Clopidogrel Mylan Pharma

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLOPIDOGREL MACLEODS

Composición:

Principio activo: clopidogrel en forma de hidrosulfato de clopidogrel;

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel en forma de hidrosulfato de clopidogrel;

Excipientes: lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, dióxido de silicio, aceite de ricino hidrogenado, dimeticona; recubrimiento: Instacoat Universal Pink A05G30176 (hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutrica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa, recubiertos con película, con la inscripción en relieve «L11» en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Antiagregantes.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosín difosfato (ADP) al receptor situado en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por el ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Para lograr una inhibición activa de la agregación plaquetaria, es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, bloqueando el aumento de la actividad plaquetaria provocado por la liberación de ADP. El clopidogrel modifica irreversiblemente los receptores de ADP en las plaquetas. Por tanto, las plaquetas que entran en contacto con el clopidogrel permanecen modificadas hasta el final de su ciclo vital. La función plaquetaria normal se recupera a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos. A partir del primer día de tratamiento con dosis diarias repetidas de 75 mg, se observa una marcada disminución de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado vuelven a los niveles basales en promedio a los 5 días tras la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en cinco estudios dobles ciegos en los que participaron más de 88.000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó clopidogrel con ácido acetilsalicílico (AAS); y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, que compararon clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19.185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un IM reciente (<35 días antes), un accidente cerebrovascular isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses antes) o enfermedad arterial periférica (EAP) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y se les siguió durante 1 a 3 años. En el subgrupo de IM, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras el IM.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó IM, accidente cerebrovascular isquémico y muerte). En el análisis según el tratamiento asignado inicialmente, se observaron 939 eventos en el grupo de clopidogrel y 1020 en el grupo de AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] = 8,7 % [IC del 95 %: 0,2-16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, aproximadamente 10 pacientes adicionales [IC: 0-20] evitaban un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre el tratamiento con clopidogrel (5,8 %) y el AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según la enfermedad subyacente (IM, accidente cerebrovascular isquémico y EAP) mostró que el efecto más pronunciado (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EAP (especialmente en aquellos que habían sufrido un IM) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9-36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7-18,7 [p = 0,258]). En pacientes con IM reciente incluidos en el estudio, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5-11,7 [p = 0,639]). Además, el análisis de subgrupos por edad indica que el efecto beneficioso del clopidogrel fue menor en pacientes de 75 años o más que en aquellos menores de 75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos específicos, no se puede determinar con certeza si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si la diferencia fue casual.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o IM sin onda Q patológica), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban alteraciones en el ECG que indicaban isquemia reciente o aumento de enzimas cardíacas o troponina I o T al menos al doble del límite superior normal. Fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg/día, n = 6259) o placebo (n = 6303), ambos en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. El tratamiento duró hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron también tratamiento concomitante con un antagonista de los receptores glucoproteicos GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no tuvo un impacto estadísticamente significativo en la frecuencia relativa de hemorragias con clopidogrel y placebo. El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), IM o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3 %) en el grupo de clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. RRR = 20 % (IC del 95 %: 10-28 %; p = 0,00009) en el grupo de clopidogrel (17 % con tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos trastornos cardiovasculares (punto final primario) mostró una RRR del 22 % (IC: 8,6-33,4), 32 % (IC: 12,8-46,4), 4 % (IC: -26,9-26,7), 6 % (IC: -33,5-34,3) y 14 % (IC: -31,6-44,2) en los períodos 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto beneficioso observado en el grupo de clopidogrel + AAS dejó de aumentar, mientras que el riesgo de hemorragias persistió (véase la sección «Instrucciones de uso»).

El uso de clopidogrel en el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3-57,5 %) y de inhibidores de los receptores glucoproteicos GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5-28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario combinado (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo de clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. RRR = 14 % (IC del 95 %: 6-21 %, p = 0,0005) en el grupo de clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo de clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con distintas características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron coherentes con los del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del grupo total de CURE) que recibieron stent (PCI-CURE) mostró que el tratamiento con clopidogrel, en comparación con placebo, produjo una RRR significativa (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una RRR significativa (23,9 %) para el segundo punto final primario combinado (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó preocupaciones especiales. Por tanto, los resultados del análisis adicional son coherentes con los del estudio completo.

El efecto beneficioso del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento inmediato y prolongado con otros fármacos cardiovasculares (heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores glucoproteicos GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA]). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).

En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY y COMMIT.

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg/día, n = 1752) o placebo (n = 1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150-325 mg, seguido de 75-162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior duró 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM hasta el día 8 o hasta el alta. En el grupo de pacientes, el 19,7 % eran mujeres y el 29,2 % tenían 65 años o más. En general, el 99,7 % recibieron fibrinolíticos (fibrinoespecíficos: 68,7 %, no fibrinoespecíficos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes del grupo que recibió clopidogrel y en el 21,7 % del grupo que recibió placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel (IC del 95 %: 24-47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción en los casos de oclusión de la arteria relacionada con el IM. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos por edad, sexo, localización del IM y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45.852 pacientes con síntomas en las últimas 24 horas que sugerían IM, confirmado por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22.961) o placebo (n = 22.891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y el primer recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte. En el grupo de pacientes, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían 60 años o más (26 % tenían 70 años o más) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), con una reducción relativa y absoluta de 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos en las primeras 24 horas.

Fibrilación auricular (FA). En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, parte independiente del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con FA que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión, los médicos incluyeron pacientes en ACTIVE-W si se planeaba iniciar terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir terapia con AVK por contraindicaciones o negativa a recibirla.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) con placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥75 años o edad entre 55 y 74 años con diabetes que requiera tratamiento medicamentoso, IM previo documentado, enfermedad coronaria isquémica documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, accidente cerebrovascular previo, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad arterial periférica documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los criterios principales de exclusión estaban: úlcera documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50×10⁹/l); necesidad de clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO), o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en ACTIVE-A no pudieron recibir AVK debido a la opinión del médico, imposibilidad de monitorear la razón normalizada internacional (INR), riesgo de caídas o traumatismo craneal, o presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 %, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % tenían 75 años o más. En total, el 23 % recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueadores, el 54,6 % inhibidores de la ECA y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de accidente cerebrovascular, IM, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (RRR = 11,1 %, IC del 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. Los accidentes cerebrovasculares ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) que recibieron placebo + AAS (RRR = 28,4 %; IC del 95 %: 16,8-38,3 %, p = 0,00001).

En niños. En un estudio de escalonamiento de dosis con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), el clopidogrel se administró en dosis sucesivas de 0,01; 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP 5 μM), comparable al observado en adultos que recibieron clopidogrel 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado doble ciego con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica que se sometieron a una cirugía paliativa con derivación sistémico-pulmonar fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con terapia básica concomitante hasta la segunda cirugía. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con derivación y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS concomitante (1-23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al logro del punto final primario combinado (muerte, trombosis de la derivación o intervención quirúrgica cardíaca antes del día 120 tras el evento relacionado con trombosis), que fue de 89 [19,1 %] en el grupo de clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Instrucciones de uso»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo de clopidogrel como en el de placebo fue la aparición de hemorragias, aunque no se observaron diferencias significativas en la frecuencia entre los grupos. Durante el período de seguimiento prolongado posterior, 26 pacientes cuya derivación permaneció al cumplir un año recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. Durante este período, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la forma tabletada registrada del fármaco.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral única y múltiple de dosis de 75 mg/día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima del clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzó aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según la excreción de metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y su metabolito circulante principal (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de metabolismo: una mediante esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que constituye el 85 % de los metabolitos circulantes en plasma), y otra mediante enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A partir del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excretó por orina y aproximadamente el 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito principal (inactivo) circulante es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, según mediciones de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 constituyen la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o disminución del metabolismo son menos frecuentes: CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 asociados con metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de la población caucásica, el 4 % de la población negra y el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos según el tipo de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios tras una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y tras una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada tratamiento se aplicó durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 63-71 % en comparación con los de metabolismo extensivo. Tras el régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un índice medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5), frente al 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en los de metabolismo intermedio. Cuando se administró el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg a individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los índices de IAP fueron del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg y similares a los obtenidos en otros grupos según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma análoga a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que consideraron el estado de equilibrio en 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 28 % en individuos con metabolismo intermedio y en un 72 % en individuos con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con diferencias en los índices de IAP de 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes que recibieron clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipo se conoce: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de individuos con metabolismo intermedio y reducido tuvo una frecuencia significativamente mayor de eventos cardiovasculares (muerte, IM y accidente cerebrovascular) o trombosis de stent que los individuos con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohortes (Simon), los individuos con metabolismo reducido tuvieron una frecuencia aumentada de eventos en comparación con los de metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohortes (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no dependió significativamente del tipo de metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) que en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o débil varía según la pertenencia racial/étnica (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentes observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Aparecieron tras la administración de dosis casi 25 veces superiores a la dosis terapéutica de 75 mg de clopidogrel/día en humanos, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático.

Con dosis altas de clopidogrel en animales, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Tras la administración de clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos), no se obtuvo evidencia de acción carcinogénica.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad del clopidogrel in vitro e in vivo, sin detectar ninguna acción genotóxica.

El clopidogrel no afectó la función reproductiva de machos y hembras de rata, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni conejos. La administración a hembras de rata durante la lactancia provocó un retraso leve en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos pasan a la leche materna. Por tanto, no puede descartarse ni el efecto directo del fármaco sobre la descendencia (toxicidad leve), ni el efecto indirecto (debido al deterioro del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica (afección arterial y aterotrombosis de los vasos sanguíneos de las extremidades inferiores);
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos aquellos a quienes se les ha implantado un stent durante una angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con AAS (en pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y a quienes se indica terapia trombolítica).

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que presenten al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos cuya administración se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de Clopidogrel Macleods con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Precauciones de empleo»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no modifica el perfil farmacocinético de la S-varfarina ni el INR en pacientes que reciben tratamiento prolongado con varfarina, la administración concomitante de clopidogrel y varfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores de glucoproteínas IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El AAS no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el tratamiento con clopidogrel. No obstante, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de empleo»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni modificó su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no alteró el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución.

Agentes trombolíticos. Se ha evaluado la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparinas con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia.

Administración concomitante con otros medicamentos. Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la acción de CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima provoque una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de empleo»).

Entre los medicamentos que inhiben la actividad de CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra conjuntamente con clopidogrel o con una diferencia de hasta 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, no se deben administrar conjuntamente omeprazol ni esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Se observó una reducción menos pronunciada en la concentración del metabolito en sangre con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y del 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa cuando clopidogrel se administró conjuntamente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció casi sin cambios cuando se administró conjuntamente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron el nivel de absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría aumentar potencialmente los niveles plasmáticos de medicamentos como fenitoína y tolbutamida, así como AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. A pesar de ello, los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse de forma segura conjuntamente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han demostrado que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Salvo la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron simultáneamente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, fármacos hipocolesterolemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

En pacientes con infección por VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) potenciada con ritonavir o cobicistat, se ha demostrado que los niveles del metabolito activo de clopidogrel son significativamente más bajos y la inhibición de la agregación plaquetaria está reducida. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está completamente clara, se han recibido informes espontáneos de casos de reoclusión tras la revascularización o aparición de eventos trombóticos durante el tratamiento con la dosis de carga de clopidogrel en pacientes con VIH que reciben TAR potenciada. Las concentraciones de clopidogrel y los niveles medios de inhibición de la agregación plaquetaria pueden disminuir con la administración concomitante de ritonavir. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Características de uso.

Hemorragia y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen posible hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»). Como otros medicamentos antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como cuando se administra junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 o ISRS, u otros medicamentos como la pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe observar cuidadosamente la aparición de signos de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad de la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada en la que el efecto antiplaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse 7 días antes de la operación. Los pacientes deben informar a su médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de que se les prescriba cualquier intervención quirúrgica o un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración de la hemorragia, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal y ocular interna).

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más de lo normal en detenerse, y que deben informar a su médico sobre cualquier episodio de hemorragia inusual (en localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han descrito casos de TTT tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es una afección potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de prolongación aislada confirmada del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin hemorragia, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir el tratamiento adecuado, y el uso de clopidogrel debe suspenderse en estos pacientes.

Reciente accidente cerebrovascular isquémico. Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda administrar clopidogrel durante los primeros 7 días tras un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genética reducida de CYP2C19, se observa menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiplaquetario menos pronunciado al administrar las dosis recomendadas.

Dado que clopidogrel se convierte parcialmente en su metabolito activo mediante la acción de CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima provoque una disminución en la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores de CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Se debe tener precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada con tienopiridinas. Se debe preguntar a los pacientes sobre antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda monitorear signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares. Los comprimidos de Clopidogrel Macleods contienen lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Además, los comprimidos de Clopidogrel Macleods contienen aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos y desechos. Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida de precaución).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto ni el desarrollo postnatal (ver subsección «Datos preclínicos de seguridad»).

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con Clopidogrel Macleods debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. Durante estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. Clopidogrel Macleods se debe tomar a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día (en combinación con AAS en dosis de 75-325 mg por día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, no se recomienda superar la dosis de AAS de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos indican el uso del medicamento hasta por 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 00 mg en combinación con AAS, con o sin uso de fármacos trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin la dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de las cuatro semanas en esta enfermedad.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75-100 mg por día) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

• Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y con riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Clopidogrel no debe administrarse a niños, ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta población de edad (ver sección «Farmacodinámica»).

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación de clopidogrel, puede producirse alargamiento del tiempo de sangría con posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce un antídoto específico para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si fuera necesario corregir inmediatamente el tiempo prolongado de sangría, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en estudios clínicos (de los cuales más de 12 000 recibieron tratamiento durante 1 año o más). Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se describen a continuación. En el estudio CAPRIE, el efecto del clopidogrel a una dosis de 75 mg al día fue comparable al del AAS a una dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se tuvieron en cuenta los datos sobre reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto en estudios clínicos como en el período poscomercialización, y en ambos casos se presentó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia total de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a una cirugía de derivación aórtico-coronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aórtico-coronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Esta magnitud fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes características basales y tipo de fibrinolítico o terapia con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia total de hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica se presentan en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se clasifican por sistema de clasificación «Órgano-clase», y su frecuencia se define como: frecuente (de >1/100 a <1/10), infrecuente (de >1/1000 a <1/100), raro (de >1/10000 a <1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida. Para cada clase de órganos, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.