Koripren 20 mg/20 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU CORIPREN 20 mg/20 mg (CORIPREN 20 mg/20 mg)

Skład:

Substancje czynne: enalapryl, lercanidypina;

jedna tabletka zawiera: enalaprylu maleinian 20 mg (odpowiada enalaprylowi 15,29 mg), lercanidyposu chlorek wodorkowy 20 mg (odpowiada lercanidyposowi 18,88 mg);

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól glikolu krochmalu sodowego (typ A), povidon (K 30), wodorowęglan sodu, stearyna magnezu;

otoczka: powłoka 02F23516;

skład powłoki 02F23516: hipromeloza 5cP, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, tlenek żelaza żółty (E 172), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: pomarańczowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 12 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Enalapryl i lercanidypina.

Kod ATC C09B B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Koripren 20 mg/20 mg to stała kombinacja inhibitora ACE (enalapril 20 mg) oraz blokera kanałów wapniowych (lerkanidypina 20 mg) – dwóch substancji przeciwnadciśnieniowych o uzupełniającym mechanizmie działania, stosowanych w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Kombinacja enalaprilu i lerkanidypiny wykazuje skumulowany efekt przeciwnadciśnieniowy, powodujący większy spadek ciśnienia tętniczego niż stosowanie poszczególnych składników oddzielnie.

W trakcie badań klinicznych wykazano, że spadek ciśnienia skurczowego był istotnie większy po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprilu i lerkanidypiny w porównaniu z monoterapią. Różnica na korzyść kombinacji wynosiła 3,9 mmHg przy stosowaniu enalaprilu oraz 6,2 mmHg przy stosowaniu lerkanidypiny.

W trakcie badań klinicznych wykazano, że spadek ciśnienia rozkurczowego był istotnie większy po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprilu i lerkanidypiny w porównaniu z monoterapią. Różnica na korzyść kombinacji wynosiła 3,9 mmHg przy stosowaniu enalaprilu oraz 2,2 mmHg przy stosowaniu lerkanidypiny.

Enalaprilu maleinian to sól kwasu maleinowego i enalaprilu, pochodnej dwóch aminokwasów – L-alaninianu i L-pirolidyno-α-karboksylanu. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydyldipeptydaza katalizująca przekształcenie angiotensyny I w działający naczyniowo angiotensynę II. Po wchłonnięciu enalapril ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje ACE. Inhibicja ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co z kolei powoduje wzrost aktywności reniny we krwi (w wyniku usunięcia negatywnego sprzężenia zwrotnego hamującego wydzielanie reniny) oraz obniżenie sekrecji aldosteronu. Ponieważ ACE jest identyczne z kinazą II, enalapril może również hamować degradację bradykininy – silnego peptydu obniżającego ciśnienie tętnicze. Jednak rola tego mechanizmu w efektach terapeutycznych enalaprilu nie została jeszcze w pełni poznana.

Chociaż głównym mechanizmem działania enalaprilu obniżającym ciśnienie tętnicze jest supresja układu renina-angiotensyna-aldosteron, enalapril wykazuje działanie hipotensyjne nawet u pacjentów z niskim stężeniem reniny. Stosowanie enalaprilu obniża ciśnienie tętnicze bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca zarówno u pacjentów w pozycji leżącej, jak i stojącej. Objawowe hipotensja ortostatyczna jest zjawiskiem rzadkim. U niektórych pacjentów może być konieczne kilka tygodni leczenia, aby osiągnąć optymalną kontrolę ciśnienia tętniczego. Nagłe odstawienie enalaprilu nie prowadzi do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Efektywna inhibicja aktywności ACE występuje zazwyczaj 2–4 godziny po doustnym przyjęciu jednej dawki enalaprilu. Początek działania hipotensyjnego obserwowano zazwyczaj po 1 godzinie, z maksymalnym spadkiem ciśnienia tętniczego po 4–6 godzinach od przyjęcia. Czas trwania działania jest zależny od dawki, jednak przy zalecanych dawkach efekty hipotensyjne i hemodynamiczne trwają co najmniej 24 godziny.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego naczyń krwionośnych, wzrostem rzutu serca oraz nieistotnym lub brakiem przyspieszenia rytmu serca.

Po przyjęciu enalaprilu przepływ krwi przez nerki wzrasta, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian. Nie obserwuje się objawów zatrzymania sodu lub wody. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed leczeniem, szybkość ta zazwyczaj wzrasta.

W krótkoterminowych badaniach u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy z chorobą nerek, po przyjęciu enalaprilu obserwowano obniżenie albuminurii oraz wydalania IgG i całkowitego białka z moczem.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerką cukrzycową.

Lerkanidypina należy do grupy antagonistów wapnia – dihydropirydyn i hamuje transbłonowe napływ jonów wapnia do mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Mechanizm działania hipotensyjnego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego. Pomimo krótkiego okresu półtrwania, lerkanidypina wykazuje przedłużone działanie hipotensyjne dzięki wysokiemu współczynnikowi podziału błonowego i nie wykazuje negatywnych efektów miotropowych ze względu na wysoką selektywność naczyniową.

Ponieważ rozszerzenie naczyń krwionośnych wywołane przez lerkanidypinę rozpoczyna się stopniowo, ostre hipotensje tętnicze z odruchową tachykardią rzadko występują u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych 1,4-dihydropirydyn, działanie hipotensyjne lerkanidypiny wynika głównie z jej (S)-enancjomeru.

Farmakokinetyka.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu enalaprilu i lerkanidypiny.

Farmakokinetyka enalaprilu

Absorpcja. Enalapril jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania enalaprilu maleinianu po podaniu doustnym wynosi około 60%. Obecność posiłku w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprilu.

Rozkład. Po wchłonięciu enalapril szybko i szeroko ulega hydrolizie do enalaprilatu – silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenie enalaprilatu w osoczu osiągane jest 3–4 godziny po doustnym przyjęciu dawki enalaprilu maleinianu. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprilatu po wielokrotnym stosowaniu enalaprilu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenia enalaprilatu w osoczu osiągają stan równowagi po 4 dniach leczenia.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych 60% enalaprilatu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm. Poza przekształceniem do enalaprilatu, brak danych na temat istotnego metabolizmu enalaprilu.

Wydalanie. Wydalanie enalaprilatu odbywa się głównie przez nerki. Głównymi składnikami moczu są enalaprilat, stanowiący około 40% dawki, oraz nieprzetransformowany enalapril (około 20%).

Okres półtrwania (T1/2) enalaprilu przy długotrwałym doustnym stosowaniu wynosi 11 godzin.

Niewydolność nerek. Ekspozycja na enalapril i enalaprilat jest zwiększona u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub średnim stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) stężenie równowagowe AUC enalaprilatu jest około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek po przyjęciu dawki 5 mg raz dziennie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) AUC jest zwiększone około 8-krotnie. Efektywny okres półtrwania enalaprilatu po wielokrotnym przyjmowaniu enalaprilu wydłuża się przy takim stopniu niewydolności nerek, a osiągnięcie stężenia równowagowego jest opóźnione.

Enalapril może być usuwany z krwiobiegu podczas hemodializy. Klirens dializy wynosi 62 ml/min.

Farmakokinetyka lerkanidypiny

Absorpcja. Lerkanidypina jest całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1,5–3 godziny po przyjęciu. Dwa enancjomery lerkanidypiny wykazują identyczne profile stężeń w osoczu: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny; zarówno maksymalne stężenie w osoczu, jak i AUC są średnio o 1,2 razy wyższe dla (S)-enancjomeru. Okres eliminacji obu enancjomerów jest w zasadzie taki sam. In vivo nie obserwuje się wzajemnej konwersji dwóch enancjomerów.

Ze względu na silny metabolizm przy pierwszym przejściu, absolutna biodostępność doustnej lerkanidypiny przyjmowanej po posiłku wynosi około 10%. Jednak biodostępność po przyjęciu na czczo u zdrowych ochotników spada do 1/3 powyższej wartości. Biodostępność lerkanidypiny po podaniu doustnym wzrasta 4-krotnie, gdy lek jest przyjmowany nie później niż 2 godziny po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dlatego lek należy przyjmować przed posiłkiem.

Rozkład. Rozkład z osocza do tkanek i narządów jest szybki i szeroki.

Wiązanie z białkami osocza przekracza 98%. Ponieważ stężenie białek jest obniżone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, zawartość wolnych frakcji lerkanidypiny może być wyższa.

Metabolizm. Lerkanidypina jest szeroko metabolizowana przez CYP3A4; żadne produkty metabolizmu nie są wykrywane w moczu ani kałę. Głównie lerkanidypina przekształca się w metabolity nieaktywne, a około 50% dawki wydala się z moczem.

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobowymi wykazały, że lerkanidypina wykazuje niewielkie hamowanie dwóch enzymów CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach 160 i 40 razy wyższych niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane po przyjęciu dawki 20 mg. Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lerkanidypina nie modyfikuje stężeń w osoczu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). Dlatego oczekuje się, że stosowanie lerkanidypiny w dawkach terapeutycznych nie będzie prowadzić do hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.

Wydalanie. Eliminacja odbywa się głównie poprzez biotransformację.

Średni czas eliminacji terminalnej wynosi około 8–10 godzin. Ze względu na wysoką powinowactwo do błon lipidowych, aktywność terapeutyczna trwa przez 24 godziny. Po wielokrotnym przyjmowaniu nie obserwuje się kumulacji.

Liniowość/nieliniowość. Po doustnym przyjęciu lerkanidypiny jej stężenie w osoczu nie jest wprost proporcjonalne do dawki (kinetyka nieliniowa). Po przyjęciu 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosił 1:3:8, a powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” w osoczu – 1:4:18, co wskazuje na progresywną nasycenie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. W związku z tym biodostępność wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki.

Osobliwe grupy pacjentów. Wykazano, że farmakokinetyka lerkanidypiny u pacjentów starszych oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek lub wątroby jest podobna do tej obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub pacjenci uzależnieni od dializy wykazali wyższe stężenia leku (około 70%). U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby ogólna biodostępność lerkanidypiny prawdopodobnie wzrasta, ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek inhibitor ACE lub bloker kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn, lub na którykolwiek składnik tego leku.
• Wcześniejsze wystąpienie obrzęku naczynioruchowego wywołanego leczeniem inhibitorami ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Przeszkoda przepływu z lewej komory serca.
• Nielеченą niewydolność serca.
• Nietrwałe dławica piersiowa lub niedawny (w ciągu ostatnich 1 miesiąca) zawał mięśnia sercowego.
• Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych dializie.
• Ciężka niewydolność wątroby.

Równoczesne stosowanie:

• silnych inhibitorów CYP3A4;
• cyklosporyny;
• grejpfruta lub soku grejpfrutowego.
  • Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitril/valsartan. Enalapril nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitril/valsartan.
  • Jednoczesne stosowanie Koripren 20 mg/20 mg z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Działanie hipotensyjne Koripren może być nasilone przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak diuretyki, β-blokery, α-blokery itp. Ponadto, poniższe interakcje obserwowano przy stosowaniu jednego z komponentów leku kombinowanego.

Enalaprylumaleat

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory mTOR

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rakacitrylem, inhibitorami mTOR (np. z sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz z walogliptyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych, w szczególności hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem działającym na RAAS.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze soli zawierające potas

Ogólnie poziom potasu w surowicy pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub zastępcze soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ znane jest działanie trimetoprymu podobne do diuretyku zatrzymującego potas – amiloridu. W związku z tym, kombinacja enalaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe)

Stosowanie wysokich dawek diuretyków na początku leczenia enalaprylem może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększonego ryzyka hipotensji. Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez przerwanie stosowania diuretyku, zwiększenie przyjmowania wody lub soli, lub stosowanie niskich dawek enalaprylu.

Inne leki przeciwhypotensyjne

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do jeszcze większego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit
Podczas jednoczesnego stosowania leków litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększenia stężenia litu i zwiększonego ryzyka toksyczności litu. Jednoczesne stosowanie enalaprylu z litem nie jest zalecane, jednak jeśli taka kombinacja okaże się konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / środki znieczyszczające / narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczyszczających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2)

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), mogą zmniejszać działanie diuretyków i innych leków przeciwhypotensyjnych. Dlatego działanie przeciwhypotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wywołuje efekt addytywny w zakresie zwiększenia stężenia potasu w surowicy i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u osób starszych lub pacjentów z objawami odwodnienia, w tym spowodowanymi terapią diuretyczną). W związku z tym, kombinację tych leków u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek należy przepisywać z szczególną ostrożnością. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy również zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i okresowo w trakcie leczenia.

Leki złota

Rzadko u pacjentów otrzymujących dożylne leki zawierające złoto (sód aurotiomalan) i jednoczesną terapię inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, wystąpiły reakcje nitrytoidowe (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję).

Sympatomietyki
Sympatomietyki mogą zmniejszać działanie przeciwhypotensyjne inhibitorów ACE.
Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Alkohol
Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne i β-adrenoblokery

Enalapryl można bezpiecznie stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi i β-adrenoblokerami.

Lerkanydypina

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Inhibitory CYP3A4

Wiadomo, że lerkanydypina jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lerkanydypiny.

Badania interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, wykazały istotne zwiększenie stężenia lerkanydypiny w osoczu (15-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) leku i 8-krotne zwiększenie Cmax eutomery S-lerkanydypiny).

Należy unikać jednoczesnego stosowania lerkanydypiny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną).

Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania lerkanydypiny i cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia obu leków w osoczu. Badania z udziałem zdrowych młodych ochotników nie wykazały żadnych zmian stężenia lerkanydypiny w osoczu po podaniu cyklosporyny 3 godziny po zastosowaniu lerkanydypiny, ale wartość AUC cyklosporyny wzrosła o 27%. Jednak jednoczesne stosowanie lerkanydypiny z cyklosporyną spowodowało 3-krotne zwiększenie stężenia lerkanydypiny w osoczu i wzrost AUC cyklosporyny o 21%.

Cyklosporyna i lerkanydypina nie powinny być stosowane jednocześnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, metabolizm lerkanydypiny może być hamowany przez sok grejpfrutowy, co prowadzi do zwiększenia jego dostępności systemowej i w konsekwencji nasilenia działania hipotensyjnego.

Lerkanydypinę nie należy przyjmować razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Induktory CYP3A4

Stosowanie lerkanydypiny jednoczesnie z induktorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, wymaga ostrożności, ponieważ działanie przeciwhypotensyjne lerkanydypiny może być wówczas osłabione. Dlatego ciśnienie tętnicze należy kontrolować częściej niż zwykle.

Alkohol
Należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie przeciwhypotensyjne leków rozszerzających naczynia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania, w tym doboru dawki

Substraty CYP3A4

Należy ostrożnie przepisywać jednoczesne stosowanie lerkanydypiny z innymi substratami CYP3A4, takimi jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III, np. amiodaron, chinidyna, sotalol.

Midazolam
U starszych ochotników jednoczesne doustne przyjmowanie 20 mg lerkanydypiny i midazolamu prowadziło do nasilenia absorpcji lerkanydypiny (około 40%) i spowolnienia jej absorpcji (Tmax wzrosło z 1,75 do 3 godzin). Nie obserwowano żadnych zmian stężenia midazolamu.

Metoprolol
Gdy lerkanydypinę stosowano jednoczesnie z metoprololem – β-blokerem wydalany głównie przez wątrobę, biodostępność metoprololu nie zmieniła się, natomiast biodostępność lerkanydypiny zmniejszyła się o 50%. Ten efekt może wynikać ze zmniejszenia przepływu wątrobowego wywołanego przez β-adrenoblokery i dlatego może występować przy stosowaniu innych leków tej klasy. Jednak lerkanydypinę można bezpiecznie stosować jednoczesnie z β-adrenoblokerami, choć wymagane jest dopasowanie dawki.

Digoksyna
Jednoczesne przyjmowanie 20 mg lerkanydypiny u pacjentów długoterminowo leczonych β-metylodigoksyną nie wykazało żadnych oznak interakcji farmakokinetycznej. Jednak u zdrowych ochotników zaobserwowano średnie zwiększenie Cmax digoksyny o 33%, natomiast AUC i klirens nerkowy nie uległy istotnej zmianie. W przypadku jednoczesnego przyjmowania digoksyny należy dokładnie monitorować objawy toksyczności digoksyny.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Fluoksetyna
Badanie interakcji z fluoksetyną (inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4), przeprowadzone u zdrowych ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia wartość ± SD), nie wykazało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki lerkanydypiny.

Cymetydyna
Jednoczesne stosowanie cymetydyny w dawce 800 mg dziennie nie powoduje istotnych zmian stężenia lerkanydypiny w osoczu, jednak przy przyjmowaniu wyższych dawek należy zachować ostrożność, ponieważ biodostępność lerkanydypiny i działanie hipotensyjne lerkanydypiny mogą wzrosnąć.

Simwastatyna
Gdy lerkanydypinę w dawce 20 mg stosowano wielokrotnie jednoczesnie z simwastatyną w dawce 40 mg, AUC lerkanydypiny nie zmieniła się istotnie, natomiast AUC simwastatyny wzrosła o 56%, a jej głównego aktywnego metabolitu (kwasu β-hydroksykwasowego) – o 28%. Mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie oczekuje się interakcji, jeśli lerkanydypinę przyjmuje się rano, a simwastatynę – wieczorem, zgodnie z zaleceniami dla tego leku.

Warczaryna
Jednoczesne stosowanie 20 mg lerkanydypiny na czczo u zdrowych ochotników nie zmieniało farmakokinetyki warfaryny.

Diuretyki i inhibitory ACE

Lerkanydypinę można bezpiecznie stosować z diuretykami i inhibitorami ACE.

Inne leki wpływające na ciśnienie tętnicze

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków hipotensyjnych, możliwe jest nasilenie działania hipotensyjnego przy stosowaniu lerkanydypiny z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie tętnicze, takimi jak α-blokery stosowane w leczeniu objawów dróg moczowych, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Zmniejszenie działania hipotensyjnego może występować przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Особливости stosowania.

Hipotensja objawowa.

U pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym hipotensja objawowa jest rzadkim zjawiskiem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalaprylem hipotensja objawowa występuje częściej, jeśli mają zmniejszoną objętość krążącą, np. w wyniku stosowania diuretyków, diety bezsoleniowej, dializy, biegunki lub wymiotów. U pacjentów z niewydolnością serca (z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek) obserwowano hipotensję objawową. Hipotensja objawowa może występować u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których stosuje się wysokie dawki diuretyków pętlowych, u chorych z hiponatremią lub z niewydolnością nerek o charakterze czynnościowym. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, a pacjenci powinni ściśle przestrzegać zaleceń leczenia za każdym razem, gdy zmienia się dawkę enalaprylu i/lub leków moczopędnych. Podobne ostrzeżenia są konieczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, a w razie potrzeby podać w kroplówce roztwór izotoniczny dożylnie. Przejściowa reakcja hipotensyjna nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku w odpowiedniej dawce. Leczenie może być kontynuowane bez powikłań po przywróceniu objętości płynów w organizmie i podwyższeniu ciśnienia krwi. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym przyjmowanie enalaprylu może powodować dodatkowe obniżenie ogólnego ciśnienia tętniczego. Ten efekt można przewidzieć i zazwyczaj nie stanowi przeciwwskazania do kontynuacji leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie leków moczopędnych i/lub enalaprylu.

Zespół słabej funkcji węzła zatokowego.

Lerkanydynipinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem słabej funkcji węzła zatokowego (jeśli nie wszczepiono stymulatora serca).

Niewydolność lewej komory.

Chociaż w kontrolowanych badaniach hemodynamiki nie stwierdzono pogorszenia funkcji komory, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością lewej komory.

Choroba niedokrwienna serca.

Prawdopodobnie stosowanie niektórych krótkodziałających dihydropirydyn może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Chociaż lerkanydynipina należy do leków o przedłużonym działaniu, należy stosować go z ostrożnością u tych pacjentów. Rzadko stosowanie niektórych dihydropirydyn może powodować ból w klatce piersiowej lub dławicę. Bardzo rzadko pacjenci z istniejącą wcześniej dławicą mogą odczuwać zwiększenie częstotliwości, czasu trwania lub nasilenia napadów. Możliwe są pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego.

Stosowanie przy zaburzeniach funkcji nerek.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy przepisywaniu enalaprylu pacjentom z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stałe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi w trakcie leczenia enalaprylem jest częścią opieki medycznej dla tych pacjentów. Doniesienia o niewydolności nerek związanej ze stosowaniem enalaprylu dotyczyły głównie pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą podstawową nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej. W przypadku wczesnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek spowodowana przez enalapryl jest zazwyczaj odwracalna. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej choroby nerek połączenie enalaprylu z lekiem moczopędnym może spowodować wzrost mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie leku moczopędnego. W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość zwężenia tętnicy nerkowej.

Hipertensja naczyniowo-nerek.

Pacjenci z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki są szczególnie narażeni na rozwój hipotensji tętniczej lub niewydolności nerek podczas terapii inhibitorem ACE. Zaburzenia funkcji nerek mogą wystąpić już przy minimalnych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U tych chorych terapię należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, z niskich dawek, ostrożnym ich dozowaniem i monitorowaniem funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia ze stosowaniem lerkanydynipiny lub enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. W związku z tym leczenie tych pacjentów Koriprenem nie jest zalecane.

Niewydolność wątroby.

Hipotensyjne działanie lerkanydynipiny może być nasilone u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Rzadko podczas leczenia inhibitorami ACE obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestotycznej lub zapalenia wątroby, który postępuje do szybko rozwijającego się martwiczego zapalenia wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub istotnie wzrosły enzymy wątrobowe podczas przyjmowania inhibitorów ACE, należy przerwać przyjmowanie inhibitorów ACE i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Dializa peritonealna.

Stosowanie lerkanydynipiny wiąże się z rozwojem zmętnienia wydzieliny zatoki otrzewnowej u pacjentów poddawanych dializie peritonealnej. Zmętnienie jest spowodowane zwiększoną stężeniem trójglicerydów w wydzielinie otrzewnowej. Choć mechanizm jest nieznany, ten efekt ma tendencję do ustępowania krótko po odstawieniu lerkanydynipiny. Ten związek należy wziąć pod uwagę, aby uniknąć sytuacji, w której zmętnienie wydzieliny otrzewnowej może być błędnie rozpoznane jako zakaźny zapalenie otrzewnej, co może prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i empirycznego leczenia antybiotykami.

Neutropenia / agranulocytoza.

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u pacjentów obserwowano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, podczas terapii immunosupresyjnej, podczas leczenia allopurynolem, prokainamidem lub przy obecności kilku z tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano poważne infekcje, które rzadko nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania enalaprylu u tych pacjentów zaleca się regularne monitorowanie wzoru krwi białej, a pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Zwiększona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego (obrzęk Quinckego) z rozprzestrzenieniem się na twarz, kończyny, wargi, język, fałdy głosowe i/lub krtanię u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapryl. Może to wystąpić w dowolnym czasie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie enalaprylu. Pacjenci powinni być poddawani ścisłemu nadzorowi do czasu wypisania ze szpitala, aby upewnić się, że objawy całkowicie ustąpiły. Nawet jeśli występuje obrzęk tylko języka bez zaburzeń oddechowych, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może okazać się niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne skutki obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęku krtani lub języka. Pacjenci z obrzękiem języka, fałd głosowych lub krtani mogą doświadczyć obturacji dróg oddechowych, szczególnie jeśli w wywiadzie medycznym znajdują się zabiegi operacyjne na drogach oddechowych.

Jeśli obrzęk języka, fałd głosowych lub krtani może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, w tym podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (od 0,3 ml do 0,5 ml) i/lub podjąć działania zapewniające dopływ powietrza do dróg oddechowych. Z doniesień wynika, że przy stosowaniu inhibitorów ACE częstotliwość występowania obrzęku Quinckego u pacjentów rasy czarnej jest znacznie wyższa niż u pacjentów innych ras. U pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego z przyjmowaniem inhibitora ACE ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego może być znacznie większe, jeśli przyjmują inhibitor ACE.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce enalaprylu. Leczenie enalaprylem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/walsartanu.

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE, raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrkolimusu, ewerolimusu, temsirylimuszu) oraz wyldaglityny może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń funkcji oddechowej). Pacjenci, którzy już stosują inhibitory ACE, powinni z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrkolimusem, ewerolimusem, temsirylimusem) oraz wyldaglityną.

Reakcje anafilaktyczne podczas dezensytyzacji jadem owadów.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne rzadko występują podczas terapii dezensytyzacyjnej skierowanej przeciwko jadom owadów i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą dezensytyzacją.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy LDL.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne rzadko występują podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem siarczanu dekstranu i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania inhibitora ACE przed każdą aferzą.

Hipoglikemia.

W pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę konieczna jest ścisła kontrola poziomu cukru we krwi.

Kaszel.

Kaszel może występować w związku ze stosowaniem inhibitorów ACE. Zazwyczaj jest to kaszel nieproduktywny i trwały, który ustępuje po odstawieniu leczenia. Kaszel spowodowany przez inhibitor ACE należy również wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie.

Podczas poważnych zabiegów chirurgicznych lub znieczulenia z zastosowaniem środków obniżających ciśnienie tętnicze enalapryl hamuje powstawanie angiotensyny II, co może prowadzić do kompensacyjnej sekrecji reniny. Jeśli hipotensja tętnicza rozwija się w wyniku tego mechanizmu, można ją skorygować fizycznym zwiększeniem objętości krążącej.

Potas surowicy.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ ich działanie hamuje wydzielanie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym lub kotrimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas oraz blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a poziom potasu i funkcję nerek w surowicy krwi należy monitorować.

Lit.

Połączenie litu i enalaprylu zazwyczaj nie jest zalecane.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójne blokowanie za pomocą inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecane. Jeśli stosowanie tych kombinacji jest uznawane za absolutnie konieczne, taką terapię należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i w warunkach ścisłego monitorowania funkcji nerek, ciśnienia tętniczego i poziomu elektrolitów. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane z aliskirenem u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, mogą obniżać stężenie lerkanydynipiny w surowicy krwi, dlatego skuteczność leku może być niższa niż oczekiwano.

Różnice etniczne.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, enalapryl jest bez wątpienia mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do pacjentów rasy europejskiej, prawdopodobnie ze względu na poziomy reniny w osoczu, które u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym są często znacznie niższe.

Alkohol.

Należy unikać przyjmowania alkoholu, ponieważ taka kombinacja może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze o działaniu rozszerzającym naczynia.

Laktoza.

Preparat leczniczy zawiera laktozę. Nie należy przepisywać Koriprenu pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Enalapryl.

Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie żadnych pewnych wniosków; jednakże niewielkie zwiększenie ryzyka nie może być wykluczone. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zastąpić terapię inhibitorami ACE terapią alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną. Po rozpoznaniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać, a w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi lekami.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży jest toksyczne dla płodu człowieka (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i dla noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). U matki może rozwijać się małowodzie, prawdopodobnie jako przejaw zmniejszonej funkcji nerek płodu, co może prowadzić do kontraktur kończyn, deformacji czaszki i hipoplazji płuc. W przypadku stosowania inhibitora ACE w II trymestrze ciąży należy wykonać badanie ultrasonograficzne pacjentek w celu oceny funkcji nerek i stanu kości czaszki płodu. Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory ACE, należy poddać obserwacji pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lerkanydynipina.

Brak danych dotyczących stosowania lerkanydynipiny u ciężarnych.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono efektów teratogennych lerkanydynipiny, jednakże efekty te występowały pod wpływem innych związków dihydropirydynowych.

Lerkanydynipinę nie zaleca się stosować ciężarnym ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydynipiny.

Dane dotyczące stosowania enalaprylu maleinianu/lerkanydynipiny hydrochloroku w ciężarnych są niewystarczające lub nieistniejące. Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności rozrodczej są niewystarczające.

Koripren nie powinien być stosowany u ciężarnych ani u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciąża podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Enalapryl.

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują, że enalapryl występuje w mleku matki w bardzo niskim stężeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Chociaż niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na hipotetyczne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek) oraz ze względu na brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem preparatu Koripren, leczenie enalaprylem matek karmiących piersią niemowlęta przedwczesne lub niemowlęta w pierwszych tygodniach życia nie jest zalecane. Karmienie piersią niemowląt starszych może pozwalać na przyjmowanie preparatu Koripren przez matkę tylko w razie konieczności i pod warunkiem medycznego nadzoru nad stanem niemowlęcia pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Lerkanydynipina.

Brak danych dotyczących wydzielania lerkanydynipiny z mlekiem matki, ale nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Dlatego lerkanydynipinę nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydynipiny.

Koripren nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Płodność.

Zgłaszano przypadki, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w głowie plemników, które mogą negatywnie wpływać na proces zapłodnienia. W przypadku powtarzających się nieudanych prób zapłodnienia in vitro oraz przy braku innych wyjaśnień należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyczyną tych niepowodzeń mogło być stosowanie blokerów kanałów wapniowych.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Wpływ Koriprenu i jego składników na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami jest nieznaczny. Jednak należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, osłabienia, zmęczenia i rzadziej – senności.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki stosuje się doustnie, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz dziennie. Lek należy przyjmować rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem. Nie należy zapijać tego leku sokiem grejpfrutowym.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dobór dawki zależy od stanu funkcji nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek: Koripren 20 mg/20 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub u pacjentów poddawanych hemodializie. Na początku leczenia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia.

Dawkowanie w niewydolności wątroby. Koripren 20 mg/20 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Na początku leczenia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia.

Dzieci.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Koriprenu w leczeniu dzieci. Leku nie stosuje się w pediatrii.

Przedawkowanie.

W okresie po rejestracji zaobserwowano przypadki celowego przedawkowania enalaprylu/lerekanidypliny w dawkach od 100 do 1000 mg dla każdego z tych leków. W takich przypadkach konieczna była hospitalizacja. Zgłaszane objawy (obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego, bradykardia, niepokój, senność i ból w boku) mogły również być związane z jednoczesnym przyjmowaniem wysokich dawek innych leków (np. beta-blokerów).

Objawy przedawkowania. Najbardziej charakterystycznym objawem przedawkowania enalaprylu jest hipotensja (pojawiająca się około 6 godzin po przyjęciu leku) z jednoczesnym blokowaniem układu RAA i stertorem. Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą należeć szok naczyniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stwierdza się stężenia enalaprylatu w surowicy od 100 do 200 razy wyższe niż zwykle po podaniu dawek terapeutycznych enalaprylu 300 mg i 440 mg odpowiednio.

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, przedawkowanie lerekanidypliny może wywołać nadmierną wazodylatację obwodową z wyraźną hipotensją i odruchową tachykardią. Jednak przy niezwykle wysokich dawkach może dojść do utraty selektywności obwodowej, co powoduje bradykardię. Najczęstsze reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem to hipotensja, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Zalecanym leczeniem przedawkowania enalaprylu jest wlewanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby można stosować dożylne podawanie angiotensyny II i/lub katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przepłukanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu). Enalaprylat można usunąć z krwiobiegu poprzez hemodializę. Stymulator serca jest wskazany w przypadku bradykardii opornej na leczenie. Należy stale monitorować wskaźniki funkcji życiowych organizmu, poziom elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

W przypadku przedawkowania lerekanidypliny, przy rozwoju ciężkiej hipotensji, bradykardii i utraty przytomności, wspomaganie czynności układu sercowo-naczyniowego z dożylnym podawaniem atropiny w celu zapobiegania bradykardii może być pomocne.

Z uwagi na długotrwałe działanie farmakologiczne lerekanidypliny, stan pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę, należy monitorować przez co najmniej 24 godziny. Brak informacji na temat skuteczności dializy. Ze względu na dużą lipofilowość leku, poziom lerekanidypliny w osoczu krwi nie jest wskaźnikiem stopnia przedawkowania. Dializa jest nieskuteczna.

Niepożądane działania.

Bezpieczeństwo leku Koripren oceniano w pięciu podwójnych ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w dwóch długoterminowych, otwartych fazach rozszerzonych. Ogółem 1141 pacjentów otrzymywało lek w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg. Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania Koriprenu odpowiadają tym, które występują przy stosowaniu substancji czynnych tego leku oddzielnie. Najczęstsze niepożądane działania podczas leczenia lekiem Koripren to: kaszel (4,03%), zawroty głowy (1,67%) oraz ból głowy (1,67%).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane wykryte w badaniach klinicznych stosowania leku w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg, dla których stwierdzono związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku. Działania niepożądane są pogrupowane według klas systemowo-organowych MedDRA i podane z uwzględnieniem częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000 – <1/1000), rzadkie (<1/10000) oraz nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

O zdarzeniach niepożądanych występujących tylko u jednego pacjenta raportowano z częstością „pojedyncze”.

Reakcje niepożądane związane z poszczególnymi substancjami czynnymi leku.

Reakcje niepożądane zgłaszane podczas stosowania jednego z pojedynczych składników (enalaprylu lub lerkandypiny) mogą być potencjalnymi skutkami ubocznymi leku kombinowanego, nawet jeśli nie były one obserwowane w badaniach klinicznych ani w okresie po rejestracyjnym.

Enalapryl

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane z przyjmowaniem enalaprylu.

Ze strony układu krwionośnego i chłonnego:

nierzadkie: anemia (w tym postacie aplastyczna i hemolityczna);

pojedyncze: neutropenia, obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, supresja szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony układu endokrynnego:

nieznane: zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Ze strony metabolizmu i układu pokarmowego:

nierzadkie: hipoglikemia.

Ze strony psychiki:

częste: depresja;

nierzadkie: dezorientacja, niepokój;

pojedyncze: niepokojące sny, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często: zawroty głowy;

częste: ból głowy, omdlenia, zmiana wrażenia smaku;

rzadkie: senność, parestezje, zawroty głowy.

Ze strony narządów wzroku:

bardzo częste: zamazanie widzenia.

Ze strony serca:

częste: ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, tachykardia;

nierzadkie: kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia krążenia mózgowego*, prawdopodobnie na tle ciężkiego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu naczyniowego:

częste: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna);

nierzadkie: naparzania, hipotensja ortostatyczna.

*Częstość występowania była porównywalna z grupą placebo i grupami kontrolnymi leczenia aktywnego w badaniach klinicznych.

Ze strony układu oddechowego, zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersza:

bardzo częste: kaszel;

częste: duszność;

nierzadkie: katar, ból gardła i chrypka, bronchospazm/astma;

pojedyncze: infiltrat płucny, katar nosa, alergiczny alweolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo częste: nudności;

częste: biegunka, ból brzucha;

nierzadkie: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, niestrawność, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, choroba wrzodowa;

pojedyncze: stomatyt/afte stomatyczne, glosyt;

rzadkie: angioedema jelit.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

pojedyncze: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby typu hepatocelularnego lub cholestotycznego, zapalenie wątroby, w tym z martwicą, cholestaza (w tym z żółtaczką).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

częste: wysypka, nadwrażliwość/angioedema twarzy, kończyn, warg, języka, fałdów głosowych i/lub krtani;

nierzadkie: nadmierne pocenie się, swędzenie, pokrzywka, łysienie;

pojedyncze: erytrema wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowe zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekrolioza, pęcherzyca, erytrodermia.

Zespół objawów, który może obejmować niektóre lub wszystkie z poniższych objawów: może występować gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie opłucnej, zapalenie naczyń, bóle mięśni/zapalenie mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, obecność przeciwciał antyjądrowych (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (ESR), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

nierzadkie: niewydolność nerek, uszkodzenie nerek, białkomocz;

pojedyncze: oliguria.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nierzadkie: skurcze mięśni.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

nierzadkie: impotencja;

pojedyncze: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne:

bardzo częste: osłabienie;

częste: zmęczenie;

nierzadkie: niedobór samopoczucia, gorączka.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych:

częste: hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny;

nierzadkie: podwyższenie mocznika we krwi, hiponatremia;

pojedyncze: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy.

Lerkandypina

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w trakcie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu na rynek to ból głowy, zawroty głowy, obrzęki obwodowe, tachykardia, przyspieszone bicie serca i naparzania.

Ze strony układu immunologicznego:

rzadkie: nadwrażliwość.

Ze strony układu nerwowego:

częste: ból głowy;

nierzadkie: zawroty głowy;

pojedyncze: senność, omdlenia.

Ze strony serca:

częste: tachykardia, przyspieszone bicie serca;

pojedyncze: dławica piersiowa.

Ze strony układu naczyniowego:

częste: naparzania;

nierzadkie: hipotensja.

Ze strony przewodu pokarmowego:

nierzadkie: nudności, niestrawność, ból brzucha.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

nierzadkie: wysypka, swędzenie;

pojedyncze: pokrzywka;

nieznane: angioedema1.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nierzadkie: mialgia.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

nierzadkie: poliuria;

pojedyncze: polakiuria.

Zaburzenia ogólne:

częste: obrzęki obwodowe;

nierzadkie: osłabienie, zwiększona zmęczalność;

pojedyncze: ból w klatce piersiowej.

1Samoistne zgłoszenia reakcji niepożądanych w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Niektóre dihydropirydyny w rzadkich przypadkach mogą powodować ból za mostkiem lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z wywiadem dławicy piersiowej może dojść do nasilenia się napadów – zwiększenia ich częstości, trwałości i nasilenia. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach zawału mięśnia sercowego.

Lerkandypina nie wpływa na poziom cukru we krwi ani poziom lipidów w surowicy krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem i wilgocią, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze. Po 2 lub 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Włochy.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Via M. Civitali 1, 20148, Mediolan, Włochy.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.