Coripren 20 mg/20 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CORIPREN 20 mg/20 mg (CORIPREN 20 mg/20 mg)

Composizione:

Principi attivi: enalapril, lercanidipina;

una compressa contiene: maleato di enalapril 20 mg (corrispondente a enalapril 15,29 mg), cloridrato di lercanidipina 20 mg (corrispondente a lercanidipina 18,88 mg);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone (K 30), sodio idrogenocarbonato, magnesio stearato;

rivestimento: additivo 02F23516;

contenuto dell'additivo 02F23516: ipromellosa 5 cP, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E 172), talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse arancioni, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro 12 mm.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE) e bloccanti dei canali del calcio. Enalapril e lercanidipina.

Codice ATC C09BB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Coripren 20 mg/20 mg è una combinazione fissa di un inibitore dell’ACE (enalapril 20 mg) e di un bloccante dei canali del calcio (lercanidipina 20 mg), due principi attivi antipertensivi con meccanismi d’azione complementari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa.

La combinazione di enalapril e lercanidipina esercita un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all’uso dei singoli componenti da soli.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione sistolica è risultata maggiore con la combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto ai singoli principi attivi. La differenza a favore della combinazione è stata di 3,9 mmHg con enalapril e di 6,2 mmHg con lercanidipina.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione diastolica è risultata maggiore con la combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto ai singoli principi attivi. La differenza a favore della combinazione è stata di 3,9 mmHg con enalapril e di 2,2 mmHg con lercanidipina.

L’enalapril maleato è il sale di acido maleico ed enalapril, derivato da due aminoacidi: L-alanina e L-pirrolidina-α-carbossilica. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’agente vasopressorio angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell’attività renina nel plasma (per rimozione del feedback negativo sulla secrezione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE è identico alla chinasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora completamente chiarito.

Sebbene il meccanismo principale attraverso cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa sia l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril esercita un effetto ipotensivo anche nei pazienti con bassi livelli di renina. L’assunzione di enalapril riduce la pressione arteriosa senza un significativo aumento della frequenza cardiaca nei pazienti ipertesi, sia in posizione supina che ortostatica. L’ipotensione posturale sintomatica è un evento raro. In alcuni pazienti può essere necessaria una terapia di alcune settimane per raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa. L’interruzione improvvisa di enalapril non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo l’assunzione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’effetto ipotensivo si osserva generalmente entro un’ora, con riduzione massima della pressione arteriosa entro 4-6 ore dall’assunzione. La durata dell’effetto è dose-dipendente, ma alle dosi raccomandate gli effetti ipotensivi ed emodinamici durano almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici condotti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata accompagnata da una diminuzione della resistenza periferica con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione del ritmo cardiaco o senza variazioni significative.

Dopo l’assunzione di enalapril, il flusso ematico renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, la velocità di filtrazione glomerulare generalmente aumenta.

Nei brevi studi clinici condotti su pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, dopo l’assunzione di enalapril si è osservata una riduzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

La lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine che inibisce l’ingresso transmembrana del calcio nel miocardio e nei muscoli lisci. Il meccanismo d’azione ipotensivo si basa sulla diretta azione rilassante sui muscoli lisci vascolari, riducendo così la resistenza periferica totale. Nonostante un breve emivita, la lercanidipina esercita un effetto ipotensivo prolungato grazie all’elevato coefficiente di ripartizione lipidico e non determina effetti negativi inotropi per la sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina si sviluppa gradualmente, l’ipotensione acuta con tachicardia riflessa è rara nei pazienti ipertesi.

Come per altri 1,4-diidropiridinici asimmetrici, l’attività ipotensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile al suo enantiomero (S).

Farmacocinetica.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con l’assunzione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Farmacocinetica dell’enalapril

Assorbimento. L’enalapril viene rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro un’ora. Il grado di assorbimento dell’enalapril maleato per via orale è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril.

Distribuzione. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estensivamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. Le concentrazioni plasmatiche massime di enalaprilato si raggiungono entro 3-4 ore dopo l’assunzione orale di enalapril maleato. L’emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con normale funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche di enalaprilato a stato stazionario si raggiungono entro 4 giorni di trattamento.

Nell’intero intervallo di concentrazioni terapeutiche, il 60% di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Oltre alla conversione in enalaprilato, non sono disponibili dati su un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione. L’eliminazione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e enalapril non trasformato o non metabolizzato (circa il 20%).

L’emivita (T1/2) dell’enalapril dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Insufficienza renale. L’esposizione a enalapril ed enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o medio (clearance della creatinina 40-60 ml/min), la concentrazione plasmatica a stato stazionario (AUC) di enalaprilato è circa due volte più alta rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, dopo una dose di 5 mg al giorno. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. L’emivita efficace di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta si prolunga in caso di tale grado di insufficienza renale, e il raggiungimento della concentrazione di equilibrio è ritardato.

L’enalapril può essere rimosso dal circolo ematico mediante emodialisi. Il clearance dialitico è di 62 ml/min.

Farmacocinetica della lercanidipina

Assorbimento. La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale, con livelli plasmatici massimi raggiunti in circa 1,5-3 ore. I due enantiomeri della lercanidipina mostrano profili plasmatici identici: il tempo per raggiungere la concentrazione massima è identico; sia la concentrazione massima in plasma che l’AUC sono mediamente 1,2 volte più elevati per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è sostanzialmente uguale. In vivo non si osserva interconversione tra i due enantiomeri.

A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità orale assoluta della lercanidipina, assunta dopo un pasto, è di circa il 10%. Tuttavia, la biodisponibilità nei volontari sani a digiuno si riduce a circa 1/3 di questo valore. La biodisponibilità della lercanidipina dopo assunzione orale aumenta di 4 volte se assunta entro 2 ore da un pasto ricco di grassi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione. La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa.

Il legame alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché i livelli proteici sono ridotti nei pazienti con grave disfunzione renale o epatica, la frazione libera di lercanidipina può essere più elevata.

Metabolismo. La lercanidipina viene ampiamente metabolizzata dal CYP3A4; nessun metabolita viene rilevato né nelle urine né nelle feci. La lercanidipina viene principalmente trasformata in metaboliti inattivi, e circa il 50% della dose viene escreto nelle urine.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la lercanidipina esercita un’inibizione trascurabile dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte superiori rispetto al picco plasmatico raggiunto dopo una dose da 20 mg. Inoltre, studi sull’interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam (substrato tipico di CYP3A4) o di metoprololo (substrato tipico di CYP2D6). Pertanto, si prevede che l’uso di lercanidipina alle dosi terapeutiche non determini inibizione della biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione. L’eliminazione avviene principalmente attraverso biotrasformazione.

Il tempo medio di eliminazione terminale è di circa 8-10 ore. Grazie all’elevata affinità per le membrane lipidiche, l’attività terapeutica dura 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di lercanidipina non sono direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo assunzione di 10, 20 o 40 mg, i rapporti tra concentrazioni massime plasmatiche sono stati 1:3:8 e tra le aree sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica sono stati 1:4:18, indicando una progressiva saturazione dell’effetto di primo passaggio epatico. Di conseguenza, la biodisponibilità aumenta con l’aumentare della dose.

Popolazioni speciali. È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina nei pazienti anziani e in quelli con disfunzione renale o epatica lieve o moderata è simile a quella osservata nella popolazione generale. I pazienti con grave disfunzione renale o in dialisi hanno mostrato concentrazioni più elevate del farmaco (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), dei bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Anamnesi di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").
• Ostacolo all'efflusso dal ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
• Angina instabile o recente infarto miocardico (negli ultimi 1 mese).
• Grave insufficienza renale (FGR < 30 ml/min), compresi i pazienti in trattamento dialitico.
• Grave insufficienza epatica.

Assunzione concomitante:

• inibitori potenti del CYP3A4;
• ciclosporina;
• pompelmo o succo di pompelmo.
  • L’uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. L’enalapril non deve essere somministrato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan.
  • L’uso concomitante di Coripren 20 mg/20 mg con medicinali contenenti aliskiren in caso di diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto ipotensivo di Coripren può essere potenziato da altri medicinali che riducono la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti, ecc. Inoltre, le seguenti interazioni sono state osservate con l'uso di uno dei componenti del farmaco combinato.

Enalapril maleato

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema.

Inibitori mTOR

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Generalmente, i livelli sierici di potassio rimangono nella norma, tuttavia in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. È necessaria cautela nell’uso concomitante di enalapril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’associazione è indicata, è necessaria cautela e un monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Ciclosporina
L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina
L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

L’uso di alte dosi di diuretici all’inizio del trattamento con enalapril può causare una riduzione del volume ematico circolante e un rischio di ipotensione. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di acqua o sale o utilizzando basse dosi di enalapril.

Altri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio
Durante l’uso concomitante di medicinali a base di litio con inibitori dell’ACE è stata osservata un’aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e tossicità. L’associazione di diuretici tiazidici con inibitori dell’ACE può portare ad un aumento dei livelli di litio e ad un rischio maggiore di tossicità. L’associazione di enalapril con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione si rivela necessaria, è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotici / anestetici / oppioidi

L’uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e farmaci antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Pertanto, l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’associazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento dei livelli sierici di potassio e può causare un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio negli anziani o in pazienti con segni di disidratazione, inclusa quella indotta da terapia diuretica). Pertanto, l’associazione di questi farmaci in pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere prescritta con particolare cautela. I pazienti devono ricevere un’adeguata assunzione di liquidi e si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Preparati a base di oro

Raramente, in pazienti trattati con preparati iniettabili contenenti oro (tiomalato di sodio) e terapia concomitante con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, si sono verificate reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione).

Simpatomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.
Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con insufficienza renale.

Alcol
L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere assunto in sicurezza contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Lercanidipina

Associazione controindicata

Inibitori del CYP3A4

È noto che la lercanidipina è metabolizzata dall’enzima CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di inibitori e induttori del CYP3A4 può influenzare il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina.

Uno studio sull’interazione con chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha dimostrato un marcato aumento della concentrazione plasmatica di lercanidipina (incremento di 15 volte dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del farmaco e incremento di 8 volte della Cmax dell’eutomero S-lercanidipina).

Va evitata l’associazione di lercanidipina con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).

Ciclosporina
L’uso concomitante di lercanidipina e ciclosporina ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Uno studio condotto su volontari sani giovani non ha mostrato variazioni nei livelli plasmatici di lercanidipina dopo somministrazione di ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione di lercanidipina, ma l’AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Tuttavia, l’associazione di lercanidipina con ciclosporina ha causato un aumento triplo della concentrazione plasmatica di lercanidipina e un aumento dell’AUC della ciclosporina del 21%.

Lercanidipina e ciclosporina non devono essere assunti contemporaneamente (vedere sezione "Controindicazioni").

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina può essere inibito dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica e, di conseguenza, potenziamento dell’effetto ipotensivo.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme a pompelmo o succo di pompelmo (vedere sezione "Controindicazioni").

Non raccomandata l’associazione concomitante

Induttori del CYP3A4

L’uso di lercanidipina contemporaneamente a induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, richiede cautela poiché l’effetto antipertensivo della lercanidipina può ridursi. Pertanto, la pressione arteriosa deve essere monitorata più frequentemente del solito.

Alcol
Va evitato il consumo di alcol poiché può potenziare l’effetto degli agenti vasodilatatori antipertensivi.

Avvertenze per l’uso, inclusa la scelta della dose

Soststrati del CYP3A4

È necessario usare cautela nella prescrizione concomitante di lercanidipina con altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, chinidina, sotalolo).

Midazolam
In volontari anziani, l’assunzione orale contemporanea di 20 mg di lercanidipina e midazolam ha causato un aumento dell’assorbimento della lercanidipina (circa del 40%) e una riduzione della velocità di assorbimento (Tmax aumentato da 1,75 a 3 ore). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di midazolam.

Metoprololo
Quando la lercanidipina è stata somministrata contemporaneamente a metoprololo – un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo non è cambiata, mentre quella della lercanidipina è diminuita del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e quindi può verificarsi con l’uso di altri farmaci di questa classe. Tuttavia, la lercanidipina può essere usata in sicurezza contemporaneamente ai beta-bloccanti, ma è necessario un adeguato aggiustamento della dose.

Digossina
L’assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipina in pazienti in trattamento a lungo termine con beta-metildigossina non ha mostrato segni di interazione farmacocinetica. Tuttavia, in volontari sani è stato osservato un aumento medio della Cmax della digossina del 33%, mentre l’AUC e la clearance renale non sono risultati significativamente modificati. In caso di assunzione concomitante di digossina, è necessario un attento monitoraggio delle manifestazioni cliniche di tossicità da digossina.

Uso concomitante con altri farmaci

Fluoxetina
In uno studio di interazione con fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari sani di età pari a 65 ± 7 anni (media ± DS), non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica della lercanidipina.

Cimetidina
L’uso concomitante di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non provoca variazioni significative dei livelli plasmatici di lercanidipina, ma con dosi più elevate è necessaria cautela poiché la biodisponibilità della lercanidipina e il suo effetto ipotensivo possono aumentare.

Simvastatina
Quando la lercanidipina alla dose di 20 mg è stata somministrata ripetutamente contemporaneamente alla simvastatina alla dose di 40 mg, l’AUC della lercanidipina non è cambiata in modo significativo, mentre l’AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo principale (acido β-idrossiacido) del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Nessuna interazione è attesa se la lercanidipina viene assunta al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin
L’uso concomitante di 20 mg di lercanidipina a digiuno in volontari sani non ha modificato la farmacocinetica del warfarin.

Diuretici e inibitori dell’ACE

La lercanidipina è stata usata in sicurezza con diuretici e inibitori dell’ACE.

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti gli agenti ipotensivi, è possibile un potenziamento dell’effetto ipotensivo con l’uso di lercanidipina insieme ad altri farmaci che influenzano la pressione arteriosa, come alfa-bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Una riduzione dell’effetto ipotensivo può verificarsi con l’uso concomitante di corticosteroidi.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Ipotesi sintomatica.

Negli pazienti con ipertensione non complicata, l'ipotensione sintomatica è un evento raro. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l'ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente se il volume ematico circolante è ridotto, ad esempio a causa di diuretici, dieta priva di sale, dialisi, diarrea o vomito. Nei pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale) è stata osservata ipotensione sintomatica. L'ipotensione sintomatica è probabilmente possibile nei pazienti con forme gravi di insufficienza cardiaca, in particolare quando vengono somministrate alte dosi di diuretici dell'ansa, in presenza di iponatriemia o insufficienza renale funzionale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e i pazienti devono seguire attentamente il regime terapeutico ogni volta che la dose di enalapril e/o diuretici viene modificata. Analoghe precauzioni sono necessarie nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione isotonica per via endovenosa in forma di infusione. Una reazione ipotensiva temporanea non è una controindicazione all'ulteriore somministrazione del farmaco alla dose appropriata. Il trattamento può essere proseguito senza complicazioni dopo che la pressione sanguigna è aumentata in seguito al ripristino del volume corporeo. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca, con pressione arteriosa normale o bassa, durante il trattamento con enalapril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa generale. Questo effetto può essere previsto e, in genere, non rappresenta un motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione dei diuretici e/o dell'enalapril.

Sindrome del seno carotideo.

Lercanidipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con sindrome del seno carotideo (se non è stato impiantato un pacemaker).

Disfunzione del ventricolo sinistro.

Nonostante negli studi emodinamici controllati non sia stato osservato un peggioramento della funzione ventricolare, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Malattia coronarica.

È probabile che l'uso di alcuni diidropiridinici a breve durata d'azione possa essere associato a un aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica. Sebbene la lercanidipina appartenga ai farmaci a rilascio prolungato, deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Raramente, l'uso di alcuni diidropiridinici può causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, pazienti con angina preesistente possono sperimentare un aumento della frequenza, della durata o della gravità di tali episodi. Sono possibili casi isolati di infarto del miocardio.

Uso in caso di compromissione della funzione renale.

Particolare cautela è richiesta quando si somministra enalapril a pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale. Il monitoraggio costante dei livelli di potassio e creatinina nel siero durante il trattamento con enalapril fa parte dell'assistenza medica a questi pazienti. Le segnalazioni di insufficienza renale associate all'uso di enalapril riguardano principalmente pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale indotta da enalapril è generalmente reversibile. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente malattia renale, la combinazione di enalapril con un diuretico può causare un aumento dell'urea e della creatinina nel siero. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell'arteria renale.

Ipertensione renovenosa.

I pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione arteriosa o insufficienza renale durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Alterazioni della funzione renale possono verificarsi anche con minimi cambiamenti del livello di creatinina nel siero. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica, con dosi basse, titolazione cautelativa e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale.

Non esistono esperienze sull'uso di lercanidipina o enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento di questi pazienti con Coripren non è raccomandato.

Insufficienza epatica.

L'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere potenziato nei pazienti con funzione epatica compromessa. Raramente, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si osserva una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite necrotica fulminante, talvolta fatale. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. Ai pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere il trattamento con inibitori dell'ACE e si deve iniziare un trattamento appropriato.

Dialisi peritoneale.

L'uso di lercanidipina è stato associato allo sviluppo di torbidità dell'essudato peritoneale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta a un aumento della concentrazione di trigliceridi nell'essudato peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, questo effetto tende a scomparire rapidamente dopo la sospensione della lercanidipina. Questa associazione deve essere tenuta in considerazione per evitare casi in cui la torbidità dell'essudato peritoneale possa essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ricovero ospedaliero non necessario e terapia antibiotica empirica.

Neutropenia / agranulocitosi.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusa l'enalapril, sono state osservate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzione renale e senza particolari fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con collagene vascolare, durante terapia immunosoppressiva, durante trattamento con allopurinolo, procainamide o in presenza di più di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni gravi, che raramente non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un controllo regolare della formula leucocitaria e i pazienti devono essere istruiti a informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità / angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema (edema di Quincke) con interessamento di viso, arti, labbra, lingua, corde vocali e/o laringe in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusa l'enalapril. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di enalapril. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio fino al momento della dimissione ospedaliera per assicurarsi che i sintomi siano completamente scomparsi. Anche in caso di edema limitato alla lingua senza distress respiratorio, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe rivelarsi insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti letali di angioedema, inclusi edema della laringe o della lingua. Pazienti con edema della lingua, corde vocali o laringe potrebbero sviluppare ostruzione delle vie aeree, specialmente se hanno anamnesi di interventi chirurgici sulle vie aeree.

Se l'edema della lingua, delle corde vocali o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, compresa la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure atte a garantire l'apporto di aria alle vie aeree. Secondo le segnalazioni, nei pazienti di razza nera l'incidenza di edema di Quincke durante l'assunzione di inibitori dell'ACE è molto più alta rispetto ai pazienti di altre razze. Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di un inibitore dell'ACE, il rischio di sviluppare angioedema durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE può essere molto più elevato.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, racadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria). I pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE devono iniziare il trattamento con racadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin con cautela.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri.

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante la terapia di desensibilizzazione al veleno di insetti e l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato e l'uso concomitante di un inibitore dell'ACE. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di afaresi.

Ipopoglicemia.

È necessario un attento monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE nei pazienti diabetici che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina.

Tosse.

L'uso di inibitori dell'ACE può causare tosse. Generalmente si tratta di una tosse non produttiva e persistente, che scompare dopo l'interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia.

Durante interventi chirurgici gravi o anestesia con agenti che abbassano la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, il che può portare a una secrezione compensatoria di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa a causa di questo meccanismo, essa può essere corretta aumentando fisicamente il volume ematico circolante.

Potassio sierico.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché il loro effetto inibisce il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzione renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE e i livelli di potassio e la funzione renale nel siero devono essere monitorati.

Litio.

La combinazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandata.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio con inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato. Se l'uso di queste combinazioni è considerato assolutamente necessario, tale terapia deve essere condotta solo sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzione renale, della pressione arteriosa e dei livelli di elettroliti. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati con aliskiren in pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, possono ridurre i livelli plasmatici di lercanidipina, pertanto l'efficacia del farmaco potrebbe essere inferiore a quella attesa.

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell'ACE, l'enalapril è indubbiamente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica, probabilmente a causa dei livelli plasmatici di renina, spesso più bassi nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Alcol.

Si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché tale combinazione può potenziare l'effetto degli agenti ipotensivi vasodilatatori.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Coripren non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Enalapril.

L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico associato all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni certe; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve sostituire la terapia con inibitori dell'ACE con un trattamento alternativo con antiipertensivi con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza, salvo nei casi in cui la terapia con inibitori dell'ACE sia considerata essenziale. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza è tossico per il feto umano (peggioramento della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e per il neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Nella madre, può svilupparsi oligoidramnios, probabilmente come manifestazione di compromissione della funzione renale fetale, che può portare a contratture degli arti, deformità craniocefaliche e ipoplasia polmonare. In caso di uso di un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, si deve effettuare un'ecografia per valutare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Lercanidipina.

Non esistono dati sull'uso di lercanidipina in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni della lercanidipina, tuttavia tali effetti sono stati osservati con altre sostanze diidropiridiniche.

La lercanidipina non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.

Combinazione di enalapril e lercanidipina.

I dati sull'uso di enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza sono insufficienti o mancanti. Gli studi sugli animali sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti.

Coripren non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento.

Enalapril.

Dati farmacocinetici limitati dimostrano che l'enalapril è presente nel latte materno a concentrazioni molto basse (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene concentrazioni basse di inibitori dell'ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio ipotetico di reazioni avverse nei neonati (effetto sul sistema cardiovascolare e sulla funzione renale) e per la mancanza di esperienza clinica con l'uso del medicinale Coripren, non è raccomandato il trattamento con enalapril in madri che allattano neonati prematuri o neonati nelle prime settimane di vita. Durante l'allattamento di neonati più grandi, l'assunzione di Coripren da parte della madre è ammessa solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico dello stato del neonato per rilevare eventuali reazioni avverse.

Lercanidipina.

Non esistono dati sull'escrezione di lercanidipina nel latte materno, ma non si può escludere un rischio per i neonati. Pertanto, la lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Combinazione di enalapril e lercanidipina.

Coripren non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità.

Sono stati riportati casi in cui alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio hanno manifestato alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, in grado di influenzare negativamente il processo di fecondazione. In caso di ripetuti fallimenti di fecondazione in vitro, in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare la possibilità che tali fallimenti siano dovuti all'uso di bloccanti dei canali del calcio.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto di Coripren e dei suoi componenti sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di vertigini, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse vanno somministrate per via orale. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Il medicinale deve essere assunto al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione. Questo farmaco non deve essere assunto con succo di pompelmo.

Pazienti anziani. La scelta della dose dipende dallo stato della funzionalità renale.

Posologia in caso di insufficienza renale: Coripren 20 mg/20 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o nei pazienti sottoposti ad emodialisi. All'inizio del trattamento, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Posologia in caso di insufficienza epatica. Coripren 20 mg/20 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. All'inizio del trattamento, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Pediatria.

L'efficacia e la sicurezza d'uso di Coripren nel trattamento dei bambini non sono state stabilite. Il farmaco non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Durante il periodo di utilizzo post-registrazione sono stati riportati casi di sovradosaggio volontario di enalapril/lercanidipina con dosi comprese tra 100 e 1000 mg per ciascuno dei due principi attivi. In tali casi è stata necessaria l'ospedalizzazione. I sintomi riportati (riduzione della pressione arteriosa sistolica, bradicardia, agitazione, sonnolenza e dolore laterale) potrebbero essere correlati anche all'assunzione concomitante di alte dosi di altri farmaci (ad esempio beta-bloccanti).

Sintomi da sovradosaggio. Il sintomo più caratteristico del sovradosaggio di enalapril è l'ipotensione (che si manifesta circa 6 ore dopo l'assunzione del farmaco), associata al blocco del sistema RAAS e stato di stordimento. Tra i sintomi legati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono rientrare shock vascolare, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, agitazione e tosse. Livelli sierici di enalaprilato da 100 a 200 volte superiori rispetto ai livelli normali si osservano dopo somministrazione di dosi terapeutiche di enalapril pari a 300 mg e 440 mg rispettivamente.

Come per altri diidropiridinici, il sovradosaggio di lercanidipina può causare una eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, in caso di dosi estremamente elevate, la selettività periferica può venire meno, causando bradicardia. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Trattamento del sovradosaggio. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio di enalapril è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Se possibile, può essere somministrato endovena angiotensina II e/o catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si devono adottare misure per rimuovere l'enalapril maleato dall'organismo (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo ematico mediante emodialisi. L'uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente al trattamento. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli ematici degli elettroliti e della creatinina.

In caso di sovradosaggio di lercanidipina, in presenza di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può essere utile un supporto cardiovascolare con somministrazione endovenosa di atropina per prevenire la bradicardia.

A causa della prolungata azione farmacologica del lercanidipina, lo stato del paziente che ha assunto una dose eccessiva deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non sono disponibili informazioni sull'efficacia della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilico, il livello plasmatico di lercanidipina non è indicativo del grado di sovradosaggio. La dialisi risulta inefficace.

Effetti indesiderati

L’esperienza di sicurezza del medicinale Coripren è stata valutata in cinque studi clinici randomizzati in doppio cieco e in due fasi aperte a lungo termine. Complessivamente, 1141 pazienti hanno ricevuto il medicinale alle dosi di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati osservati con Coripren corrispondono a quelli riportati con i principi attivi contenuti nel medicinale somministrati singolarmente. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante il trattamento con Coripren sono: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).

La tabella seguente riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici con il medicinale alle dosi di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg, per le quali esiste una relazione causale con l’assunzione del medicinale. Le reazioni avverse sono elencate per classi sistemico-organiche MedDRA secondo la seguente frequenza: molto comune (> 1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1000 - <1/100), rara (≥1/10000 - <1/1000), molto rara (<1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati verificatisi in un solo paziente sono stati riportati con frequenza «rari».

Reazioni avverse relative ai singoli principi attivi del medicinale.

Le reazioni avverse riportate con l’uso di uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) del medicinale possono rappresentare potenziali effetti indesiderati del medicinale combinato, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo di utilizzo post-registrazione.

Enalapril

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all’assunzione di enalapril.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

non comuni: anemia (inclusa forma aplastica ed emolitica);

rari: neutropenia, riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Patologie del sistema endocrino:

non note: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.

Patologie del metabolismo e della nutrizione:

non comuni: ipoglicemia.

Patologie psichiatriche:

comuni: depressione;

non comuni: confusione mentale, irrequietezza;

rari: sogni anomali, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso:

molto comuni: capogiri;

comuni: cefalea, sincope, alterazione del gusto;

non comuni: sonnolenza, parestesia, vertigini.

Patologie dell’occhio:

molto comuni: offuscamento della vista.

Patologie cardiache:

comuni: dolore toracico, aritmia, tachicardia;

non comuni: palpitazioni, infarto del miocardio o ictus*, probabilmente in seguito a grave ipotensione arteriosa in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie vascolari:

comuni: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica);

non comuni: vampate, ipotensione ortostatica.

*La frequenza di comparsa era paragonabile a quella osservata nei gruppi placebo e nei gruppi di trattamento attivo negli studi clinici.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

molto comuni: tosse;

comuni: dispnea;

non comuni: rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma;

rari: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Patologie gastrointestinali:

molto comuni: nausea;

comuni: diarrea, dolore addominale;

non comuni: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcera peptica;

rari: stomatite/aftosi, glossite;

molto rari: angioedema intestinale.

Patologie epatiche e della colecisti:

rari: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusa forma necrotica, colestasi (inclusa ittero).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

comuni: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe;

non comuni: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia;

rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

Un complesso sintomatico che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: può manifestarsi febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, presenza di anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri sintomi dermatologici.

Patologie renali e delle vie urinarie:

non comuni: insufficienza renale, danno renale, proteinuria;

rari: oliguria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comuni: crampi muscolari.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comuni: impotenza;

rari: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione:

molto comuni: astenia;

comuni: affaticamento;

non comuni: malessere generale, febbre.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

comuni: iperkaliemia, aumento della creatinina;

non comuni: aumento dell’azotemia, iponatriemia;

rari: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Lercanidipina

Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate.

Patologie del sistema immunitario:

rari: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso:

comuni: cefalea;

non comuni: capogiri;

rari: sonnolenza, sincope.

Patologie cardiache:

comuni: tachicardia, palpitazioni;

rari: angina pectoris.

Patologie vascolari:

comuni: vampate;

non comuni: ipotensione.

Patologie gastrointestinali:

non comuni: nausea, dispepsia, dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comuni: eruzioni cutanee, prurito;

rari: orticaria;

non note: angioedema1.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comuni: mialgia.

Patologie renali e delle vie urinarie:

non comuni: poliuria;

rari: polachiuria.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione:

comuni: edema periferico;

non comuni: astenia, facile affaticabilità;

rari: dolore toracico.

1Segnalazioni spontanee di reazioni avverse nel periodo post-marketing.

Alcuni diidropiridinici in rari casi possono causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, in pazienti con anamnesi di angina, possono verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto del miocardio.

La lercanidipina non influenza il livello di zucchero nel sangue né i livelli di lipidi nel siero.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce e dall’umidità, a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini e fuori dalla loro vista.

Confezione.

14 compresse in un blister. 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italia.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di produzione.

Via M. Civitali 1, 20148, Milano, Italia.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.