Clopidogrel Macleods

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLOPIDOGREL MACLEODS (CLOPIDOGREL MACLEODS)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel sotto forma di clopidogrel idrosolfato;

1 compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel sotto forma di clopidogrel idrosolfato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, biossido di silicio, olio di ricino idrogenato, dimeticona; rivestimento: Instacoat Universal Pink A05G30176 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa, rivestite con film, con incisione «L11» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antiaggreganti.

Codice ATC B01AC04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosina difosfato (ADP) al recettore sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso GPIIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Per ottenere un'inibizione efficace dell'aggregazione piastrinica è necessaria la biotrasformazione del clopidogrel. Il clopidogrel inibisce anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, bloccando l'aumento dell'attività piastrinica dovuto al rilascio di ADP. Il clopidogrel modifica irreversibilmente i recettori dell'ADP sulle piastrine. Di conseguenza, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono alterate per tutta la loro vita. La funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità corrispondente al tasso di rinnovamento delle piastrine.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione ripetuta di 75 mg al giorno, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il grado medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli basali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia clinica e sicurezza. L'efficacia e la sicurezza del clopidogrel sono state valutate in cinque studi in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 88.000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS); gli studi CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A – confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e altra terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recente o malattia periferica delle arterie. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19.185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con IM recente (<35 giorni prima), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg al giorno o AAS 325 mg al giorno, e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo IM, la maggior parte dei pazienti assumeva AAS nei primi giorni successivi all'IM.

Rispetto all'AAS, il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato costituito da IM, ictus ischemico e morte). Nell'analisi per protocollo, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio (RRR) = 8,7% [IC 95%: 0,2-16,4]; p = 0,045). Ciò significa che ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, circa 10 pazienti aggiuntivi [IC: 0-20] evitavano un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha evidenziato differenze significative tra il trattamento con clopidogrel (5,8%) e AAS (6%).

L'analisi dei sottogruppi in base alla patologia specifica (IM, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MAP (in particolare in quelli che avevano avuto un IM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9-36,2), mentre un effetto minore (non statisticamente diverso dall'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: -5,7-18,7 [p = 0,258]). Nei pazienti che avevano avuto un IM recente, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4%; IC: -22,5-11,7 [p = 0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età indica che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti di età inferiore ai 75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nel rischio relativo ridotto tra pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o IM senza onda Q patologica), con episodi di dolore toracico o sintomi di ischemia nelle ultime 24 ore. I pazienti avevano alterazioni all'ECG indicanti nuova ischemia o un aumento degli enzimi cardiaci o della troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi 75 mg al giorno, n = 6259) o placebo (n = 6303), entrambi in combinazione con AAS (75-325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. Il trattamento è durato fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Più del 90% dei pazienti ha ricevuto eparina. Questa terapia concomitante non ha influenzato in modo statisticamente significativo la frequenza relativa di sanguinamenti nel trattamento con clopidogrel e placebo. Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario [morte cardiovascolare (MCV), IM o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo placebo. RRR = 20% (IC 95%: 10-28%; p = 0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% con trattamento conservativo, 29% se era stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10% se era stato eseguito bypass aorto-coronarico). La prevenzione di nuovi disturbi cardiovascolari (endpoint primario) si è verificata con un RRR del 22% (IC: 8,6-33,4), 32% (IC: 12,8-46,4), 4% (IC: -26,9-26,7), 6% (IC: -33,5-34,3) e 14% (IC: -31,6-44,2) nei periodi 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi dello studio, rispettivamente. Quindi, dopo più di 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L'uso del clopidogrel nello studio CURE ha ridotto la necessità di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; IC: 24,3-57,5%) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5-28,3%).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo placebo. RRR = 14% (IC 95%: 6-21%, p = 0,0005) nel gruppo clopidogrel. Questo effetto era principalmente dovuto alla riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM [287 (4,6%) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) erano coerenti con quelli dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva di 2172 pazienti (17% dell'intero gruppo CURE) ai quali era stato impiantato uno stent (PCI-CURE) ha mostrato che con il trattamento con clopidogrel, rispetto al placebo, si è osservato un significativo RRR (26,2%), a favore del clopidogrel nella prevenzione dell'endpoint primario (MCV, IM, ictus), nonché un significativo RRR (23,9%) per il secondo endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso di trattamenti acuti e a lungo termine con altri farmaci cardiovascolari (eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75-325 mg una volta al giorno).

Nei pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco – CLARITY e COMMIT.

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti con IM con elevazione del tratto ST negli ultimi 12 ore e per i quali era prevista una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi 75 mg/giorno, n = 1752) o placebo (n = 1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico di 150-325 mg, poi 75-162 mg/giorno), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up è durato 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, evidenziata nell'angiogramma prima dell'uscita dall'ospedale, morte o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l'angiografia, l'endpoint primario era la morte o la recidiva di IM entro il 9° giorno o fino all'uscita dall'ospedale. Nel gruppo dei pazienti, il 19,7% erano donne e il 29,2% avevano un'età superiore a 65 anni. Nel complesso, il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrinospecifici – 68,7%, non fibrinospecifici – 31,1%), l'89,5% eparina, il 78,7% beta-bloccanti, il 54,7% inibitori dell'ACE e il 63% statine.

L'endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo clopidogrel e dal 21,7% nel gruppo placebo. L'assoluta riduzione è stata quindi del 6,7%, con un vantaggio del 36% a favore del clopidogrel (IC 95%: 24-47%; p < 0,001), principalmente dovuto alla riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'IM. Questo vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell'IM e tipo di terapia con fibrinolitici o eparina.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45.852 pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si erano manifestati sintomi che suggerivano un IM, confermato da deviazioni dai valori normali degli esami ECG (ad esempio, elevazione o depressione del tratto ST o blocco del ramo sinistro del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n = 22.961) o placebo (n = 22.891) in combinazione con AAS (162 mg/giorno) per 28 giorni o fino all'uscita dall'ospedale. Gli endpoint primari combinati erano la morte per qualsiasi causa e il primo recidiva di IM, ictus o morte. Nel gruppo dei pazienti, il 27,8% erano donne, il 58,4% avevano un'età superiore a 60 anni (26% superiore a 70 anni) e il 54,5% riceveva fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7% (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di IM, ictus o morte del 9% (p = 0,002), con una riduzione relativa e assoluta rispettivamente dello 0,5% e dello 0,9%. Questo effetto è stato osservato nei pazienti di diverse età e sessi, indipendentemente dall'assunzione di fibrinolitici nelle prime 24 ore.

Fibrillazione atriale (FA). Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, che facevano parte del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con FA che avevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato i pazienti nello studio ACTIVE-W se era prevista la terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio, warfarin). Nello studio ACTIVE-A sono stati inclusi pazienti che non potevano ricevere la terapia AVK a causa di controindicazioni o rifiuto.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con AVK era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e AAS.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + AAS (n = 3772) con placebo + AAS (n = 3782). La dose raccomandata di AAS era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, cioè forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥75 anni o età compresa tra 55 e 74 anni e/o diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, o IM documentato pregresso, o cardiopatia ischemica documentata; trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica; ictus pregresso, attacco ischemico transitorio (AIT), embolia sistemica senza coinvolgimento del SNC; disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45% o malattia documentata dei vasi periferici. Il punteggio medio sulla scala CHADS2 era 2 (intervallo 0-6).

I principali criteri di esclusione includevano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine <50×109/l); necessità di clopidogrel o anticoagulanti orali (AOC) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa di valutazioni del medico, impossibilità di monitorare il rapporto normalizzato internazionale (INR), tendenza a cadute o lesioni craniche o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragie; per il 26% dei pazienti, la decisione del medico si basava sul rifiuto del paziente di assumere AVK.

Il 41,8% dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti aveva un'età superiore a 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti assumeva antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell'ACE e il 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo al primo evento di ictus, IM, embolia sistemica senza coinvolgimento del SNC o morte) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo clopidogrel + AAS e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + AAS (RRR = 11,1%, IC 95%: 2,4-19,1%; p = 0,013), principalmente grazie alla significativa riduzione dell'incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti che assumevano clopidogrel + AAS e in 408 (10,8%) pazienti che assumevano placebo + AAS (RRR = 28,4%; IC 95%: 16,8-38,3%, p = 0,00001).

Pediatria. In uno studio con aumento progressivo del dosaggio condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato alle dosi successive di 0,01; 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e lattanti e alla dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica era del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), paragonabile a quella osservata negli adulti che assumevano clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita di tipo cianotico, ai quali era stata eseguita un'operazione palliativa con creazione di uno shunt arterioso sistemico-polmonare, sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439) in combinazione con terapia basale concomitante fino al momento della seconda fase dell'intervento. Il tempo medio tra l'intervento palliativo con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco sperimentale era di 20 giorni. Circa l'88% dei pazienti assumeva contemporaneamente AAS (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento dell'endpoint primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo l'evento causato da trombosi, ed era pari a 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedi sezione «Modalità e posologia»). L'effetto collaterale più comune sia nel gruppo clopidogrel che nel gruppo placebo è stato lo sviluppo di emorragie, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza tra i gruppi. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine degli effetti collaterali, 26 pazienti, nei quali lo shunt era ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno, hanno ricevuto clopidogrel fino al raggiungimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha dimostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla forma tablet registrata del farmaco.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di dosi di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media del clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola di 75 mg per via orale) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è almeno del 50%, considerando l'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una con il coinvolgimento di esterasi, che porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che costituisce l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e un'altra con il coinvolgimento degli enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato per formare un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente grazie all'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo l'assunzione orale di clopidogrel marcato con 14C in soggetti umani, circa il 50% della dose viene eliminato con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 75 mg, il tempo di dimezzamento del clopidogrel è di circa 6 ore. Il tempo di dimezzamento del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati tramite aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati all'assenza o al ridotto metabolismo sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a un metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare tipo di metabolismo CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e ridotto), è stata valutata la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti con dosi di 300 mg seguite da 75 mg/giorno e dosi di 600 mg seguite da 150 mg/giorno. Ciascuno di questi regimi terapeutici è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è diminuita del 63-71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo l'applicazione del regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IAP (ADP 5 μM) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto al 39% (24 ore) e al 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e al 37% (24 ore) e al 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato applicato il regime di dosaggio 600 mg/150 mg, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP erano del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto che ricevevano dosi di 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi in base al tipo di metabolismo CYP2C19 con il regime di dosaggio 300 mg/75 mg. Sulla base degli studi sugli effetti clinici, il regime di dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato determinato.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in un meta-analisi di 6 studi che consideravano lo stato di equilibrio di 335 pazienti che assumevano clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione del metabolita attivo nel sangue era ridotta del 28% nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) era anch'essa ridotta, con una differenza nei valori di IAP rispettivamente del 5,9% e del 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

L'impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti che ricevono clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti numerosi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti che ricevevano clopidogrel e per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili i risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha avuto una frequenza significativamente più alta di eventi cardiovascolari (morte, IM e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una frequenza aumentata di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Negli analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non differiva in modo significativo in base alle caratteristiche del metabolismo.

Nessuno di questi analisi includeva un numero sufficiente di pazienti per rilevare una differenza nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie particolari di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie particolari di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno marcata (25%) rispetto allo stesso effetto in volontari sani, mentre la durata del sanguinamento era prolungata quasi quanto in volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica era buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella in volontari sani. Il prolungamento medio della durata del sanguinamento era anch'esso simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano attività metabolica intermedia e debole di CYP2C19 varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Si manifestavano con dosi quasi 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo ed erano dovuti all'effetto del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con dosi elevate di clopidogrel somministrate agli animali, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica del farmaco (gastrite, lesioni erosive dello stomaco e/o vomito).

Con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (quasi 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo) non è stata ottenuta alcuna evidenza di attività cancerogena del farmaco.

Sono stati condotti numerosi studi sulla genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma non hanno evidenziato alcuna attività genotossica del farmaco.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto, né ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. La somministrazione a femmine di ratto durante l'allattamento ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall'insorgenza), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'insorgenza) o che presentano malattia arteriosa periferica (coinvolgimento delle arterie e aterotrombosi dei vasi delle estremità inferiori);
• pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a impianto di stent durante angioplastica coronarica percutanea, in associazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, in associazione con AAS (in pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in associazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali esistono controindicazioni al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, compreso l'ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell'effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali farmaci con Clopidogrel Macleods richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante di Clopidogrel Macleods con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico della S-varfarina o del rapporto INR in pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l'uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'AAS non modifica l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'AAS sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'assunzione concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un allungamento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e AAS con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati in associazione fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela.

Agenti trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è risultata simile a quella osservata con l'uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L'uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di farmaci che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

I farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L'omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando somministrato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede un'interazione simile con esomeprazolo.

Studi osservazionali e clinici hanno fornito dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si deve somministrare omeprazolo o esomeprazolo contemporaneamente a clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Una riduzione meno marcata della concentrazione del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell'11%. I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare clopidogrel e pantoprazolo in associazione.

Non vi sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio i bloccanti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antiaggregante di clopidogrel.

Associazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta quasi invariata quando somministrata concomitantemente a fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state modificate dall'assunzione concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

Dati ottenuti da studi su microsomi epatici umani indicano che i metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l'attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente aumentare i livelli plasmatici di farmaci come fenitoina, tolbutamide e FANS, che sono metabolizzati dal citocromo P450 2C9. Tuttavia, i risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Farmaci substrato dell'enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all'inibizione dell'enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronico di clopidogrel. Data il rischio di aumento della concentrazione plasmatica, l'uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Fatta eccezione per le informazioni sull'interazione con farmaci specifici sopra riportate, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l'uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

In pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale (TAR) potenziata da ritonavir o cobicistat, sono stati osservati livelli significativamente più bassi del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia ancora del tutto chiaro, sono stati riportati casi spontanei di reocclusione dopo intervento di rimozione dell'occlusione vascolare o di eventi trombotici durante il trattamento con dose di carico di clopidogrel in pazienti con HIV in terapia TAR potenziata. Le concentrazioni di clopidogrel e i livelli medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica possono ridursi con l'uso concomitante di ritonavir. Pertanto, l'uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata non è raccomandato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, qualora durante il trattamento con il medicinale si manifestino sintomi indicativi di possibile sanguinamento, si deve procedere immediatamente ad un’analisi ematica completa e/o ad altri test appropriati (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento dovuto a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in caso di assunzione concomitante di ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, compresi gli inibitori della COX-2 o gli SSRI, o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato ad un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) del fatto che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima dell’assunzione di un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento; pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi rispetto al normale e che devono informare il medico di ogni episodio di sanguinamento insolito (per sede o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT). Sono stati riportati casi molto rari di PTT dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a manifestazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente grave, potenzialmente letale, che richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e devono ricevere un trattamento adeguato; l’assunzione di clopidogrel deve essere interrotta in questi pazienti.

Ictus ischemico recente. A causa dell’insufficienza di dati, non è raccomandato l’uso di clopidogrel entro i primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione CYP2C19 geneticamente ridotta si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate di clopidogrel.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nel paragrafo «Farmacocinetica»).

Sostanze che sono substrato dell’enzima CYP2C8. Si deve usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrato dell’enzima CYP2C8 (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata dei tienopiridinici. I pazienti devono essere valutati per la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altri tienopiridinici (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. L’uso dei tienopiridinici può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, edema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o reazioni ematologiche ad un tienopiridinico possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un altro tienopiridinico. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia ai tienopiridinici.

Alterazioni della funzionalità renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel in pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’esperienza con il medicinale in pazienti con malattie epatiche di grado medio e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata; pertanto clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti. Le compresse di Clopidogrel Macleods contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Inoltre, le compresse di Clopidogrel Macleods contengono olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrointestinali e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che il farmaco viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Clopidogrel Macleods, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata. Clopidogrel Macleods deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno (in associazione con ASA in dosi da 75 a 325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, non è raccomandato superare la dose di ASA di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici supportano l'uso del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di trattamento.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, clopidogrel deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg, in combinazione con ASA, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza la dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell'uso combinato di clopidogrel e ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questa patologia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose giornaliera singola di 75 mg. In associazione con clopidogrel, deve essere iniziato e continuato l'uso di ASA (in dosi da 75 a 100 mg al giorno) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'ora abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica nell'uso del farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica nell'uso del farmaco nei pazienti con malattia epatica di gravità moderata e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Popolazione pediatrica.

Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, è possibile un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 hanno seguito un trattamento per un anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti osservati negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono descritti di seguito. Nello studio CAPRIE, l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno è stato generalmente paragonabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, dal sesso o dalla razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono stati considerati anche i dati sugli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

La emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune, osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragia è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è stata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento di bypass aortocoronarico, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è stata simile in entrambi i gruppi. Questo dato è risultato costante nelle sottopopolazioni di pazienti con diverse caratteristiche basali e diversi tipi di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è stata più alta nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Nelle due braccia, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento del numero di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%). Non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda la frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per quanto riguarda l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o durante l'uso del medicinale nella pratica clinica sono riportati nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati sono classificati per classe organo-sistemica e la frequenza è definita come segue: comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota. Per ciascuna classe organo-sistemica, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema «Organo-classe»	Spesso	Non spesso	Raramente	Molto raramente, frequenza non nota*?
Patologie del sangue e del sistema linfatico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia grave	PTT (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia
Patologie cardiache				Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) come conseguenza di reazione di ipersensibilità al clopidogrel*
Patologie del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata delle tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)*
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione mentale
Patologie del sistema nervoso		Emorragia intracranica (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, vertigini		Alterazione del gusto
Patologie dell’occhio		Emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica)
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Epistassi			Emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo	Ematoma retroperitoneale	Emorragie gastrointestinale e retroperitoneale con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare ulcerosa o linfocitaria), stomatite
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni degli esami di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ematoma sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito, emorragie cutanee (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione pustolosa acuta generalizzata (AGEP), angioedema, eruzione eritematosa, orticaria, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzioni eritematose o esfoliative, eczema, lichen planus
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie			Ginecomastia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e delle vie urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Emorragia in sede di iniezione			Febbre
Alterazioni nei risultati di esami di laboratorio		Allungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale da parte delle autorità competenti rappresenta una procedura importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. Si invita il personale sanitario a segnalare tutte le sospette reazioni avverse attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Clopidogrel Macleods.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Theda, P.O. Lodhmyar, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.