa 6,6 mm di diametro, con impresso «COV» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della proteinkinasi attivata da mitogeni (MEK).

Codice ATC L01E E02

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Mechanismo d'azione

Cobimetinib è un inibitore orale, allostereo, selettivo e reversibile che blocca la via di segnalazione mediata dalla proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK), agendo selettivamente sulle chinasi MEK1 e MEK2 regolate da segnali extracellulari, determinando così l'inibizione della fosforilazione della chinasi ERK1 ed ERK2 regolata da segnali extracellulari. Di conseguenza, cobimetinib blocca la proliferazione cellulare indotta dalla via mediata da MAPK attraverso l'inibizione del nodo di segnalazione MEK1/2.

In modelli preclinici, l'uso combinato di cobimetinib e vemurafenib ha dimostrato che, agendo contemporaneamente sui proteine BRAF V600 mutate e sulle proteine MEK nelle cellule di melanoma, la combinazione dei due farmaci inibisce la riattivazione della via mediata da MAPK attraverso MEK1/2, portando a un'inibizione più marcata della trasduzione intracellulare del segnale e alla riduzione della proliferazione delle cellule tumorali.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e mancano dati sull'efficacia del farmaco Cotellix® in combinazione con vemurafenib nei pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale. Non sono disponibili dati per pazienti con melanoma maligno non cutaneo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 60 mg in pazienti con neoplasie maligne, cobimetinib ha mostrato una velocità di assorbimento moderata, con una media di Tmax pari a 2,4 ore. La Cmax e l'AUC0-24 medie allo stato stazionario sono state rispettivamente di 273 ng/ml e 4340 ng*h/ml. Il rapporto medio di accumulo allo stato stazionario è stato di circa 2,4 volte.

Cobimetinib presenta farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi compreso tra ~3,5 mg e 100 mg.

La biodisponibilità assoluta di cobimetinib è stata del 45,9% (intervallo di confidenza al 90%: 39,7%, 53,1%) in soggetti sani. In soggetti sani è stato condotto uno studio di bilancio di massa che ha dimostrato un marcato metabolismo di cobimetinib e la sua eliminazione attraverso le feci. La quantità di farmaco assorbita è stata pari a circa l'88%, indicando un elevato grado di assorbimento e un metabolismo presistemico.

La farmacocinetica di cobimetinib non è influenzata dalla somministrazione contemporanea con cibo (cibo ad alto contenuto lipidico) rispetto all'assunzione a digiuno in soggetti sani. Poiché il cibo non influenza la farmacocinetica di cobimetinib, il farmaco può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Cobimetinib si lega alle proteine plasmatiche per il 94,8% in vitro. Non è stato osservato legame con i globuli rossi nell'uomo (rapporto sangue/plasma pari a 0,93).

Il volume di distribuzione è stato di 1050 l in soggetti sani che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa alla dose di 2 mg. Il volume di distribuzione apparente, basato sui risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, è stato di 806 l in pazienti con neoplasie maligne.

Cobimetinib è un substrato di P-gp in vitro. Non è noto se cobimetinib attraversi la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

L'ossidazione mediata da CYP3A e la glucuronidazione mediata da UGT2B7 sono evidentemente le principali vie metaboliche di cobimetinib. Cobimetinib è la sostanza principale nel plasma. Non sono stati osservati metaboliti ossidativi in concentrazioni superiori al 10% della radioattività circolante totale o metaboliti specifici per l'uomo nel plasma. Il farmaco inalterato rappresenta il 6,6% e l'1,6% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine, indicando che cobimetinib viene principalmente metabolizzato con minima eliminazione renale. Dati in vitro indicano che cobimetinib non è un inibitore di OAT1, OAT3 o OCT2.

Eliminazione

Cobimetinib e i suoi metaboliti sono stati caratterizzati in uno studio di bilancio di massa in soggetti sani. Mediamente, il 94% della dose è stato recuperato entro 17 giorni. Cobimetinib viene ampiamente metabolizzato ed eliminato attraverso le feci.

Dopo somministrazione endovenosa di cobimetinib alla dose di 2 mg, la clearance media nel plasma è stata di 10,7 l/ora. La clearance apparente media dopo somministrazione orale alla dose di 60 mg in pazienti con neoplasie maligne è stata di 13,8 l/ora.

Il periodo di emivita medio di cobimetinib dopo somministrazione orale è stato di 43,6 ore (intervallo: da 23,1 a 69,6 ore). Pertanto, il tempo necessario per l'eliminazione completa di cobimetinib dalla circolazione sistemica può richiedere fino a 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Popolazioni particolari

Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, sesso, razza, etnia, stato basale (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), lieve e moderata compromissione della funzionalità renale non influenzano la farmacocinetica di cobimetinib. L'età e il peso corporeo basali sono stati identificati come covariate statisticamente significative rispettivamente per la clearance e il volume di distribuzione di cobimetinib. Tuttavia, l'analisi di sensibilità indica che nessuna di queste covariate ha un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione allo stato stazionario.

Sesso

Il sesso non influenza l'esposizione a cobimetinib, secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale che ha incluso 210 donne e 277 uomini.

Pazienti anziani

L'età non influenza l'esposizione a cobimetinib, secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale che ha incluso 133 pazienti di età ≥ 65 anni.

Compromissione della funzionalità renale

Sulla base di dati preclinici e di studi di bilancio di massa nell'uomo, cobimetinib viene principalmente metabolizzato con minima eliminazione renale. Non sono stati condotti studi ufficiali di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. L'analisi farmacocinetica popolazionale effettuata su dati di 151 pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina da 60 a 90 ml/min), 48 pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina da 30 a meno di 60 ml/min) e 286 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min) ha dimostrato che la clearance della creatinina non ha un'influenza rilevante sull'esposizione a cobimetinib. La compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non influenza l'esposizione a cobimetinib sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale. I dati sull'uso di Cotellix® in pazienti con insufficienza renale grave sono molto limitati.

Compromissione della funzionalità epatica

La farmacocinetica di cobimetinib è stata studiata in 6 soggetti con lieve compromissione epatica (classe A secondo la scala di Child-Pugh), 6 con moderata compromissione epatica (classe B secondo la scala di Child-Pugh), 6 con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) e 10 soggetti sani. L'esposizione sistemica totale a cobimetinib dopo somministrazione di dose singola è risultata simile in soggetti con lieve o moderata compromissione epatica rispetto ai soggetti sani, mentre nei soggetti con grave compromissione epatica si è osservata una minore esposizione totale a cobimetinib (rapporto geometrico medio dell'AUC0-∞ pari a 0,69 rispetto ai soggetti sani), ritenuta non clinicamente rilevante. L'esposizione al cobimetinib non legato è risultata simile in soggetti con lieve e moderata compromissione epatica rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, mentre nei soggetti con grave compromissione epatica l'esposizione è risultata doppia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

Nei bambini con neoplasie maligne, la dose massima tollerata di cobimetinib nelle formulazioni compresse e sospensione è stata stabilita rispettivamente a 0,8 mg/kg/giorno e 1 mg/kg/giorno. L'esposizione media geometrica (CV%) allo stato stazionario nei bambini alla dose massima tollerata dichiarata di 1 mg/kg/giorno (sospensione) è stata di Cmax,ss 142 ng/ml (79,5%) e AUC0-24,ss 1862 ng*h/ml (87%), circa il 50% inferiore rispetto ai valori osservati negli adulti alla dose di 60 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Cotellix® è indicato in associazione con vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAF V600 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cobimetinib o a qualsiasi componente del prodotto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul cobimetinib

Inibitori del CYP3A

Il cobimetinib è metabolizzato dal CYP3A e l’AUC del cobimetinib aumentava di circa 7 volte in presenza di un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo) in soggetti sani. L’entità dell’interazione potrebbe essere inferiore nei pazienti.

Potenti inibitori del CYP3A4 (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)

È necessario evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib. I potenti inibitori del CYP3A4 comprendono (ma non sono limitati a): ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda la sicurezza. Se i potenti inibitori del CYP3A vengono somministrati per breve durata (fino a 7 giorni), si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con cobimetinib durante il periodo di trattamento con l’inibitore.

Inibitori moderati del CYP3A4 (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)

È necessario prestare cautela quando si somministra cobimetinib in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A. Gli inibitori moderati del CYP3A4 comprendono (ma non sono limitati a): amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Se cobimetinib viene somministrato contemporaneamente a un inibitore moderato del CYP3A, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda la sicurezza.

Inibitori deboli del CYP3A4

Cobimetinib può essere somministrato contemporaneamente a inibitori deboli del CYP3A senza necessità di aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A

L’associazione di cobimetinib con un potente induttore del CYP3A non è stata studiata in uno studio clinico, ma è possibile una riduzione dell’esposizione al cobimetinib. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante con induttori moderati o potenti del CYP3A (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e erba di San Giovanni). Si deve prendere in considerazione la somministrazione di farmaci alternativi privi o con minima attività induttiva verso il CYP3A. Poiché la concentrazione di cobimetinib può ridursi notevolmente quando somministrato contemporaneamente a induttori moderati o potenti del CYP3A, l’efficacia nei pazienti potrebbe essere compromessa.

Inibitori della glicoproteina P

Il cobimetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp, come ciclosporina e verapamil, potrebbe aumentare potenzialmente la concentrazione plasmatica di cobimetinib.

Effetto del cobimetinib su altri medicinali

Substrati del CYP3A e del CYP2D6

Uno studio clinico di interazione con altri farmaci in pazienti con neoplasie maligne ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (substrato sensibile del CYP3A) e di destrometorfano (substrato sensibile del CYP2D6) non sono cambiate in presenza di cobimetinib.

Substrati del CYP1A2

In vitro, il cobimetinib è un possibile induttore del CYP1A2 e, pertanto, potrebbe ridurre l’esposizione ai substrati di questo enzima, come la teofillina. Non sono stati condotti studi clinici di interazione con altri medicinali per valutare il significato clinico di questa osservazione.

Substrati del BCRP

In vitro, il cobimetinib è un inibitore moderato del BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno). Non sono stati condotti studi clinici di interazione con altri medicinali per valutare questa osservazione e non si può escludere un’inibizione clinicamente significativa del BCRP a livello intestinale.

Altri agenti antineoplastici

Vemurafenib

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni farmacologiche clinicamente significative tra cobimetinib e vemurafenib in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico; pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Effetto del cobimetinib sui sistemi di trasporto dei farmaci

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il cobimetinib non è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, tuttavia il cobimetinib inibisce debolmente questi trasportatori. Il significato clinico di queste osservazioni non è stato studiato.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Prima di iniziare il trattamento con Cotellix® in combinazione con vemurafenib, è necessario confermare lo stato positivo delle mutazioni BRAF V600 del melanoma nei pazienti mediante un test validato.

Uso di Cotellix® in combinazione con vemurafenib in pazienti con progressione della malattia durante il trattamento con un inibitore di BRAF

I dati disponibili nei pazienti che ricevono la combinazione di Cotellix® e vemurafenib e nei quali si è verificata una progressione della malattia durante un precedente trattamento con un inibitore di BRAF sono limitati. Questi dati indicano che l'efficacia di questa combinazione sarà inferiore in tali pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, prima di prescrivere una terapia combinata ai pazienti precedentemente trattati con un inibitore di BRAF, si devono considerare altre opzioni terapeutiche. La sequenza ottimale delle terapie dopo la progressione durante il trattamento con un inibitore di BRAF non è stata stabilita.

Uso di Cotellix® in combinazione con vemurafenib in pazienti con metastasi cerebrali

Dati limitati indicano che il profilo di sicurezza della terapia combinata con Cotellix® e vemurafenib nei pazienti con melanoma BRAF V600 mutato metastatico al cervello è sovrapponibile al noto profilo di sicurezza di Cotellix® in combinazione con vemurafenib. L'efficacia della terapia combinata con Cotellix® e vemurafenib non è stata studiata in questi pazienti. L'attività intracranica di Cotellix® non è nota (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Emorragia

Possono verificarsi emorragie, comprese emorragie gravi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di emorragia, come metastasi cerebrali e/o nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che aumentano il rischio di emorragia (inclusa terapia antiaggregante o anticoagulante). Per informazioni sul trattamento delle emorragie, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Retinopatia sierosa

È stata osservata retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina) in pazienti trattati con inibitori di MEK, inclusa Cotellix® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli eventi è stata riportata come corioretinopatia o distacco della retina.

Il tempo mediano fino al primo evento di retinopatia sierosa è stato di 1 mese (intervallo 0-9 mesi). La maggior parte dei casi osservati negli studi clinici si è risolta o ha ridotto la gravità fino al grado 1 asintomatico dopo una sospensione del trattamento o una riduzione della dose.

Ad ogni visita, i pazienti devono essere valutati per la comparsa di nuovi disturbi visivi o il peggioramento di disturbi preesistenti. In caso di comparsa di nuovi disturbi visivi o peggioramento di disturbi esistenti, si raccomanda un esame oftalmologico. In caso di diagnosi di retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellix® deve essere sospeso fino a quando l'intensità dei sintomi visivi non si riduce al grado ≤I. La retinopatia sierosa può essere gestita mediante interruzione del trattamento, riduzione della dose o sospensione del trattamento (vedere tabella 1 nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Sono stati riportati casi di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro rispetto ai valori basali in pazienti trattati con Cotellix® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano fino al primo evento è stato di 4 mesi (intervallo 1-13 mesi).

La frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento per stabilire il valore basale, poi dopo il primo mese di trattamento e successivamente almeno ogni 3 mesi o in base alle indicazioni cliniche fino all'interruzione del trattamento. La riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro rispetto al valore basale può essere gestita mediante interruzione del trattamento, riduzione della dose o sospensione del trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

A tutti i pazienti nei quali il trattamento viene ripreso con una dose ridotta di Cotellix®, deve essere misurata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro circa a 2, 4, 10 e 16 settimane e successivamente in base alle indicazioni cliniche.

I pazienti con un valore basale della frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al limite inferiore della norma o inferiore al 50% non sono stati studiati.

Anomalie epatiche di laboratorio

Anomalie epatiche di laboratorio possono verificarsi con l'uso di Cotellix® in combinazione con vemurafenib e con l'uso di vemurafenib in monoterapia (vedere il foglio illustrativo di questo medicinale).

Anomalie epatiche di laboratorio, in particolare aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (FA) sono state osservate in pazienti trattati con Cotellix® e vemurafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I parametri epatici di laboratorio devono essere misurati prima dell'inizio della terapia combinata e mensilmente durante il trattamento, o più frequentemente in caso di indicazioni cliniche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di anomalie di grado III dei parametri epatici di laboratorio, il trattamento con vemurafenib deve essere interrotto o la dose ridotta. In caso di anomalie di grado IV dei parametri epatici di laboratorio, il trattamento deve essere interrotto o la dose ridotta, o il trattamento con Cotellix® e vemurafenib deve essere sospeso (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con Cotellix® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di diagnosi di rabdomiolisi, il trattamento con Cotellix® deve essere interrotto e deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli di CPK e di altri sintomi fino alla normalizzazione dei sintomi clinici. A seconda della gravità della rabdomiolisi, può essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Negli studi clinici, aumenti di grado III e IV della CPK, inclusi aumenti asintomatici rispetto ai livelli basali, sono stati osservati anche in pazienti trattati con Cotellix® e vemurafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano fino al primo aumento di grado III o IV della CPK è stato di 16 giorni (intervallo 11 giorni - 10 mesi); il tempo mediano per la risoluzione completa è stato di 16 giorni (intervallo 2 giorni - 15 mesi).

I livelli di CPK e creatinina nel siero devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento per stabilire i valori basali, quindi controllati mensilmente durante il trattamento o in base alle indicazioni cliniche. Se il livello di CPK nel siero è elevato, è necessario verificare la presenza di segni e sintomi di rabdomiolisi o altre cause. A seconda della gravità dei sintomi o dell'aumento della CPK, può essere necessario interrompere il trattamento, ridurre la dose o sospenderlo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Diaria

Sono stati riportati casi di diarrea di grado ≥III e diarrea grave in pazienti trattati con Cotellix®.

La diarrea deve essere trattata con farmaci antidiarroici e terapia di supporto. In caso di diarrea di grado ≥III che persiste nonostante la terapia di supporto, il trattamento con Cotellix® e vemurafenib deve essere sospeso fino a quando l'intensità della diarrea non si riduce al grado ≤I. In caso di recidiva di diarrea di grado ≥III, la dose di Cotellix® e vemurafenib deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali: inibitori del CYP3A4

È necessario evitare l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A durante il trattamento con Cotellix®. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 con Cotellix®. Se non è possibile evitare l'uso concomitante con un inibitore potente o moderato del CYP3A, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza e la dose deve essere aggiustata se clinicamente indicato (vedere tabella 1 nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Allungamento del QT

Se durante il trattamento il QTc supera 500 ms, vedere il foglio illustrativo di vemurafenib (sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche di impiego»).

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l'immissione nell'ambiente del medicinale deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, ad esempio preservativi o altri metodi barriera (con spermicida, se disponibile) durante il trattamento con Cotellix® e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di Cotellix® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato embriolethalità e malformazioni congenite dei vasi sanguigni e del cranio. Cotellix® non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario e solo dopo un'attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se cobimetinib sia escreto nel latte materno umano. Non si può escludere il rischio per neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con Cotellix® deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di cobimetinib sulla fertilità umana. Negli animali non sono stati condotti studi sulla fertilità, ma è stato osservato un effetto indesiderato sugli organi riproduttivi delle femmine. Il significato clinico di questo effetto non è noto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Cotellix® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Disturbi della vista sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con cobimetinib negli studi clinici (vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti si deve raccomandare di non guidare autoveicoli né di lavorare con macchinari in caso di disturbi della vista o di altri effetti indesiderati che possano influire sulle loro capacità.

Modalità e posologia.

Il trattamento con Cotellix® in associazione con vemurafenib deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Prima di iniziare questo trattamento, lo stato di mutazione BRAF V600 del melanoma deve essere confermato nei pazienti mediante un test validato (vedere le sezioni «Informazioni importanti di utilizzo» e «Farmacodinamica»).

Posologia

La dose raccomandata di Cotellix® è di 60 mg (3 compresse da 20 mg) una volta al giorno.

Cotellix® deve essere assunto in cicli di 28 giorni. Ogni dose consiste di tre compresse da 20 mg (60 mg), da assumere una volta al giorno per 21 giorni consecutivi (dal giorno 1 al giorno 21 – periodo di trattamento), seguiti da una pausa di 7 giorni (dal giorno 22 al giorno 28 – pausa di trattamento). Ogni ciclo successivo di trattamento con Cotellix® deve essere iniziato entro 7 giorni dalla fine della pausa.

Per informazioni sulla posologia di vemurafenib, si rimanda al foglio illustrativo di questo medicinale.

Durata del trattamento

Il trattamento con Cotellix® deve proseguire finché si osserva un beneficio terapeutico o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile (vedere tabella 1 di seguito).

Dose non assunta

Se si dimentica di assumere una dose, questa deve essere assunta non appena possibile, ma non oltre le 12 ore precedenti l’assunzione della dose successiva, al fine di mantenere il regime di somministrazione una volta al giorno.

Vomito

In caso di vomito dopo l’assunzione di Cotellix®, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva nello stesso giorno; il trattamento dovrà essere ripreso il giorno successivo secondo la posologia prescritta.

Raccomandazioni generali per la modifica della posologia

La decisione di ridurre la dose di Cotellix® o di entrambi i medicinali deve basarsi sulla valutazione da parte del medico della sicurezza individuale o della tollerabilità del paziente. La modifica della dose di Cotellix® deve essere effettuata indipendentemente dalla modifica della dose di vemurafenib.

Se una dose viene omessa a causa di tossicità, non si deve tentare di recuperarla. Una volta ridotta la dose, non deve essere aumentata successivamente.

La tabella 1 riporta le raccomandazioni generali per l’adeguamento della dose di Cotellix®.

Raccomandazioni per la modifica della dose di Cotellix®

Tabella 1.

* L'intensità degli eventi avversi clinici è stata valutata secondo la Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0 (CTC-AE)

Indicazioni sulla modifica della dose in caso di emorragia

Eventi di grado IV o ictus emorragico: il trattamento con Cotellix® deve essere interrotto. Il trattamento con Cotellix® deve essere definitivamente sospeso in caso di emorragie associate all'uso di Cotellix®.

Eventi di grado III: il trattamento con Cotellix® deve essere sospeso temporaneamente per consentire la valutazione dell'evento avverso al fine di evitare un potenziale peggioramento. Non sono disponibili dati sull'efficacia della modifica della dose di Cotellix® in caso di emorragia. Prima di considerare la ripresa del trattamento con Cotellix®, si deve effettuare una valutazione clinica dello stato del paziente. In presenza di indicazioni cliniche, può essere proseguito il trattamento con vemurafenib durante l'interruzione del trattamento con Cotellix®.

Indicazioni sulla modifica della dose in caso di disfunzione del ventricolo sinistro

Si deve prendere in considerazione la sospensione definitiva del trattamento con Cotellix® se i sintomi cardiaci sono associati all'uso di Cotellix® e non migliorano dopo l'interruzione temporanea del trattamento.

Indicazioni sulla modifica della dose di Cotellix® per i pazienti con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro rispetto ai valori iniziali

Tabella 2.

Il trattamento con vemurafenib può proseguire durante la modifica della terapia con Cotellix®, se clinicamente indicato.

Raccomandazioni per la modifica della dose in caso di rabdomiolisi e aumento della creatinfosfocinasi (CPK)

Rabdomiolisi o aumento sintomatico del livello di CPK

Il trattamento con Cotellix® deve essere interrotto. Se i sintomi di rabdomiolisi o il livello di creatinfosfocinasi (CPK) non diminuiscono entro 4 settimane, il trattamento con Cotellix® deve essere definitivamente sospeso.

Se entro 4 settimane la gravità della condizione migliora di almeno un grado, il trattamento con Cotellix® può essere ripreso, se clinicamente indicato, con una dose ridotta di 20 mg. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Durante la modifica della dose di Cotellix®, l’uso di vemurafenib può proseguire.

Aumento asintomatico del livello di CPK

Grado IV. Il trattamento con Cotellix® deve essere interrotto. Se entro 4 settimane dal sospensione del trattamento il livello di CPK non si riduce fino a un grado ≤ III, il trattamento con Cotellix® deve essere definitivamente sospeso. Se entro 4 settimane dal sospensione del trattamento con Cotellix® il livello di CPK si riduce fino a un grado ≤ III, il trattamento con Cotellix® può essere ripreso, se clinicamente indicato, con una dose ridotta di 20 mg e un attento monitoraggio del paziente. Durante la modifica della dose di Cotellix®, l’uso di vemurafenib può proseguire.

Grado ≤ III. Dopo esclusione della rabdomiolisi, non è necessaria alcuna modifica della dose di Cotellix®.

Raccomandazioni per la modifica della dose di Cotellix® in associazione con vemurafenib

Alterazioni dei parametri di funzionalità epatica

Grado I e II: in caso di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, il trattamento con Cotellix® e vemurafenib deve proseguire alla dose prescritta.

Grado III: il trattamento con Cotellix® deve proseguire alla dose prescritta. La dose di vemurafenib può essere ridotta, se clinicamente accettabile. Per informazioni sul dosaggio di vemurafenib, vedere il foglio illustrativo di questo medicinale.

Grado IV: il trattamento con Cotellix® e vemurafenib deve essere interrotto. Se entro 4 settimane le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica si riducono fino a un grado ≤ I, il trattamento con Cotellix® deve essere ripreso con una dose ridotta di 20 mg, mentre vemurafenib deve essere somministrato alla dose clinicamente accettabile secondo il foglio illustrativo di questo medicinale. Il trattamento con Cotellix® e vemurafenib deve essere interrotto se le alterazioni dei parametri di funzionalità epatica non si riducono fino a un grado ≤ I entro 4 settimane, oppure se si verifica una ricaduta di alterazioni di grado IV dopo un miglioramento iniziale.

Sensibilità alla luce

In caso di sensibilità alla luce di grado ≤ II (tollerabile), deve essere adottata una terapia di supporto.

In caso di sensibilità alla luce di grado II (intollerabile) o di grado ≥ III: Cotellix® e vemurafenib devono essere sospesi fino a riduzione della sensibilità a un grado ≤ I. Il trattamento può essere ripreso senza modificare la dose di Cotellix®. La dose di vemurafenib deve essere ridotta, se clinicamente accettabile; vedere il foglio illustrativo di questo medicinale per ulteriori informazioni.

Eruzioni cutanee

Le eruzioni cutanee possono verificarsi durante il trattamento sia con Cotellix® che con vemurafenib. Cotellix® e/o vemurafenib possono essere temporaneamente sospesi e/o la loro dose ridotta, se clinicamente indicato.

In caso di eruzioni di grado ≤ II (tollerabili), deve essere adottata una terapia di supporto. Il dosaggio di Cotellix® può proseguire senza modifiche della dose.

Eruzioni acneiformi di grado II (intollerabili) o di grado ≥ III: seguire le raccomandazioni generali per la modifica della dose di Cotellix® (tabella 1). Il dosaggio di vemurafenib può proseguire durante la modifica della terapia con Cotellix® (se clinicamente indicato).

Eruzioni di grado II (intollerabili) o di grado ≥ III, non acneiformi o maculopapulari: l’uso di Cotellix® può proseguire senza modifiche della dose, se clinicamente indicato. L’uso di vemurafenib può essere temporaneamente sospeso e/o la dose ridotta; vedere il foglio illustrativo di questo medicinale per ulteriori informazioni.

Prolungamento dell’intervallo QT

Se durante il trattamento l’intervallo QTc supera i 500 ms, vedere il foglio illustrativo di vemurafenib (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione») per le indicazioni sulla correzione della dose di vemurafenib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di Cotellix® quando somministrato in combinazione con vemurafenib.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Compromissione renale

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). I dati sull’uso di Cotellix® nei pazienti con grave compromissione renale sono limitati, pertanto non si può escludere un impatto. Cotellix® deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di cobimetinib non legato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Possono verificarsi alterazioni dei parametri di funzionalità epatica durante il trattamento con Cotellix®, pertanto si raccomanda cautela nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti di razza non caucasica

La sicurezza ed efficacia di Cotellix® nei pazienti di razza non caucasica non sono state stabilite.

Bambini

La sicurezza ed efficacia di Cotellix® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Farmacocinetica», «Bambini», «Effetti indesiderati». Tuttavia, non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Posologia e modo di somministrazione

Cotellix® è indicato per somministrazione orale. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Il medicinale può essere assunto con o senza cibo.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Cotellix® nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Farmacocinetica», «Posologia e modo di somministrazione», «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio negli studi clinici sull’uomo. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con cobimetinib deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia di supporto. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di cobimetinib.

Reazioni avverse.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza del medicinale Cotellix® in combinazione con vemurafenib è stata valutata in 247 pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 nello studio GO28141. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento avverso di grado ≥ III è stato di 0,6 mesi nel gruppo trattato con Cotellix® + vemurafenib, rispetto a 0,8 mesi nel gruppo placebo + vemurafenib.

La sicurezza dell'uso di Cotellix® in combinazione con vemurafenib è stata inoltre valutata in 129 pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600 nello studio NO25395. Il profilo di sicurezza nello studio NO25395 era paragonabile a quello dello studio GO28141.

Nello studio GO28141, le reazioni avverse più comuni (> 20%), osservate con maggiore frequenza nel gruppo trattato con Cotellix® in combinazione con vemurafenib, sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, aumento della temperatura corporea, reazione di fotosensibilità, aumento dei livelli di ALT e AST, aumento della creatinfosfochinasi ematica e vomito. Le reazioni avverse più comuni (> 20%), osservate con la maggiore frequenza nel gruppo placebo + vemurafenib, sono state artralgia, alopecia e ipercheratosi. L’astenia è stata osservata con frequenza simile in entrambi i gruppi.

La descrizione completa di tutte le reazioni avverse associate al trattamento con vemurafenib è disponibile nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono state definite in base ai risultati di uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO28141), in cui è stata valutata la sicurezza e l'efficacia dell'uso di Cotellix® in combinazione con vemurafenib, rispetto al solo vemurafenib, in pazienti precedentemente non trattati con melanoma non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV) con mutazione BRAF V600.

La frequenza delle reazioni avverse è stata determinata sulla base dell'analisi di sicurezza nei pazienti trattati con cobimetanib in combinazione con vemurafenib, con una mediana di osservazione di 11,2 mesi (data di chiusura della raccolta dati: 19 settembre 2014).

Le reazioni avverse osservate nei pazienti con melanoma sono elencate di seguito secondo la classificazione per Sistema Organo Classe di MedDRA, frequenza e gravità. La frequenza è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse considerate correlate all'uso di Cotellix®. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e sono state riportate secondo i criteri NCICTCAE v4.0 (Criteri comuni per la valutazione della tossicità) per la valutazione della tossicità nello studio GO28141.

Reazioni avverse nei pazienti trattati con Cotellix® in combinazione con vemurafenib nello studio GO28141^

Neoplasie benigne, maligne e di comportamento incerto (inclusi cisti e polipi): comune – carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della cute**, cheritoacantoma**.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – disidratazione, ipofosfatemia, iponatriemia, iperglicemia.

Patologie dell'occhio: molto comune – retinopatia sierosaa, offuscamento della vista; comune – disturbi della vista.

Patologie vascolari: molto comune – ipertensione, emorragia*.

Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico: comune – polmonite.

Patologie gastrointestinali: molto comune – diarrea, nausea, vomito, stomatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – fotosensibilitàb, eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, dermatite acneiforme, ipercheratosi**, secchezza cutaneac, prurito c.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – rabdomiolisi***.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto comune – aumento della temperatura corporea, febbre, edema periferico c.

Esami diagnostici: molto comune – aumento della creatinfosfochinasi, ALT, AST, gamma-glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina ematica; comune – riduzione della frazione di eiezione, aumento della bilirubina ematica.

^ Data di chiusura della raccolta dati: 19 settembre 2014.

* Vedi sottosezione Emorragia nella sezione Descrizione di specifiche reazioni avverse.

** Vedi sottosezione Carcinoma a cellule squamose della cute, cheritoacantoma e ipercheratosi nella sezione Descrizione di specifiche reazioni avverse.

*** Vedi sottosezione Rabdomiolisi nella sezione Descrizione di specifiche reazioni avverse.

a Include corioretinopatia e distacco della retina indicativi di retinopatia sierosa (vedi sezione Avvertenze e precauzioni speciali di impiego).

b I dati aggregati includono segnalazioni di reazioni di fotosensibilità, scottature solari, dermatite solare ed elastosi attinica.

c Reazioni avverse identificate nello studio di monoterapia con cobimetanib (ML29733; studio condotto negli Stati Uniti). Tuttavia, queste reazioni avverse sono state segnalate anche negli studi clinici di combinazione di cobimetanib e vemurafenib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Emorragia

Le emorragie si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib (tutti i tipi e gradi: 13% vs 7%). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 6,1 mesi nel gruppo Cotellix® + vemurafenib.

La maggior parte degli eventi era di grado I o II e non era considerata grave. La maggior parte delle reazioni avverse si è risolta senza modifiche della dose di Cotellix®. Durante il periodo post-marketing sono state segnalate emorragie gravi (inclusi emorragie intracraniche ed emorragie gastrointestinali). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapie antiaggreganti o anticoagulanti. In caso di emorragia, il trattamento deve essere gestito secondo le indicazioni cliniche (vedi sezioni Posologia e modo di somministrazione e Avvertenze e precauzioni speciali di impiego).

Rabdomiolisi

Casi di rabdomiolisi sono stati segnalati nel periodo post-marketing. I sintomi di rabdomiolisi richiedono un'adeguata valutazione clinica e il trattamento secondo indicazione, insieme alla modifica della dose di Cotellix® o all'interruzione del trattamento, a seconda della gravità della reazione avversa (vedi sezioni Posologia e modo di somministrazione e Avvertenze e precauzioni speciali di impiego).

Fotosensibilità

La fotosensibilità si è verificata con maggiore frequenza nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib (47% vs 35%). La maggior parte degli eventi era di grado I o II, mentre eventi di grado ≥ III si sono verificati nel 4% dei pazienti nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto allo 0% nel gruppo placebo + vemurafenib.

Non è stata osservata una tendenza evidente rispetto al tempo di insorgenza degli eventi di grado ≥ III. Gli eventi di fotosensibilità di grado ≥ III nel gruppo Cotellix® + vemurafenib sono stati principalmente gestiti con farmaci topici in combinazione con l'interruzione temporanea di entrambi i farmaci: cobimetanib e vemurafenib (vedi sezione Posologia e modo di somministrazione).

Non sono stati osservati eventi di fototossicità con Cotellix® in regime di monoterapia.

Carcinoma a cellule squamose della cute, cheritoacantoma e ipercheratosi

Il carcinoma a cellule squamose della cute si è verificato con minore frequenza nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib (tutti i gradi: 3% vs 13%). Il cheritoacantoma è stato riportato con minore frequenza nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib (tutti i gradi: 2% vs 9%). L’ipercheratosi si è verificata con minore frequenza nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib (tutti i gradi: 11% vs 30%).

Retinopatia sierosa

Casi di retinopatia sierosa sono stati osservati in pazienti trattati con Cotellix® (vedi sezione Avvertenze e precauzioni speciali di impiego). Ai pazienti che riferiscono nuovi disturbi visivi o un peggioramento di disturbi preesistenti si raccomanda un esame oculistico. La retinopatia sierosa può essere gestita con l'interruzione del trattamento, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento (vedi tabella 1 nella sezione Posologia e modo di somministrazione).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro rispetto ai valori basali è stata osservata in pazienti trattati con Cotellix® (vedi sezione Avvertenze e precauzioni speciali di impiego). La frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento per stabilire i valori basali, poi dopo il primo mese di trattamento e successivamente almeno ogni 3 mesi o secondo indicazione clinica fino alla sospensione del trattamento. La riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro rispetto ai valori basali può essere gestita con l'interruzione del trattamento, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento (vedi sezione Posologia e modo di somministrazione).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Alterazioni degli esami di funzionalità epatica

Alterazioni degli esami di funzionalità epatica, in particolare ALT, AST e fosfatasi alcalina, sono state osservate in pazienti trattati con Cotellix® in combinazione con vemurafenib (vedi sezione Avvertenze e precauzioni speciali di impiego).

Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia combinata e mensilmente durante il trattamento, o più frequentemente se indicato clinicamente (vedi sezione Posologia e modo di somministrazione).

Aumento della creatinfosfochinasi ematica

L'aumento asintomatico della creatinfosfochinasi ematica si è verificato con maggiore frequenza nel gruppo Cotellix® + vemurafenib rispetto al gruppo placebo + vemurafenib nello studio GO28141 (vedi sezioni Posologia e modo di somministrazione e Avvertenze e precauzioni speciali di impiego). Un caso di rabdomiolisi con contemporaneo aumento della creatinfosfochinasi ematica è stato osservato in ciascun gruppo di trattamento di questo studio.

La tabella 3 riporta la frequenza delle alterazioni misurate degli esami di funzionalità epatica e dell'aumento della creatinfosfochinasi ematica di tutti i gradi e di grado III-IV.

Esami di funzionalità epatica e altri esami di laboratorio nello studio di fase III GO28141

Tabella 3.

Grouppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nello studio di fase III sull’uso del medicinale Cotellix® in associazione con vemurafenib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (n = 247), 183 pazienti (74 %) avevano un’età < 65 anni, 44 pazienti (18 %) avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni, 16 (6 %) avevano un’età compresa tra 75 e 84 anni e 4 pazienti (2 %) avevano un’età ≥ 85 anni. La frequenza di eventi avversi è risultata simile tra i pazienti di età < 65 anni e quelli di età ≥ 65 anni. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 65 anni si sono verificate più frequentemente reazioni avverse gravi e reazioni avverse che hanno determinato la sospensione di cobimetinib rispetto ai pazienti di età < 65 anni.

Pediatria

La sicurezza del medicinale Cotellix® nei bambini non è completamente nota. La sicurezza di Cotellix® è stata valutata in uno studio multicentrico, aperto, con aumento della dose, effettuato su 55 pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni affetti da tumori solidi. Il profilo di sicurezza di Cotellix® in questi pazienti era sovrapponibile a quello osservato nella popolazione adulta (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Studi di farmacocinetica in soggetti con compromissione renale non sono stati condotti. Sulla base dei risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è raccomandata alcuna modifica posologica nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. I dati sull’uso di Cotellix® nei pazienti con grave insufficienza renale sono limitati. Cotellix® deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione epatica

Non è raccomandata alcuna modifica posologica nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Farmacocinetia»).

La segnalazione delle reazioni avverse successive all’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

21 compresse in un blister trasparente, a doppio strato, in polivinilcloruro (PVC)/polivinilidene cloruro (PVDC) [materiale a contatto], con foglio di alluminio di copertura.

3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera