Klopidogrel

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku KLOPIDOGREL (CLOPIXOL®)

SkÅ ad:

substancja czynna: zuclopenthixol;

1 tabletka zawiera zuklopentiksolu dihydrochloranu odpowiadajÄ cego 2 lub 10 mg zuklopentiksolu;

substancje pomocnicze: skrobi ziemniaczanej; laktozy monohydrat; celulozy mikrokryształowej; kopolawidonu; gliceryny (85 %); talku; oleju rycynowego wodorowanego; stearynianu magnezu; hipromelozy; makrogolu 6000; dwutlenku tytanu (E 171); tlenku żelaza czerwonego (E 172).

PostaÄ c leku. Tabletka powlekana.

GÅ ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: dwuwypukÅ‚e tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powlekane, blado-czerwone (2 mg) i jasno czerwono-brÄ zowe (10 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki psychotropowe. Leki przeciwdziaÅ‚ajÄ ce zaburzeniom psychicznym. Pochodne tioksanthenowe. Zuklopentiksolum.

Kod ATC N05A F05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zuklopentyksol jest neuroleptykiem z grupy tioksantenów.

Efekt przeciwpsychotyczny neuroleptyków wiąże się z blokadą receptorów dopaminergicznych, a także możliwym zaangażowaniem blokady receptorów 5HT. In vitro zuklopentyksol wykazuje wysoką powinność do obu receptorów dopaminowych D1 i D2, receptorów α1-adrenergicznych oraz receptorów 5HT2, natomiast nie wykazuje powinności do cholinerzykowych receptorów muskarynowych. Ma słabe powinności do receptorów histaminowych (H1) i nie wywiera działania blokującego na receptory α2-adrenergiczne.

In vivo powinność do miejsc wiązania D2 dominuje nad powinnością do receptorów D1. Zuklopentyksol jest neuroleptykiem o silnym działaniu, co potwierdzają wszystkie badania behawioralne aktywności neuroleptycznej (zdolność do blokowania receptorów dopaminowych). Przy średnim dobowym dawkowaniu i doustnym stosowaniu w celu leczenia przeciwpsychotycznego obserwuje się powinność do miejsc blokujących wiążących receptor dopaminowy D2 w modelach in vitro oraz in vivo.

Hamowanie aktywności lokomotorycznej oraz wydłużenie czasu snu indukowanego alkoholem i barbituranami świadczą o działaniu uspokajającym zuklopentyksolu.

Podobnie jak większość innych neuroleptyków, zuklopentyksol zwiększa stężenie prolaktyny w surowicy.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Zuklopentyksol należy stosować w leczeniu psychóz ostrych i przewlekłych, a także w terapii pacjentów z upośledzeniem umysłowym i nadaktywnym, niszczycielskim zachowaniem.

Oprócz wyraźnego zmniejszenia lub pełnej eliminacji objawów rdzeniowych schizofrenii, takich jak halucynacje, mania i zaburzenia myślenia, zuklopentyksol skutecznie redukuje objawy towarzyszące, takie jak wrogość, podejrzliwość, lęk i agresywność.

Zuklopentyksol wywołuje przejściowy, zależny od dawki efekt uspokajający. Takie pierwotne uspokojenie jest jednak zazwyczaj korzystne w wczesnej fazie choroby. Tolerancja na niespecyficzne działanie uspokajające rozwija się szybko.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w surowicy osiąga się po 4 godzinach. Zuklopentyksol należy stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Biodostępność po doustnym podaniu wynosi około 44%.

Rozkład

Wyraźny objętościowy rozkład (Vd)β wynosi około 20 l/kg.

Łączenie z białkami osocza wynosi około 98–99%.

Metabolizm

Metabolizm zuklopentyksolu zachodzi trzema głównymi drogami: sulfoxidacją, N-dealkilacją łańcucha bocznego oraz koniugacją z kwasem glukuronowym. Metabolity są pozbawione aktywności psychofarmakologicznej. Zuklopentyksol dominuje nad metabolitami w mózgu i innych tkankach.

Biokonwersja

Okres półtrwania (T1/2β) wynosi około 20 godzin, a klirens systemowy (Cls) – około 0,86 l/min. Zuklopentyksol jest wydalany głównie z kałem i częściowo (około 10%) – z moczem. Tylko około 0,1% dawki wydaje się z moczem w niezmienionej formie, co oznacza, że obciążenie nerek lekiem jest niewielkie.

Zuklopentyksol w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. U kobiet, które otrzymywały lek doustnie lub w formie dekanoatu, stałe stosunki stężenia w mleku matki do stężenia w surowicy przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 0,29.

Linowość

Kinetyka jest liniowa. Stężenia stacjonarne ustalają się po 3–5 dniach. Po podawaniu 20 mg zuklopentyksolu doustnie raz na dobę średnie minimalne stężenie stacjonarne wynosiło około 25 nmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne zależą istotnie od wieku pacjentów.

Obniżona funkcja nerek

Ze względu na powyższe charakterystyki wydalania leku, można założyć, że obniżona funkcja nerek najprawdopodobniej nie będzie miała dużego wpływu na stężenie leku w surowicy.

Obniżona funkcja wątroby

Brak danych.

Polimorfizm

Badania in vivo wykazały, że część szlaków metabolicznych podlega polimorfizmowi genetycznemu utleniania sparteiny/debryzochinu (CYP2D6).

Interakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Minimalne (tj. stężenie zmierzone tuż przed podaniem dawki) stężenie w surowicy krwi na poziomie 2,8–12 ng/ml (7–30 nmol/l) zaleca się w leczeniu podtrzymującym pacjentów z niskim i średnim stopniem schizofrenii.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ostra i przewlekła schizofrenia oraz inne psychozy, szczególnie z objawami takimi jak halucynacje, manie i zaburzenia myślenia z pobudzeniem, niepokojem, wrogością i agresywnością.

Faza maniakalna psychozy dwubiegunowej.

Pobudzenie lub inne zaburzenia zachowania u pacjentów z upośledzeniem umysłowym.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku, kolaps krążeniowy, depresja świadomości o dowolnym pochodzeniu (np. w wyniku działania alkoholu, zatrucia barbituranami lub opioidami), śpiączka.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Połączenia wymagające ostrożności

Zuklopentiksol może nasilać działanie środków do znieczulenia ogólnego i leków przeciwzakrzepowych oraz wydłużać czas działania blokerów przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.

Może nasilać działanie antycholinergicznego atropiny lub innych leków o działaniu antycholinergicznym.

Zuklopentiksol może nasilać działanie uspokajające alkoholu, barbituranów oraz inhibitorów układu nerwowego.

Neuroleptyki mogą nasilać lub osłabiać działanie leków przeciw nadciśnieniu; działanie hipotensyjne guanetydyny i podobnie działających leków jest osłabiane.

Wspólne stosowanie neuroleptyków i litu lub sibutraminy zwiększa ryzyko neurotoksyczności.

Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać działanie kardiodepresyjne chinidyny oraz wchłanianie kortykosteroidów i cyklosporyny.

Może nasilić się działanie hipotensyjne leków z grupy wazodylatacyjnej, takich jak hydralazyna, oraz α-blokerów (np. doksazozyny) lub metyldopy.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe i neuroleptyki wzajemnie hamują swój metabolizm, a kontrola cukrzycy może się pogorszyć.

Zuklopentiksol może obniżać skuteczność lewodopy, środków adrenergicznych i przeciwpadaczkowych, a kombinacja z metoklopramidem, piperazyną i lekami przeciwparkinsonowymi zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych, takich jak późna dyskineza.

Ponieważ zuklopentiksol jest częściowo metabolizowany przez CYP2D6, wspólne stosowanie leków zdolnych do hamowania tego enzymu może spowolnić wydalanie zuklopentiksolu.

Wydłużenie odcinka QT związane z użyciem leków przeciwwstrząsowych może się nasilać podczas wspólnej terapii z innymi lekami zdolnymi do znacznego wydłużenia odcinka QT. Należy unikać połączeń z takimi lekami, jak:

• Leki przeciwnadżernych z grupy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid).
• Niektóre leki przeciwwstrząsowe (np. tiorydazyna).
• Niektóre antybiotyki z grupy makrolidów (np. erytromycyna).
• Niektóre leki przeciwko uczuleniu (np. terfenadyna, astemizol).
• Niektóre antybiotyki z grupy chinolonów (np. gatifloksacyna, moxifloksacyna).

Wymieniona powyżej lista nie jest kompletna; należy unikać połączeń z innymi lekami zdolnymi do znacznego wydłużenia odcinka QT (np. cyzapryd, lit).

Środki wpływające na równowagę elektrolitową, np. diuretyki tiazydowe (hipokaliemia), oraz leki zwiększające stężenie zuklopentiksolu należy również stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wydłużenia odcinka QT i powstawania ciężkich arytmii.

Leki przeciwwstrząsowe mogą wykazywać działanie antagonistyczne wobec działania adrenaliny i innych sympatykomimetyków oraz unieważniać działanie hipotensyjne guanetydyny i podobnych leków blokujących układ adrenergiczny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z następującymi stanami: chorobą wątroby; chorobą serca lub arytmią; ciężką chorobą oddechową; niewydolnością nerek; epilepsją (oraz stanami sprzyjającymi wystąpieniu epilepsji, takimi jak abstynencja alkoholowa lub uraz mózgu); chorobą Parkinsona; pierwotnie zamkniętym kątem tęczówki; przerośnięciem prostaty; hipotyreozą; hiper-tyreozą; miastenią pospolitą; feochromocytomą oraz u pacjentów z nadwrażliwością na tioksenany lub inne leki przeciwpsychotyczne.

Opisywano występowanie ostrych objawów odstawienia, w tym nudności, wymioty, potliwość i bezsenność, po nagłym przerwaniu stosowania leków przeciwpsychotycznych. Ponadto mogą występować nawroty objawów psychicznych oraz zgłaszano przypadki wystąpienia nieświadomych zaburzeń ruchowych (takich jak akatyzja, dystonia i dyskinezja). Z tego względu zaleca się stopniowe odstawianie leku.

Istnieje ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego (hipertermia, sztywność mięśniowa, zaburzenia świadomości, dysfunkcja układu nerwowego przywórnego) przy stosowaniu każdego neuroleptyku. Ryzyko może być potencjalnie większe przy jednoczesnym stosowaniu kilku środków. Przypadki śmiertelne występowały głównie u pacjentów z istniejącym zespołem organicznym, spowolnieniem psychicznym, nadużywaniem opioidów i alkoholu.

Leczenie: zaprzestanie stosowania neuroleptyków, leczenie objawowe i wspomagające. Można stosować dantrolen i bromokryptynę.

Objawy mogą występować przez tydzień lub dłużej po przerwaniu form doustnych i nieco dłużej po zastosowaniu form depot.

Tak jak inne neuroleptyki, zuklopentiksol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z organicznym zespołem mózgowym, napadami drgawkowymi oraz postępującą chorobą wątroby.

Zgłaszano rzadkie przypadki patologicznych zmian parametrów krwi. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów trwającej infekcji należy wykonywać ogólne badania krwi.

Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne, zuklopentiksol może wpływać na potrzebę insuliny i tolerancję glukozy, co wymaga korekty terapii przeciwdiabetycznej u chorych na cukrzycę.

Podczas terapii utrzymawczej, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek, należy dokładnie monitorować stan pacjentów i okresowo oceniać możliwość zmniejszenia dawki utrzymawczej.

Tak jak inne leki należące do klasy terapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, zuklopentiksol może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Istniejące wydłużenie odcinka QT może zwiększyć ryzyko złośliwych arytmi. Dlatego zuklopentiksol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podejrzeniem hipokaliemii, hipomagnezjemii lub genetyczną predyspozycją do tych stanów, a także u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak wydłużony odcinek QT, znacząca bradykardia (<50 uderzeń/min), niedawny zawał mięśnia sercowego, niedostateczność serca w stadium dekompensacji lub arytmię serca. Należy unikać jednoczesnego leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (VTE). Ponieważ pacjenci stosujący leki przeciwpsychotyczne często mają nabyte czynniki ryzyka VTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE należy zidentyfikować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zuklopentiksolem oraz należy podjąć środki zapobiegawcze.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku wymagają dokładnego nadzoru, ponieważ są szczególnie narażeni na wystąpienie takich niepożądanych efektów, jak sedacja, hipotensja tętnicza, dezorientacja i zaburzenia temperatury ciała.

Choroby układu krążenia mózgu

Podczas stosowania niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z demencją obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka zaburzeń naczyniowych mózgu. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych i u innych grup pacjentów. Zuklopentiksol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju udaru mózgu.

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z demencją

Dane dwóch dużych badań klinicznych wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku z demencją, którzy stosują leki przeciwpsychotyczne, mają nieco większe ryzyko zgonu niż pacjenci, którzy nie stosują tych leków. Dane do dokładnego określenia tego ryzyka są niewystarczające, a przyczyna zwiększonego ryzyka jest nieznana.

Zuklopentiksol nie jest wskazany do leczenia zaburzeń zachowania związanych z demencją.

Składniki pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę w postaci monohydratu. Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Tabletki zawierają olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Zuklopentiksol nie powinien być przepisywany w czasie ciąży, chyba że oczekiwana korzyść dla pacjentki przewyższa teoretyczne ryzyko dla płodu.

Noworodki matek, które stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym zuklopentiksol) w trzecim trymestrze ciąży, mogą mieć ryzyko rozwoju działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych lub objawów odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem trwania po porodzie. Zgłaszano przypadki pobudzenia, hipertonusu, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub trudności z karmieniem. Dlatego noworodki wymagają dokładnej opieki.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Zuklopentiksol występuje w mleku matki w niskich stężeniach, jego wpływ na niemowlę przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest mało prawdopodobny. Dawkę, którą otrzymuje niemowlę z mlekiem matki, stanowi mniej niż 1% dziennej dawki matki (mg/kg). Karmienie piersią może być kontynuowane w czasie leczenia zuklopentiksolem, jeśli jest klinicznie wskazane, ale zaleca się nadzór lekarza nad niemowlęciem, szczególnie w pierwszych 4 tygodniach po porodzie.

Plodność

Zgłaszano takie działania niepożądane, jak hiperprolaktynemia, galaktoreja, amenoreja, dysfunkcja erektylna i brak ejakulacji. Te przypadki mogą negatywnie wpływać na funkcję seksualną u kobiet i mężczyzn oraz na zdolność do zapłodnienia.

Jeśli wystąpi klinicznie istotna hiperprolaktynemia, galaktoreja, amenoreja lub zaburzenia seksualne, należy rozważyć zmniejszenie dawki (jeśli to możliwe) lub przerwanie leczenia. Efekty po odstawieniu leku są odwracalne.

Podawanie zuklopentiksolu samcom i samiczkom szczurów wiązało się z pewnym opóźnieniem kopulacji. W eksperymencie, w którym zuklopentiksol podawano z pożywieniem, zaobserwowano pogorszenie parametrów kopulacji i zmniejszenie zdolności do zapłodnienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Klopidogrel jest środkiem uspokajającym. Pacjenci, którzy przyjmują leki psychotropowe lub po spożyciu alkoholu, mogą odczuwać pewne zmniejszenie ogólnej uwagi i koncentracji. Należy ich poinformować o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, jeśli występuje u nich nieostrość widzenia.

Sposób stosowania i dawki.

• Dorośli *

Dawkowanie leku należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta. Zazwyczaj na początku leczenia należy stosować niewielkie dawki, które następnie należy jak najszybciej zwiększyć do optymalnego poziomu skutecznego, w zależności od efektu klinicznego. Dawkę utrzymującą przyjmuje się zazwyczaj raz dziennie, wieczorem. Tabletki należy połykać, popijając wodą.

• Ostra schizofrenia i inne ostre psychozy. Silne stany pobudzenia. Mania *

Zwykle przepisuje się 10–50 mg na dobę. W przypadku nasilonych zaburzeń i stanów o umiarkowanym nasileniu, dawkę początkową 20 mg na dobę można w razie potrzeby zwiększać o 10–20 mg co 2–3 dni do 80 mg na dobę i więcej. Maksymalna dawka pojedyncza to 40 mg, a dawka dzienna to 150 mg.

• Przewlekła schizofrenia i inne przewlekłe psychozy *

Dawka utrzymująca wynosi 20–40 mg na dobę.

• Niepokój u pacjentów z upośledzeniem umysłowym *

Zwykle przepisuje się 10–20 mg na dobę, w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 30–40 mg na dobę.

• Pacjenci w wieku podeszłym *
  Należy przepisywać niższe dawki terapeutyczne.

• Zaburzenia funkcji nerek *
  U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zuklopentiksol należy stosować w dawkach zwykłych.

• Zaburzenia funkcji wątroby *
  Zaleca się ostrożne dobrać dawkę, a jeśli to możliwe, oznaczenie stężenia leku w osoczu.

• Dzieci *

Nie zaleca się stosowania u dzieci i nastolatków ze względu na brak danych klinicznych.

*** Przeciwskazania. ***

• Objawy: * senność, śpiączka, zaburzenia ekstrapiramidowe, drgawki, hipotensja tętnicza, szok, hipotermia lub hipertermia.

W przypadku jednoczesnego przedawkowania w połączeniu ze środkami wpływającymi na czynność serca odnotowano przypadki zmian w EKG, wydłużenia odcinka QT, tachykardii typu torsade de pointes, arytmii komorowych oraz zatrzymania serca.

• Leczenie * objawowe i wspierające. Należy podjąć działania wspierające czynność układu oddechowego i układu krążenia.

Nie należy stosować adrenaliny, ponieważ może to prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Drgawki mogą być leczone diazepem, a zaburzenia ruchowe – biperidenem.

W razie potrzeby mogą być podjęte następujące działania specjalne:

• Stosowanie antycholinergicznych leków przeciwparkinsonowych w przypadku wystąpienia objawów ekstrapiramidowych.
• Sedacja (benzodiazepinami) w mało prawdopodobnym przypadku wystąpienia pobudzenia nerwowego, wzmożonego pobudzenia emocjonalnego lub drgawek.
• Wstrzykiwanie dożylne infuzyjne noradrenaliny w roztworze soli fizjologicznej, jeśli u pacjenta wystąpił szok. Adrenaliny nie należy przepisywać.
• Należy rozważyć celowość przepłukania żołądka.

Niepożądane działania.

Niepożądane efekty w większości przypadków są zależne od dawki. Ich częstość i nasilenie są bardziej wyrażone na początku terapii i zmniejszają się w trakcie dalszego leczenia.

Możliwe wystąpienie zaburzeń pozapiramidowych, szczególnie w początkowej fazie terapii. W większości przypadków koryguje się je poprzez zmniejszenie dawek i/lub zastosowanie leków przeciwparkinsonowskich. Profilaktyczne stosowanie tych ostatnich nie jest zalecane. Leki przeciwparkinsonowskie nie łagodzą późnej dyskinezy, a wręcz mogą ją nasilić. Zaleca się zmniejszenie dawki lub, jeśli to możliwe, przerwanie terapii zuklopinolem. W przypadku trwającej akatyzji zaleca się stosowanie benzodiazepiny lub propranololu.

Częstość niepożądanych działań wymienionych poniżej w tabeli określa się jako:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000) lub nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach wydłużenia interwału QT, arytmii komorowej: migotania komór, tachykardii komorowej, tachykardii typu torsade de pointes, zatrzymania serca i nagłego skutku śmiertelnego podczas stosowania leków należących do klasy terapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, w tym zuklopentyksolu.

Nagłe zaprzestanie stosowania zuklopentyksolu może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, najczęściej to nudności, wymioty, anoreksja, biegunka, rhinorrhea, potliwość, mialgia, parestezje, bezsenność, niepokój, lęk i pobudzenie. Pacjenci mogą również doświadczać zawrotów głowy, zmieniających się uczuć ciepła lub zimna oraz drżenia. Objawy te pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1–4 dni od zaprzestania stosowania i ustępują w ciągu 7–14 dni.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie. 100 tabletek w pojemniku plastikowym, w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. H. Lundbeck A/S.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Dania (Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark).