Clopixol

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale CLOPIXOL (CLOPIXOL®)

Composizione:

Principio attivo: zuclopentixolo;

1 compressa contiene cloridrato di zuclopentixolo equivalente a 2 o 10 mg di zuclopentixolo;

Eccipienti: amido di patata; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; copovidone; glicerolo (85 %); talco; olio di ricino idrogenato; stearato di magnesio; ipromellosa; macrogol 6000; diossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore rosato chiaro (2 mg) e rosso-brunastro chiaro (10 mg).

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Antipsicotici. Derivati dei tioxanteni. Zuclopentixolo.

Codice ATC N05AF05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Zuclopentixolo è un neurolettico appartenente al gruppo dei tioxanteni.

L’effetto antipsicotico dei neurolettici è associato al blocco dei recettori della dopamina e possibilmente anche al coinvolgimento del blocco dei recettori 5HT. In vitro, lo zuclopentixolo presenta un’elevata affinità sia per i recettori dopaminergici D1 e D2, sia per i recettori α1-adrenergici e i recettori 5HT2, ma non presenta affinità per i recettori colinergici muscarinici. Ha una debole affinità per i recettori istaminici (H1) e non esercita alcun effetto di blocco sui recettori α2-adrenergici.

In vivo, l’affinità per i siti di legame D2 prevale rispetto a quella per i recettori D1. Lo zuclopentixolo è un neurolettico ad alto potere, come dimostrato da tutti i test comportamentali di attività neurolettica (capacità di bloccare i recettori della dopamina). Con dosaggi medi giornalieri e somministrazione orale a scopo antipsicotico, si osserva un’affinità per i siti di legame bloccanti il recettore dopaminergico D2 in modelli in vitro e in vivo.

L’inibizione dell’attività locomotoria e il prolungamento del sonno indotto da alcol e barbiturici indicano l’effetto sedativo dello zuclopentixolo.

Come la maggior parte degli altri neurolettici, lo zuclopentixolo aumenta il livello sierico di prolattina.

Efficacia clinica e sicurezza

Lo zuclopentixolo deve essere prescritto per il trattamento di psicosi acute e croniche, nonché per la terapia di pazienti con disturbi intellettivi associati a comportamento iperattivo e distruttivo.

Oltre alla marcata riduzione o completa eliminazione dei sintomi fondamentali della schizofrenia, come allucinazioni, mania e alterazioni del pensiero, lo zuclopentixolo riduce efficacemente i sintomi concomitanti, come ostilità, sospettosità, ansia e aggressività.

Lo zuclopentixolo determina un effetto sedativo transitorio e dipendente dalla dose. Tuttavia, tale sedazione iniziale è generalmente vantaggiosa nella fase iniziale della malattia. La tolleranza all’effetto sedativo non specifico si sviluppa rapidamente.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 4 ore. Lo zuclopentixolo deve essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità per via orale è di circa il 44%.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (Vd)β è di circa 20 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 98–99%.

Metabolismo

Lo zuclopentixolo viene metabolizzato attraverso tre principali vie: ossidazione a solfossido, dealkilazione della catena laterale e coniugazione con acido glucuronico. I metaboliti sono privi di attività psicofarmacologica. Lo zuclopentixolo prevale rispetto ai metaboliti nel cervello e in altri tessuti.

Bi trasformazione

Il tempo di dimezzamento (T1/2β) è di circa 20 ore e la clearance sistemica (Cls) è di circa 0,86 l/min. Lo zuclopentixolo viene eliminato principalmente attraverso le feci e in parte (circa il 10%) attraverso le urine. Solo circa lo 0,1% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata, il che indica un carico minimo del farmaco sui reni.

Lo zuclopentixolo penetra in piccole quantità nel latte materno. In donne trattate con il farmaco per via orale o con il decanoato, il rapporto costante tra concentrazione nel latte materno e concentrazione plasmatica prima della somministrazione della successiva dose è stato di circa 0,29.

Linearità

La cinetica è lineare. Le concentrazioni di equilibrio si raggiungono entro 3–5 giorni. Con l’assunzione di 20 mg di zuclopentixolo per via orale una volta al giorno, il livello minimo medio costante è stato di circa 25 nmol/l.

Pazienti anziani

I parametri farmacocinetici dipendono significativamente dall’età del paziente.

Compromissione renale

Alla luce delle caratteristiche sopra descritte riguardo all’eliminazione del farmaco, si può presumere che una ridotta funzionalità renale probabilmente non avrà un grande impatto sul livello plasmatico del farmaco.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati.

Polimorfismo

Studi in vivo hanno dimostrato che alcuni dei percorsi metabolici sono soggetti a polimorfismo genetico dell’ossidazione della sparteina/debrisoquina (CYP2D6).

Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Si raccomanda una concentrazione minima plasmatica (ossia la concentrazione misurata prima della somministrazione della dose) nell’intervallo di 2,8–12 ng/ml (7–30 nmol/l) per il trattamento di mantenimento di pazienti con schizofrenia di grado lieve o moderato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Schizofrenia acuta e cronica e altri disturbi psicotici, specialmente con sintomi quali allucinazioni, manie e alterazioni del pensiero associate ad agitazione, irrequietezza, ostilità e aggressività.

Fase maniacale del disturbo bipolare (psicosi maniaco-depressiva).

Agitazione o altri disturbi comportamentali in pazienti con ritardo mentale.

Controindicazioni

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale, collasso circolatorio, depressione del livello di coscienza di qualsiasi origine (ad esempio, dovuta all'effetto di alcol, intossicazione da barbiturici o oppioidi), coma.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Combinazioni che richiedono cautela nell'uso

Zuclopentixolo può potenziare gli effetti degli agenti utilizzati per l'anestesia generale e degli anticoagulanti e prolungare la durata d'azione dei bloccanti della trasmissione neuromuscolare.

Possono essere potenziati gli effetti anticolinergici dell'atropina o di altri medicinali con proprietà anticolinergiche.

Zuclopentixolo può potenziare l'azione sedativa dell'alcol, dei barbiturici e degli inibitori del sistema nervoso centrale.

I neurolettici possono potenziare o ridurre l'effetto degli agenti antipertensivi; l'effetto ipotensivo della guanetidina e di agenti con meccanismo d'azione simile è attenuato.

L'associazione di neurolettici con litio o sibutramina aumenta il rischio di neurotossicità.

Gli antipsicotici possono potenziare gli effetti cardiodeprimenti della chinidina e l'assorbimento di corticosteroidi e digossina.

Può essere potenziato l'effetto ipotensivo di agenti antipertensivi appartenenti al gruppo dei vasodilatatori, come l'idralazina, e degli α-bloccanti (ad esempio, doxazosina) o della metildopa.

Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici si inibiscono reciprocamente nel loro metabolismo e può peggiorare il controllo del diabete mellito.

Zuclopentixolo può ridurre l'efficacia della levodopa, degli agenti adrenergici e degli anticonvulsivanti; inoltre, la combinazione con metoclopramide, piperazina e farmaci antiparkinsoniani aumenta il rischio di sviluppare disturbi extrapiramidali come discinesia tardiva.

Poiché zuclopentixolo è in parte metabolizzato dal CYP2D6, l'uso concomitante di medicinali in grado di inibire questo enzima può rallentare l'eliminazione di zuclopentixolo.

L'allungamento dell'intervallo QT associato all'uso di antipsicotici può essere accentuato dall'uso concomitante di altri medicinali in grado di prolungare significativamente l'intervallo QT. Si deve evitare la combinazione con medicinali come:

• Classe Ia e III di antiaritmici (ad esempio chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide).
• Alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina).
• Alcuni antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina).
• Alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo).
• Alcuni antibiotici chinolonici (ad esempio gatifloxacina, moxifloxacina).

L'elenco sopra riportato non è completo; si deve evitare la combinazione con altri singoli medicinali in grado di prolungare significativamente l'intervallo QT (come cisapride, litio).

Anche gli agenti che alterano l'equilibrio elettrolitico, ad esempio i diuretici tiazidici (ipokaliemia), e quelli che aumentano la concentrazione di zuclopentixolo devono essere utilizzati con cautela, poiché possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie maligne.

Gli antipsicotici possono manifestare antagonismo verso gli effetti dell'adrenalina e di altri simpaticomimetici e neutralizzare gli effetti antipertensivi della guanetidina e di altri agenti adrenobloccanti simili.

Caratteristiche di utilizzo.

È necessario prestare cautela nei pazienti con le seguenti condizioni: malattie epatiche; malattie cardiache o aritmie; gravi malattie respiratorie; insufficienza renale; epilessia (e condizioni predisponenti all’epilessia, come astinenza da alcol o lesioni cerebrali); malattia di Parkinson; glaucoma ad angolo chiuso; iperplasia prostatica; ipotiroidismo; ipertiroidismo; miastenia grave; feocromocitoma e pazienti con ipersensibilità nota ai tioxanteni o ad altri antipsicotici.

Sono stati descritti casi di comparsa di sintomi acuti da astinenza, inclusi nausea, vomito, sudorazione e insonnia, dopo l’interruzione brusca del trattamento con antipsicotici. Inoltre, possono verificarsi recidive dei sintomi psicotici e sono stati riportati casi di disturbi motori involontari (come acatisia, distonia e discinesia). Per questo motivo si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente.

Esiste il rischio di sviluppare il sindrome neurolettica maligna (ipertermia, rigidità muscolare, alterazione della coscienza, disfunzione del sistema nervoso autonomo) con l’uso di qualsiasi neurolettico. Il rischio potrebbe essere maggiore con l’uso di più farmaci contemporaneamente. I casi letali si sono verificati principalmente in pazienti con sindrome organica preesistente, con rallentamento psichico, abuso di oppiacei o alcol.

Trattamento: interruzione dei neurolettici, misure sintomatiche e di supporto generale. Possono essere utilizzati dantrolene e bromocriptina.

I sintomi possono persistere per una settimana o più dopo l’interruzione delle formulazioni orali e per un periodo leggermente più lungo dopo l’uso di formulazioni depot.

Come altri neurolettici, lo zuclopentixolo deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con sindrome cerebrale organica, convulsioni e malattia epatica progressiva.

Sono stati riportati rari casi di alterazioni patologiche degli esami ematici. In caso di segni di infezione persistente, è necessario effettuare esami ematici completi.

Come altri farmaci antipsicotici, lo zuclopentixolo può alterare il fabbisogno di insulina e la tolleranza al glucosio, richiedendo un aggiustamento della terapia antidiabetica nei pazienti con diabete mellito.

Durante la terapia di mantenimento, specialmente con dosi elevate, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato e deve essere periodicamente valutata la possibilità di ridurre la dose di mantenimento.

Come altri farmaci appartenenti alla classe terapeutica degli antipsicotici, lo zuclopentixolo può causare un allungamento dell’intervallo QT. Un’allungamento preesistente dell’intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie gravi. Pertanto lo zuclopentixolo deve essere usato con cautela in pazienti con sospetta ipokaliemia, ipomagnesiemia o predisposizione genetica a tali condizioni, nonché in pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari, come allungamento dell’intervallo QT, bradicardia significativa (<50 bpm), infarto miocardico recente, scompenso cardiaco decompensato o aritmia cardiaca. È consigliabile evitare il trattamento concomitante con altri antipsicotici.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché i pazienti che assumono antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio devono essere identificati prima e durante il trattamento con zuclopentixolo e devono essere adottate misure preventive.

Pazienti anziani

I pazienti anziani richiedono un monitoraggio attento poiché sono particolarmente suscettibili a effetti indesiderati come sedazione, ipotensione arteriosa, confusione mentale e alterazioni della temperatura corporea.

Malattie cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati controllati con placebo, l’uso di alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza ha mostrato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari di circa tre volte. Il meccanismo di questo aumento di rischio è sconosciuto. Un aumento di rischio non può essere escluso con l’uso di altri antipsicotici o in altre categorie di pazienti. Lo zuclopentixolo deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza

Dati provenienti da due ampi studi clinici indicano che i pazienti anziani con demenza che assumono farmaci antipsicotici hanno un rischio leggermente maggiore di esito fatale rispetto ai pazienti che non assumono tali farmaci. I dati attuali non sono sufficienti per determinare con precisione questo rischio e la causa dell’aumento non è nota.

Lo zuclopentixolo non è indicato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza.

Sostanze ausiliarie

Le compresse contengono monoidrato di lattosio. Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Le compresse contengono olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Lo zuclopentixolo non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso per la paziente non superi il rischio teorico per il feto.

Neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso lo zuclopentixolo) nell’ultimo trimestre di gravidanza possono presentare un rischio di effetti avversi, inclusi sintomi extrapiramidali o sintomi da astinenza, la cui gravità e durata possono variare dopo il parto. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o difficoltà nell’allattamento. Pertanto, i neonati richiedono un’osservazione attenta.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Lo zuclopentixolo è presente nel latte materno in basse concentrazioni; il suo effetto sul neonato durante il trattamento a dosi terapeutiche è improbabile. La dose ricevuta dal neonato attraverso il latte materno è inferiore all’1% della dose giornaliera materna e dipende dal peso corporeo della madre (mg/kg). L’allattamento al seno può continuare durante il trattamento con zuclopentixolo se clinicamente indicato, ma si raccomanda un monitoraggio medico del neonato, specialmente nelle prime 4 settimane dopo la nascita.

Fertilità

Sono stati riportati effetti indesiderati come iperprolattinemia, galattorrea, amenorrea, disfunzione erettile e assenza di eiaculazione. Questi effetti possono influire negativamente sulla funzione sessuale femminile o maschile e sulla capacità di concepimento.

In caso di iperprolattinemia clinicamente significativa, galattorrea, amenorrea o disfunzione sessuale, si deve considerare la riduzione della dose (se possibile) o l’interruzione del trattamento. Gli effetti dopo la sospensione del farmaco sono reversibili.

L’amministrazione di zuclopentixolo a ratti maschi e femmine è stata associata a un certo ritardo nell’accoppiamento. In uno studio in cui lo zuclopentixolo è stato somministrato con il cibo, si è osservato un peggioramento dei parametri riproduttivi e una riduzione della fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Clopixol è un agente sedativo. I pazienti che assumono farmaci psicotropi o che hanno consumato alcol possono riscontrare una riduzione dell’attenzione generale e della concentrazione. Devono essere avvertiti del possibile effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

I pazienti non devono guidare veicoli se presentano visione offuscata.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Le dosi del farmaco devono essere stabilite individualmente in base alle condizioni del paziente. In genere, all'inizio del trattamento si devono utilizzare dosi ridotte, da aumentare il più rapidamente possibile fino al livello ottimale efficace in base all'effetto clinico. La dose di mantenimento viene generalmente assunta una volta al giorno, alla sera. Le compresse devono essere inghiottite con acqua.

Schizofrenia acuta e altri disturbi psicotici acuti. Stati acuti marcati di agitazione. Mancanza

Solitamente si prescrivono da 10 a 50 mg al giorno. In caso di disturbi marcati e stati di intensità moderata, la dose iniziale di 20 mg al giorno può essere aumentata, se necessario, di 10-20 mg ogni 2-3 giorni fino a 80 mg al giorno o più. La dose massima per singola assunzione è di 40 mg e la dose massima giornaliera è di 150 mg.

Schizofrenia cronica e altri disturbi psicotici cronici

La dose di mantenimento è di 20-40 mg al giorno.

Agitazione in pazienti con ritardo mentale

Solitamente si prescrivono da 10 a 20 mg al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata fino a 30-40 mg al giorno.

Pazienti anziani. È necessario prescrivere le dosi terapeutiche più basse.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con alterazioni della funzionalità renale, lo zuclopentixolo può essere somministrato alle dosi abituali.

Alterazioni della funzionalità epatica. Si raccomanda un'attenta titolazione della dose e, se possibile, la determinazione del livello del farmaco nel siero.

Bambini.

L'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato per mancanza di dati clinici.

Sovradosaggio.

Sintomi: sonnolenza, coma, disturbi extrapiramidali, convulsioni, ipotensione arteriosa, shock, ipo- o ipertermia.

In caso di sovradosaggio concomitante con sostanze in grado di influenzare l'attività cardiaca, sono stati riportati casi di alterazioni dell'ECG, prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia torsione di punta, aritmie ventricolari e arresto cardiaco.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. Devono essere adottate misure per sostenere l'attività respiratoria e cardiovascolare.

Non si deve usare epinefrina, poiché potrebbe causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Le convulsioni possono essere trattate con diazepam e i sintomi dei disturbi motori con biperidene.

Se necessario, possono essere adottate le seguenti misure specifiche:

• Utilizzo di farmaci antiparkinsoniani anticolinergici in caso di comparsa di sintomi extrapiramidali.
• Sedazione (con benzodiazepine) nel caso improbabile di insorgenza di agitazione nervosa, eccitazione emotiva o convulsioni.
• Infusione endovenosa di noradrenalina in soluzione salina in caso di shock. L'adrenalina è controindicata.
• Va valutata l'opportunità di lavanda gastrica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nella maggior parte dei casi sono dipendenti dalla dose. La loro frequenza e gravità sono più marcate all'inizio del trattamento e diminuiscono con la prosecuzione della terapia.

È possibile lo sviluppo di disturbi extrapiramidali, specialmente nella fase iniziale della terapia. Nella maggior parte dei casi questi possono essere corretti riducendo il dosaggio e/o somministrando farmaci antiparkinsoniani. L'uso profilattico regolare di questi ultimi non è raccomandato. I farmaci antiparkinsoniani non alleviano la discinesia tardiva, anzi possono peggiorarla. Si raccomanda di ridurre il dosaggio oppure, se possibile, interrompere il trattamento con zuclopentixolo. In caso di akatisia persistente, si raccomanda l'uso di un benzodiazepina o di propranololo.

La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è definita come:

molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000) oppure non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sono stati segnalati rari casi di allungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari: fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, tachicardia torsione di punta, arresto cardiaco e esito fatale improvviso con l'uso di medicinali appartenenti alla classe terapeutica degli antipsicotici, inclusa la zuclopentixolo.

L'interruzione improvvisa del trattamento con zuclopentixolo può essere accompagnata da sintomi da astinenza, i più comuni dei quali sono nausea, vomito, anoressia, diarrea, rinorrea, sudorazione, mialgie, parestesie, insonnia, irrequietezza, ansia e agitazione. I pazienti possono inoltre avvertire vertigini, sensazioni alterne di caldo o freddo e tremore. Tali sintomi si manifestano generalmente entro 1-4 giorni dall'interruzione del trattamento e si riducono entro 7-14 giorni.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Confezionamento. 100 compresse in un contenitore di plastica all'interno di una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. H. Lundbeck A/S.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ottiliavej 9, 2500 Valby, Danimarca (Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark).