Klopidogrel Macleods

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KLOPIDOGREL MACLEODS (CLOPIDOGREL MACLEODS)

Skład:

substancja czynna: klopidogrel w postaci kwasu siarkowego klopidogrelu;

1 tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu w postaci kwasu siarkowego klopidogrelu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, dwutlenek krzemu, wodorowodorowana oleina rycynowa, dimetykon; powłoka: Instacoat Universal Pink A05G30176 (hipromeloza, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o różowym kolorze, z wygrawerowanym oznaczeniem „L11” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłytkowe. Leki przeciwagregacyjne.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidogrel selektywnie hamuje wiązanie adenozyno-5'-difosforanu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi konieczna jest biotransformacja klopidogrelu. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, blokując wzrost aktywności płytek krwi wywołany uwalnianiem się ADP. Klopidogrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP płytek krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione do końca ich cyklu życia. Normalna funkcja płytek krwi przywracana jest z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg klopidogrel istotnie opóźnia ADP-indukowaną agregację płytek krwi. Działanie to postępuje i ustala się między 3 a 7 dniem. W stanie stacjonarnym średnie stężenie hamowania agregacji przy dawce dobowej 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w pięciu podwójnych, ślepych badaniach, w których wzięło udział ponad 88 000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (KAS); badania CURE, CLARITY, COMMIT oraz ACTIVE-A – porównanie klopidogrelu i placebo, oba w połączeniu z KAS oraz inną standardową terapią.

Ostrego zawału mięśnia serca (ZMS), niedawnego udaru mózgu lub uznanej choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19 185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny ZMS (<35 dni temu), niedawny udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub uznana choroba tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci byli losowani do otrzymywania klopidogrelu 75 mg na dobę lub KAS 325 mg na dobę, po czym byli obserwowani od 1 do 3 lat. W podgrupie ZMS większość pacjentów otrzymywała KAS w pierwszych kilku dniach po wystąpieniu ZMS.

Klopidogrel w porównaniu z KAS istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (punkt końcowy złożony obejmujący ZMS, udar niedokrwienny i śmierć). W analizie zgodnie z przypisanym na początku leczeniem zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidogrelu i 1020 zdarzeń w grupie KAS (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) = 8,7% [95% CI: 0,2-16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo około 10 pacjentów [CI: 0-20] uniknęło wystąpienia nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza całkowitej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidogrelem (5,8%) a KAS (6%).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (ZMS, udar niedokrwienny i CTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z CTO (szczególnie u tych, którzy przebyli ZMS) (WZR = 23,7%; CI: 8,9-36,2), mniejszy efekt (nieistotnie różniący się od efektu KAS) odnotowano u pacjentów po udarze (WZR = 7,3%; CI: -5,7-18,7 [p = 0,258]). U pacjentów włączonych do badania, którzy niedawno przebyli ZMS, wpływ klopidogrelu był liczbowo mniejszy, ale statystycznie nie różnił się od wpływu KAS (WZR = -4%; CI: -22,5-11,7 [p = 0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów różnej wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidogrelu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej był niższy niż u pacjentów poniżej 75 roku życia.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, pozostaje niepewne, czy istnieją rzeczywiste różnice w względnej redukcji ryzyka u pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Ostry zespół wieńcowy. W badaniu CURE włączono 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. Pacjenci mieli zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci byli losowani do otrzymywania klopidogrelu (dawka ładunkowa – 300 mg, następnie 75 mg na dobę, n = 6259) lub placebo (n = 6303), oba w połączeniu z KAS (75–325 mg raz na dobę) oraz inną standardową terapią. Leczenie trwało do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało również terapię towarzyszącą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90% pacjentów otrzymywało heparyny. Takie leczenie towarzyszące nie miało istotnego wpływu na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidogrelem i placebo. Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), ZMS lub udar], wyniosła 582 (9,3%) w grupie klopidogrelu i 719 (11,4%) – w grupie placebo. WZR = 20% (95% CI: 10-28%; p = 0,00009) dla grupy klopidogrelu (17% – przy zachowawczym leczeniu, 29% – jeśli pacjentom wykonano przezskórne interwencje wieńcowe z lub bez implantacji stentu i 10% – jeśli wykonano aortokoronarne sztuczne przeszczepy). Zapobieganie rozwojowi nowych zaburzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) miało miejsce z WZR wynoszącym 22% (CI: 8,6-33,4), 32% (CI: 12,8-46,4), 4% (CI: -26,9-26,7), 6% (CI: -33,5-34,3) i 14% (CI: -31,6-44,2) w okresach 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidogrel + KAS nie wzrastał dalej, podczas gdy ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie klopidogrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolytycznej (WZR = 43,3%; CI: 24,3-57,5%) oraz inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa (WZR = 18,2%; CI: 6,5-28,3%).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwotny punkt końcowy (SSN, ZMS, udar lub refraktarna niedokrwistość), wyniosła 1035 (16,5%) w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8%) – w grupie placebo. WZR = 14% (95% CI 6-21%, p = 0,0005) w grupie klopidogrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZMS [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu i 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q, ryzyko od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami pierwotnej analizy. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17% całej grupy pacjentów CURE), u których wszczepiono stent (PCI-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidogrelem w porównaniu z placebo obserwowano istotne WZR (26,2%), co świadczy na korzyść klopidogrelu w zapobieganiu rozwojowi pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar), a także istotne WZR (23,9%) dla drugiego złożonego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar lub refraktarna niedokrwistość). Ponadto profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów zgadzają się z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidogrelu był wykazany niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)). Skuteczność klopidogrelu nie zależała od dawki KAS (75–325 mg raz na dobę).

U pacjentów z ostrym ZMS z uniesieniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klopidogrelu w dwóch randomizowanych, placebo-kontrolowanych, podwójnych ślepych badaniach – CLARITY i COMMIT.

W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZMS z uniesieniem odcinka ST i zaplanowano terapię lekami trombolytycznymi. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (300 mg dawki ładunkowej, następnie 75 mg/dobę, n = 1752) lub placebo (n = 1739), oba w połączeniu z KAS (dawka ładunkowa – 150–325 mg, następnie 75–162 mg/dobę), lekami fibrynolitycznymi, w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzja tętnicy związanej z zawałem, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, śmierć lub nawrót ZMS przed wykonaniem angiografii wieńcowej. U pacjentów, u których nie wykonano angiografii, pierwotnym punktem końcowym była śmierć lub nawrót ZMS do 8 dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7% kobiet, 29,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrynospecyficzne – 68,7%, fibrynoniespecyficzne – 31,1%), 89,5% – heparynę, 78,7% – beta-blokery, 54,7% – inhibitory ACE i 63% – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15% pacjentów z grupy otrzymującej klopidogrel i 21,7% z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7% i przewagę 36% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24-47%; p < 0,001), głównie z powodu zmniejszenia przypadków okluzji tętnicy związanej z ZMS. Przewaga ta była obserwowana we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji ZMS i rodzaju otrzymywanej terapii fibrynolitykami lub heparynami.

Dwuczynnikowy projekt badania COMMIT objął 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZMS, potwierdzone odchyleniami od normy wskaźników EKG (np. uniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n = 22 961) lub placebo (n = 22 891) w połączeniu z KAS (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Złożonymi pierwotnymi punktami końcowymi była śmierć z dowolnej przyczyny oraz pierwszy nawrót ZMS, udar lub śmierć. W grupie pacjentów było 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku powyżej 60 lat (26% – powyżej 70 lat) i 54,5% pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidogrel istotnie zmniejszał względne ryzyko wystąpienia śmierci z dowolnej przyczyny o 7% (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu ZMS, udaru lub śmierci o 9% (p = 0,002), przy czym względne i absolutne zmniejszenie wyniosło odpowiednio 0,5% i 0,9%. Efekt ten był obserwowany u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych w pierwszych 24 godzinach.

Migotanie przedsionków (MP). W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z MP, którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania, lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli planowano im terapię antagonistami witaminy K (AWK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AWK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do jej przyjmowania.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwzakrzepowa antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i KAS.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + KAS (n = 3772) z placebo + KAS (n = 3782). Zalecana dawka KAS wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci, losowani do programu ACTIVE, mieli dokumentalnie potwierdzone MP, tj. postać stałą MP lub co najmniej 2 epizody MP paroksystalnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek powyżej 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat i/lub cukrzyca wymagająca leczenia lekami, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty ZMS, lub dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie z powodu nadciśnienia tętniczego systemowego; wcześniejszy udar, przejściowy atak niedokrwienny (PAN), zatorowość ogólnoustrojowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45% lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średni wynik skali CHADS2 wynosił 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×10⁹/l); potrzeba stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (DLZ) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AWK z powodu opinii lekarza, niemożności monitorowania międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), skłonności do upadków lub urazu głowy lub obecności specyficznego czynnika ryzyka krwawienia; w odniesieniu do 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do przyjmowania AWK.

Kobiety stanowiły 41,8% pacjentów. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6% pacjentów było w wieku powyżej 75 lat. Ogółem 23% chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% − beta-blokery, 54,6% − inhibitory ACE oraz 25,4% − statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru, ZMS, zatorowości ogólnoustrojowej bez uszkodzenia struktur OUN lub śmierci), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + KAS oraz 924 (24,4%) w grupie placebo + KAS (WZR = 11,1%, 95% CI 2,4-19,1%; p = 0,013), głównie z powodu istotnego zmniejszenia częstości występowania udarów. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel + KAS oraz u 408 (10,8%) pacjentów otrzymujących placebo + KAS (WZR = 28,4%; 95% CI 16,8-38,3%, p = 0,00001).

Dzieci. W badaniu z zwiększaniem dawek, w którym wzięło udział 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w dawkach 0,01; 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg – wyłącznie noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek krwi), co było porównywalne z takim u dorosłych otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę.

W randomizowanym, podwójnym ślepym badaniu z grupami równoległymi (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, u których wykonano operację paliatywną tworzenia sztucznego przetoku między układem ogólnoustrojowym a płucnym, losowano do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) z jednoczesnym prowadzeniem towarzyszącej terapii podstawowej do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej tworzenia przetoku a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Oколо 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie KAS (od 1 do 23 mg/kg/dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami co do osiągnięcia pierwotnego złożonego punktu końcowego, który składał się ze zgonów, zakrzepicy przetoku lub wykonania zabiegu chirurgicznego na sercu do 120 dnia życia po wystąpieniu zdarzenia spowodowanego zakrzepicą, i wyniósł 89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo był rozwój krwawienia, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami co do częstości jego występowania. W trakcie dalszego, długoterminowego okresu obserwacji działań niepożądanych 26 pacjentów, u których przetok pozostawał w momencie osiągnięcia wieku jednego roku, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia wieku 18 miesięcy. W tym okresie obserwacji profil bezpieczeństwa leku nie zmienił się.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu biodostępności u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco szybszą szybkość wchłaniania głównego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną postacią tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel szybko wchłania się. Średnie stężenie szczytowe niezmienionego klopidogrelu w osoczu krwi (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład. Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiąże się z białkami osocza ludzkiego (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwa główne szlaki jego metabolizmu: jeden – z udziałem esteraz prowadzący do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a drugi – z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, przeszkadzając w ten sposób w agregacji płytek krwi.

Wydalanie. Po 120 godzinach od przyjęcia wewnętrznie znakowanego 14C-klopidogrelu u człowieka około 50% dawki wydala się z moczem i około 46% – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwpłytkowe, na podstawie pomiaru agregacji płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów kaukaskich (85%) i mongolskich (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi, genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli ludności kaukaskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonej formie metabolizmu CYP2C19 (nadprzyspieszony, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwpłytkowe przy zastosowaniu dawki 300 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano ogólnie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie wykazano istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wskaźnikach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z nadprzyspieszonym, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwpłytkowe u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średni wskaźnik HAP (5 μM ADP) wyniósł 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem stosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wskaźniki HAP wyniosły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg, i podobne do wskaźników uzyskanych u innych grup, wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19, przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie wyników badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Analogicznie do powyższych wyników, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem wskaźników stanu równowagi 335 pacjentów otrzymujących klopidogrel wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z pośrednim metabolizmem i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wskaźnikach HAP wyniosła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopidogrel nie był badany w trakcie prospektywnych, randomizowanych badań kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów otrzymujących klopidogrel, dla których istnieją wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A-(n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W trakcie analizy TRITON‑TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) złożona grupa, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała istotnie wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierć, ZMS i udar) lub zakrzepicy stentów niż osoby z intensywnym metabolizmem.

W trakcie analizy CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych istotnie nie zależała od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana w poniższych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było słabsze (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przecieralność kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej umożliwiające ocenę klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Efektami ubocznymi, które najczęściej obserwowano w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, były zmiany ze strony wątroby. Pojawiały się one przy podawaniu dawek niemal 25-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną 75 mg klopidogrelu na dobę u człowieka i były następstwem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych klopidogrelu u człowieka nie zaobserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu zwierzętom obserwowano słabe tolerancję żołądkową leku (pojawiał się zapalenie żołądka, zmiany erozyjne żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (niemal 25-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną 75 mg klopidogrelu na dobę u człowieka) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, a także nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Przy podawaniu samicom szczurów w okresie laktacji klopidogrel prowadził do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja czynna i jej metabolity przenikają do mleka matki. W związku z tym nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy u dorosłych:

• pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż w ciągu 35 dni od wystąpienia), po udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których rozpoznano chorobę tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
• pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent w trakcie przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z KAS (u pacjentów, którzy otrzymują standardowe leczenie farmakologiczne i u których wskazana jest terapia trombolytyczna).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w przypadku migotania przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i u których ryzyko krwawienia jest niskie, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z sekcją „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań hemoragicznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Leki przeciwzakrzepowe doustne. Jednoczesne stosowanie leku Klopidogrel Macleods z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpływa na profil farmakokinetyczny S-warfaryny ani na INR u pacjentów leczonych przez dłuższy czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). KAS nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a KAS, co zwiększa ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Mimo to klopidogrel i KAS były stosowane łącznie do 1 roku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Wyniki badania klinicznego przeprowadzonego u zdrowych ochotników wykazały, że klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny ani nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną, co zwiększa ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Środki trombolytyczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolytycznych fibrynospacjficznych lub fibrynoniеспacjficznych oraz heparyn zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolytycznych i heparyn z KAS (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). W trakcie badania klinicznego przeprowadzonego u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji leku z innymi NSAID, nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych rośnie przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu za pośrednictwem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukenazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawiorenc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka załadunkowa) i o 40% (dawka utrzymująca). To obniżenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka załadunkowa) i o 21% (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju istotnych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu krwi zmniejszyły się o 20% (dawka załadunkowa) i o 14% (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki obniżające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskrzepowe, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z oboma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało niemal niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoxydyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Leki przeciwwskrzepowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Dane uzyskane w badaniach mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że metabolity karboksylowe klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu takich leków jak fenytoina, tolbutamid i NSAID, które są metabolizowane za pomocą cytochromu P450 2C9. Mimo to wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytionę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednoczesnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidogrelem stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory ACE, blokery wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, rozkurczacze naczyń wieńcowych, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonisty GPIIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem lub kobicistatem, stwierdzono istotnie niższe poziomy aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi. Choć kliniczne znaczenie tych danych nie jest ostatecznie ustalone, napływały spontaniczne doniesienia o przypadkach reokluzji po usunięciu obturacji naczynia lub wystąpienia zdarzeń trombotycznych podczas stosowania schematu załadunkowego leczenia klopidogrelem u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmocnioną ART. Stężenia klopidogrelu i średnie poziomy hamowania agregacji płytek krwi mogą obniżać się przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Z tego powodu jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnioną ART nie jest zalecane.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania ASA, heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2 lub SSZI, czy innych leków, takich jak pentoksyfyllina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwwadzącymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni powiadomić lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem jakiegokolwiek zabiegu lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnego lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że pacjenci powinni powiadamiać lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Zespół hemolityczno-urologiczny (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu hemolityczno-urologicznego (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym jego użyciu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyobrana hemofilia. Zgłaszano przypadki rozwoju przyobranej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu protrombinowego częściowego aktywowanego (APTT), towarzyszącego lub nie towarzyszącego krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania przyobranej hemofilii. Pacjenci z potwierdzoną diagnozą przyobranej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebitego udaru niedokrwiennego. Ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się przepisywania klopidogrelu w ciągu pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi oraz słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość tiopirydyn. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przejściowej nadwrażliwości tiopirydyn. Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek ten należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia hemoragicznego diatezy jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować z ostrożnością u tych chorych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze. Tabletki leku Klopidogrel Macleods zawierają laktozę. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Tabletki leku Klopidogrel Macleods zawierają ponadto wodorowoną olej rzepakowy, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów. Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży, nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka matki, dlatego podczas leczenia lekiem Klopidogrel Macleods należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

• Dorośli, w tym osoby starsze.* Klopidogrel Macleods stosuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamca Q w EKG) leczenie klopidogrelem rozpoczyna się od dawki załadunkowej 300 mg, a następnie kontynuuje się dawką 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z ASA w dawce 75–325 mg dziennie). Ze względu na to, że stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, nie zaleca się przekraczania dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Pacjentom z ostrym zawałem serca z podniesieniem odcinka ST klopidogrel stosuje się w dawce 75 mg 1 raz dziennie, począwszy od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, w połączeniu z ASA, z zastosowaniem lub bez zastosowania leków trombolytycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie rozpoczyna się bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania kombinacji klopidogrelu z ASA w przypadku tej choroby nie była badana.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w dawce jednorazowej dziennego 75 mg. Wraz z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;

• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie powinien podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

• Niewydolność nerek.* Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Niewydolność wątroby.* Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

• Dzieci.*

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom, ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku u tej grupy wiekowej pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczenie trwało rok lub dłużej). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT oraz ACTIVE-A opisano poniżej. W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg raz dziennie było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg raz dziennie niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych uwzględniono również informacje o działaniach niepożądanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwiotok był najczęściej obserwowanym efektem ubocznym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występował w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień podczas stosowania kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji pomostowania aorto-koronarnego u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją pomostowania aorto-koronarnego, częstość występowania tego zjawiska wynosiła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych niecerebralnych lub cerebralnych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano wzrost liczby krwawień śródczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między tymi grupami pod względem częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA i 0,7% w grupie placebo + ASA), jak i udaru krwotocznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

Lista działań niepożądanych w postaci tabeli.

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub stosowania leku w praktyce klinicznej przedstawiono w poniższej tabeli. Reakcje niepożądane są pogrupowane według systemu „Organ-klasa”, a częstość ich występowania określono następująco: często (od >1/100 do <1/10), nieczęsto (od >1/1000 do <1/100), rzadko (od >1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana. Dla każdej klasy narządów reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich ciężkości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zatwierdzeniu leku przez organy dozorujące jest ważnym procederem. Umożliwia on ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy raportowania.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie. po 14 tabletek w blisterze, po 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KLOPIDOGREL MACLEODS.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Wilej Theda, PO Lodhimary, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.