Klacid® wewnutrznie

INSTRUKCJA dotyczÄ ce stosowania leku KLACID® wewnutrznie (KLACID® I.V.)

Skład:

substancja czynna: klarytromycyna;

1 butelka zawiera klarytromycyny 500 mg;

substancje pomocnicze: kwas laktobionowy, sodu hydroksyd.

Postać leku. Proszek do sporzÄ dzenia roztworu do wstrzykiwaÅ„ dożylnych.

Główne fizykochemiczne właściwości: proszek liofilizowany, zagęszczony, od białego do prawie białego koloru, o lekkim aromatycznym zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Klaritromycyna. Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klaritromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów.

Mikrobiologia

Działanie antybakteryjne klaritromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką rybosomu 50S wrażliwych bakterii i hamowania biosyntezy białek. Lek wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów beztlenowych i tlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klaritromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klaritromycyna in vitro jest wysoce skuteczna wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec H. pylori, przy czym aktywność klaritromycyny jest wyższa przy obojętnym pH niż przy kwasowym pH. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką skuteczność klaritromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również bakterie Gram-ujemne nieprodukujące laktozy, są odporne na klaritromycynę.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro i w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów:

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy wytwarzane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klaritromycyny.

Większość szczepów metycylinoodpornych i oksacylinoodpornych stafylokoków jest odporna na klaritromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów poniższych mikroorganizmów, jednak znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane, a skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały potwierdzone w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Mikroorganizmy tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Mikroorganizmy beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klaritromycyna wywiera działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klaritromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklaritromycyna (14-OH-klaritromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest taka sama lub 1–2 razy słabsza niż substancji matrycowej, z wyjątkiem H. influenzae, wobec którego skuteczność metabolitu jest 2 razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja matrycowa i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergiczne wobec H. influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy stref hamowania dają najdokładniejsze oszacowania wrażliwości bakterii na środki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się krążki nasączone 15 μg klaritromycyny (test dyfuzyjny Kirby’ego-Bauera); przy interpretacji porównuje się średnicę strefy hamowania z wartościami MIC dla klaritromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w agarze.

Wynik badania w laboratorium wskazujący na „wrażliwość” oznacza, że infekcyjny mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Wynik „oporność” oznacza, że infekcyjny mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Wynik „wrażliwość pośrednia” oznacza, że efekt terapeutyczny tego leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy, jeśli zastosuje się wyższe dawki (wrażliwość pośrednią określa się również jako wrażliwość umiarkowaną).

Należy uwzględniać dane specyficzne dla kraju lub regionu dotyczące absolutnych granic zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka

Rozkład, biotransformacja i wydalanie

Zdrowi ochotnicy

Maksymalne stężenie (Cmax) klaritromycyny wynosi od 5,16 μg/ml do 9,40 μg/ml po dożylnej infuzji 500 mg i 1000 mg klaritromycyny podanych w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Cmax 14-OH-klaritromycyny wynosi od 0,66 μg/ml po infuzji 500 mg do 1,06 μg/ml po podaniu 1000 mg klaritromycyny w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania klaritromycyny w osoczu zależy od dawki leku i wynosi od 3,8 godziny do 4,5 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Okres półtrwania 14-OH-klaritromycyny w osoczu wykazuje umiarkowane zależne od dawki zwiększenie przy podwyższeniu dawki i wynosi od 7,3 godziny do 9,3 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) klaritromycyny wzrastały nieproporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki, tj. obserwowano zależność nieliniową wartości AUC od 22,29 godz•μg/ml do 53,26 godz•μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości AUC 14-OH-klaritromycyny wynosiły od 8,16 godz•μg/ml do 14,76 godz•μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio.

Przy wielokrotnym podawaniu (co 12 godzin) Cmax stanu stacjonarnego klaritromycyny wzrasta od 5,5 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 8,6 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Widoczny końcowy okres półtrwania wynosi 5,3 godziny i 4,8 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Cmax stanu stacjonarnego 14-OH-klaritromycyny wzrasta od 1,02 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 1,37 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Okresy półtrwania tego metabolitu wynoszą 7,9 godziny i 5,4 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg, odpowiednio. Nie zaobserwowano zależności od dawki.

Pacjenci

Klaritromycyna i jej główny aktywny metabolit 14-OH dobrze rozprowadzają się w tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach. Poniżej przedstawiono przykładowe wartości stężeń w tkankach i surowicy krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klarotromycynę, gdy konieczne jest zastosowanie terapii parenteralnej:

• Infekcje dróg oddechowych górnych.
• Infekcje dróg oddechowych dolnych (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakodynamiczne” w zakresie testowania wrażliwości).
• Infekcje skóry i tkanek miękkich (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakodynamiczne” w zakresie testowania wrażliwości).
• Zakażenia rozsiane lub ograniczone wywołane przez Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zakażenia lokalizowane wywołane przez Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii, w tym u pacjentów zakażonych HIV.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu (patrz sekcja „Skład”).

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i któregokolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryda, domperydona, pimozyd, terfenadyna (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT oraz rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes), alkaloidy jagody boligłowa, np. ergotamina, dihydroergotamina (ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotyzmu), inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny), które w znacznej mierze metabolizują się przez CYP3A4, w szczególności lawastatyna lub symwatatyna (ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy) (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i doustnej midazolam (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wrodzone lub potwierdzone nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT).

Ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek.

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny (oraz innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicyną (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z tikagrelorem, ivabradyną lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lomitapide (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji.

Cyzipryda, pimozyd, domperydona, astemizol, terfenadyna

Zgłaszano zwiększenie stężenia cyziprydy w surowicy u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarotromycynę i cyziprydę. Może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia zaburzeń rytmu, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarotromycynę i pimozyd (patrz „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano, że makrolidy mogą zmieniać metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia w surowicy, co czasem wiązało się z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym na 14 wolontariuszach, jednoczesne stosowanie klarotromycyny i terfenadyny prowadziło do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenia interwału QT, bez konkretnych efektów klinicznych. Podobne zjawiska obserwowano również przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy jagody boligłowa

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klarotromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem tkanek kończyn i innych tkanek, w tym układu nerwowego centralnego. Jednoczesne przepisywanie klarotromycyny i alkaloidów jagody boligłowa jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy doustnym stosowaniu midazolamu z tabletkami klarotromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu zwiększało się 7-krotnie. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klarotromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lawastatyną lub symwatatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny w znacznej mierze metabolizują się przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klarotromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i tych statyn. Jeśli leczenie klarotromycyną nie może być uniknięte, terapię lawastatyną lub symwatatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarotromycyny z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisać najniższą zarejestrowaną dawkę statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapide

Jednoczesne przyjmowanie klarotromycyny z lomitapide jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu stężenia transaminaz (patrz „Przeciwwskazania”).

Przeciwwskazane jest stosowanie klarotromycyny z tikagrelorem, ivabradyną i ranolazyną, które metabolizują się głównie przez CYP3A4 (patrz „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klarotromycynę.

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital, preparaty z zioła św. Jana) mogą indukować metabolizm klarotromycyny. Może to prowadzić do subterapeutycznych stężeń klarotromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczne monitorowanie stężeń induktora CYP3A w osoczu, które mogą być podwyższone z powodu hamowania CYP3A przez klarotromycynę (patrz również instrukcja do medycznego stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarotromycyny prowadziło do zwiększenia stężeń ryfabutyny i zmniejszenia stężeń klarotromycyny w surowicy, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tunic ocznych.

Wpływ poniższych leków na stężenie klarotromycyny we krwi jest znany lub zakładany, dlatego może być konieczna zmiana dawki klarotromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapyna, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarotromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-OH-klarotromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarotromycyny i 14-OH-klarotromycyny różni się w odniesieniu do różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty w wyniku jednoczesnego stosowania klarotromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klarotromycyny było osłabiane przez etravirynę, natomiast stężenia aktywnego metabolitu 14-OH-klarotromycyny wzrastały. Ponieważ 14-OH-klarotromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klarotromycyny.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg na dobę i klarotromycyny 500 mg 2 razy na dobę u 21 zdrowych wolontariuszy prowadziło do zwiększenia stężenia równowagowego klarotromycyny (Cmin) o 33% i AUC o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klarotromycyny nie zmieniały się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu. Zmiana dawki klarotromycyny nie jest wymagana.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klarotromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klarotromycyny. Cmax klarotromycyny wzrastało o 31%, Cmin o 182% i AUC o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarotromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny, zmniejszenie dawki klarotromycyny u pacjentów z normalną funkcją nerek nie jest konieczne. Pacjentom z niewydolnością nerek wymagane jest dostosowanie dawki: u pacjentów z CLCR 30-60 ml/min dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z CLCR < 30 ml/min dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarotromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same dostosowania dawki należy stosować u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakinawirem (patrz poniżej „Wzajemne oddziaływania leków”).

Wpływ klarotromycyny na inne leki.

Leki przeciwarotmiczne

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o rozwoju torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z chinidyną lub dysopyramidą. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klarotromycyną należy monitorować stężenia tych leków w surowicy.

Podczas postmarketingowego stosowania zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, klarotromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecane jest staranne monitorowanie poziomu glukozy.

Interakcje związane z CYP3A |

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, i leku, który głównie metabolizuje się przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tego drugiego w osoczu, co z kolei może nasilić lub przedłużyć jego efekt terapeutyczny i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarotromycyny u pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, staranne monitorowanie stężeń leku w surowicy, który głównie metabolizuje się przez CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klarotromycynę.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z kortykosteroidami do stosowania systemowego lub inhalacyjnego, które głównie metabolizują się przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu systemowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia działań niepożądanych systemowych kortykosteroidów.

Wiadomo (lub zakłada się), że następujące leki lub grupy leków metabolizują się przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzipryda, cyklosporyna, dysopyramida, alkaloidy jagody boligłowa, lawastatyna, metylprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwpakowe (np. warfaryna, rywaryboksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwwąchowe (np. kweitiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwatatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna – jednak ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji zaobserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które metabolizują się przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Doustne leki przeciwpakowe bezpośredniego działania (DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywaryboksaban i apiksaban metabolizują się przy udziale CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Omeprazol

Klarotromycyna (500 mg co 8 godzin) była stosowana w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) u dorosłych zdrowych wolontariuszy. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrastały (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastały odpowiednio o 30%, 89% i 34%) przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny. Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klarotromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy metabolizuje się (przynajmniej częściowo) przy udziale CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klarotromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klarotromycyny z syldenafilem, tadalafillem lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji inhibitora fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki syldenafila, tadalafilu lub wardenafila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielkie, ale statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z klarotromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna metabolizuje się głównie przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi przez CYP3A. W tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężeń tolterodyn w osoczu. Dla takich pacjentów zmniejszenie dawki tolterodyn może być konieczne w przypadku stosowania ich z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarotromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy wstrzyknięciu dożylnej midazolamu z tabletkami klarotromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu zwiększało się 2,7-krotnie. Przy wstrzyknięciu dożylnej midazolamu z klarotromycyną należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta w celu wczesnego dostosowania dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja przedsystemowa leku może być pominięta, bardziej prawdopodobne jest zaobserwowanie interakcji podobnej do tej, która występuje przy wstrzyknięciu dożylnej midazolamu, a nie doustnym. Należy przestrzegać tych samych środków ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin, które metabolizują się przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, eliminacja których nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klarotromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o interakcji leków i rozwoju działań niepożądanych ze strony układu nerwowego centralnego (CNS), takich jak senność i dezorientacja, przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość zwiększenia efektów farmakologicznych ze strony CNS.

Inne rodzaje oddziaływań

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem CYP3A i przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarotromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i kolchicyny hamowanie P-gp i/lub CYP3A przez klarotromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicynę. Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dygotyna

Dygotyna jest uważana za substrat przenośnika efliuksowego – glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarotromycyna może hamować P-gp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i dygotyny hamowanie P-gp przez klarotromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygotynę. W obserwacjach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano zwiększenie stężenia dygotyny w surowicy u pacjentów przyjmujących klarotromycynę jednocześnie z dygotyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfrowcowej, w tym potencjalnie śmiertelne arytmie. Należy starannie kontrolować stężenie dygotyny w surowicy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klarotromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klarotromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężeń równowagowych zydowudyny w surowicy. Klarotromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, ale tego w dużej mierze można uniknąć poprzez przestrzeganie 4-godzinnego odstępu między dawkami klarotromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klarotromycyny i zydowudyny lub didanowiryny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klarotromycyny przez wlew dożylne.

Fenytoina i walproinian

Były zarówno spontaniczne doniesienia, jak i publikacje o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarotromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy przy jednoczesnym przepisywaniu z klarotromycyną. Zgłaszano zwiększenie ich stężeń w surowicy.

Wzajemne oddziaływania leków

Hydroksychlorochina i chlorochina

Dane obserwacyjne wskazują, że jednoczesne przyjmowanie azitromycyny i hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się ze zwiększeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów sercowo-naczyniowych. Ze względu na możliwość wystąpienia podobnego ryzyka przy przyjmowaniu innych makrolidów w połączeniu z hydroksychlorochiną lub chlorochiną, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem klarotromycyny pacjentom przyjmującym hydroksychlorochinę lub chlorochinę. Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wydłużające interwał QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do podwojenia ekspozycji na klarotromycynę i zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klarotromycynę o 70% przy jednoczesnym zwiększeniu AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klarotromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirem kreatyniny 30-60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę klarotromycyny. Dawek klarotromycyny powyżej 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy z ostrożnością stosować klarotromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które metabolizują się przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, dyltiazem). W wyniku interakcji mogą wzrastać stężenia w osoczu zarówno klarotromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarotromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasycę mlekową.

Itrokynazol

Klarotromycyna i itrokynazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klarotromycyna może zwiększać stężenia itrokynazolu w osoczu i odwrotnie. W przypadku jednoczesnego stosowania itrokynazolu z klarotromycyną pacjenci powinni być poddawani ścisłemu nadzorowi w celu wykrycia objawów i objawów nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.

Sakinawir

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i sakinawiru (miękkie kapsułki żelatynowe, 1200 mg 3 razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych wolontariuszy prowadziło do zwiększenia AUC w stanie równowagi i Cmax sakinawiru o 177% i 187% w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami obserwowanymi przy stosowaniu tylko sakinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klarotromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klarotromycyny. Nie ma potrzeby dostosowywania dawek, jeśli oba leki stosować jednocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakinawiru w formie twardych kapsułek żelatynowych. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem tylko sakinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakinawirem/rytonawirem. Gdy sakinawir stosuje się razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarotromycynę (patrz wyżej).

Pacjentów przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia biegunki, wymiotów lub krwawienia przebijającego może dojść do braku działania środków antykoncepcyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy podawać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów niewrażliwych. W przypadku wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestazy z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia czynności wątroby mogą być ciężkie i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby z końcem śmiertelnym, która była głównie związana z ciężkimi chorobami podstawowymi i/lub współistniejącą terapią lekową. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarytromycyny w przypadku wystąpienia takich objawów zapalenia wątroby jak anoreksja, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub uczucie wrażliwości w okolicy brzucha.

Zgłoszono rozwój kolitu pseudomembranaceusznego od umiarkowanego do zagrożonego życiem podczas stosowania praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszono również rozwój biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), od łagodnego do kolitu z końcem śmiertelnym, podczas stosowania praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile nawet 2 miesiące po zastosowaniu leków przeciwbakteryjnych. W przypadku wystąpienia kolitu pseudomembranaceusznego należy przerwać leczenie klarytromycyną niezależnie od wskazań. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać leków hamujących perystaltykę.

Kolchicyna

Zgłoszono rozwój toksyczności kolchicyny (w tym z końcem śmiertelnym) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam, midazolam dożylne lub oromukozalne (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną (patrz „Efekty niepożądane”). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), klarytromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki związane z wydłużeniem odcinka QT (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Klarytromycynę nie należy stosować pacjentom z hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz „Przeciwwskazania”).
• Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cizaprydem, domperydonem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
• Klarytromycynę nie należy stosować pacjentom z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odcinka QT lub z wywiadem arytmii komorowych (patrz „Przeciwwskazania”).
• Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem klarytromycyny u pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę lub chlorochinę, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych lub śmierci sercowo-naczyniowej (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkotrwałe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych związane z podawaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Należy uwzględnić te wyniki w porównaniu z korzyściami terapii przy przepisywaniu klarytromycyny.

Pneumonia

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarytromycyny w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego. W przypadku zapalenia płuc szpitalnego klarytromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinidamycynę. Obecnie makrolidy odgrywają rolę tylko w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, np. infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity, zapalenie ugrupowe, oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

W przypadku wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne reakcje niepożądane (np. ostre ogólnikowe pęcherzyce egzantematyczne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Klarytromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwą oporność krzyżową między klarytromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinidamycyną.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z waprowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klarytromycyny z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i statyn. Wymagana jest kontrola stanu pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów i oznak miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest stosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z doustnymi lekami hipoglikemicznymi (takimi jak pochodne sulfonilomocznika) i/lub insuliną może prowadzić do wyraźnej hipoglikemii. Zalecana jest dokładna kontrola poziomu glukozy.

Leki przeciwwątrobowe doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znacznego wzrostu INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwwątrobowe, należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z doustnymi lekami przeciwwątrobowymi działającymi bezpośrednio, takimi jak dabigatran, rywaryoksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie różnych wyników badań na zwierzętach i doświadczeń u ludzi nie można wykluczyć możliwości niekorzystnego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarytromycyny w I i II trymestrze ciąży zgłaszano zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwojowych spowodowanych przez stosowanie makrolidów, w tym klarytromycyny, w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Z tego powodu stosowanie leku w czasie ciąży nie jest zalecane bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Obliczono, że niemowlę wyłącznie karmione piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarytromycyny skorygowanej o masę ciała matki.

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, zawroty, halucynacje, dezorientacja, dezorientacja itp., które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

U dorosłych dawkę średnią wynosi 500 mg 2 razy na dobę w odstępie 12 godzin w postaci dożylnego wlewu długotrwałego (przez 60 minut) po rozcieńczeniu leku w odpowiednim roztworze do wlewu.

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak u dorosłych.

Klacid® wewnutrznie nie stosować w sposób bolusowy ani do wstrzykiwań domięśniowych.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakteryjną.

Dorosłym chorym z lokalizowanymi i rozsianymi infekcjami mikobakteryjnymi spowodowanymi przez M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii zaleca się dawkę klaritromycyny 1 g na dobę, podzieloną na dwie równe dawki.

Leczenie należy kontynuować przez 2–5 dni w zależności od ciężkości stanu pacjenta, a następnie, jeśli to możliwe, przejść na doustne przyjmowanie leku.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć do połowy standardowej zalecanej dawki.

Przygotowanie roztworu do wlewu.

1. Przygotować roztwór wstępny leku Klacid® wewnutrznie do wstrzykiwań dożylnych, dodając 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 500 mg klaritromycyny. Stosować wyłącznie sterylną wodę do wstrzykiwań, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą powodować wytrącanie osadu. Nie stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty lub sole nieorganiczne. Uwaga: po rozcieńczeniu, jak opisano powyżej, roztwór zawiera skuteczny konserwant antymikrobiologiczny; 1 ml roztworu zawiera 50 mg klaritromycyny.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony lek należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zastosowany, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach aseptycznych zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

1. Przed podaniem roztwór wstępny leku Klacid® wewnutrznie (500 mg w 10 ml wody do wstrzykiwań) należy rozcieńczyć w co najmniej 250 ml jednego z następujących rozpuszczalników: 5 % roztwór glukozy w roztworze Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy, roztwór Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy w 0,3 % roztworze chlorku sodu, Normosol-M w 5 % roztworze glukozy, Normosol-R w 5 % roztworze glukozy, 5 % roztwór glukozy w 0,45 % roztworze chlorku sodu oraz 0,9 % roztwór chlorku sodu.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór należy natychmiast wykorzystać. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach aseptycznych zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

Żadnych leków ani odczynników nie wolno dodawać do roztworu do wlewu leku Klacid® wewnutrznie, dopóki nie zostanie ustalony ich wpływ na stabilność chemiczną i fizyczną roztworu antybiotyku.

Dzieci.

Brakuje wystarczających danych dotyczących zaleceń co do trybu dawkowania klaritromycyny dożylnej u dzieci poniżej 12. roku życia, dlatego stosowanie tej postaci leku u dzieci tej grupy wiekowej nie jest zalecane. Takim pacjentom należy stosować lek Klacid® w postaci granulatu do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak u dorosłych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie klaritromycyny i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Istniejące doniesienia wskazują, że przedawkowanie klaritromycyny przy podawaniu doustnym może powodować wystąpienie objawów ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z anamnezą psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 g klaritromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć za pomocą zabiegów eliminacyjnych i terapii objawowej. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, że dializa hemodializacyjna lub dializa otna wpływa istotnie na stężenie klaritromycyny w surowicy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane podczas leczenia klarotromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokwowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakteryjnych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek w różnych postaciach leku i dawkach klarotromycyny, w tym proszku liofilizowanego. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarotromycyną, pogrupowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100) oraz nieznana częstość* (działania niepożądane z obserwacji pozarejestrowych; nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów, jeśli nasilenie mogło być ocenione.

Zakażenia i inwazje: rzadko – cellulitis1, kandydoza, gastroenteritis2, infekcja3, infekcja pochwy; nieznana częstość – kolit pseudomembranaceus, zapalenie beczki.

Ze strony układu krwi i chłonnego: rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; nieznana częstość – agranulocytoza, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne1, nadwrażliwość; nieznana częstość – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: rzadko – anoreksja, zmniejszenie apetytu; nieznana częstość – hipoglikemia.

Ze strony psychiki: często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; nieznana częstość – psychozy, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary senne, mania.

Ze strony układu nerwowego środkowego: często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskinezja1, zawroty głowy, senność, drżenie; nieznana częstość – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Ze strony narządów słuchu i zaburzenia labiryntowe: rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; nieznana częstość – utrata słuchu.

Zaburzenia serca: rzadko – zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia1, uczucie przyspieszonego serca; nieznana częstość – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Zaburzenia naczyniowe: często – wazodilatacja1; nieznana częstość – krwawienie.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Ze strony układu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, stomatyt, zapalenie języka, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; nieznana częstość – ostry zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy badań czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALP, AST, GGTP4; nieznana częstość – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, hiperhidroza; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makulopapularna3; nieznana częstość – ciężkie działania niepożądane skórne (np. pustulosis egzantematosa generalisata acuta, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolizis epidermalny, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofili i objawom ogólnym (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, miągoty2; nieznana częstość – rabdomioliza2**, miopatia.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – podwyższenie kreatyniny we krwi1, podwyższenie mocznika we krwi1; nieznana częstość – niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowych.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie żyły w miejscu podania1; często – ból w miejscu podania1, zapalenie w miejscu podania1; rzadko – niedowaga4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne: rzadko – zmiana stosunku albuminy do globuliny1, podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi4, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi4; nieznana częstość – podwyższenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Nieznana częstość, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji pacjentów o nieustalonej liczbie. Nie zawsze można dokładnie określić ich częstość lub związek przyczynowy z przyjmowaniem leku. Ogólne doświadczenie z zastosowaniem klarotromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klarotromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano wyłącznie podczas stosowania leku w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wlewania, 2 – tabletek o przedłużonym uwalnianiu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów z AIDS i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarotromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakteryjnych, nie zawsze można odróżnić działania niepożądane związane ze stosowaniem leku od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarotromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALP i AST w surowicy krwi. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego analizowano parametry laboratoryjne wykraczające poza granice istotnego poziomu nieprawidłowości (tj. skrajne górne lub dolne granice) dla określonego badania. Na podstawie tego kryterium u 2-3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarotromycyny dziennie zaobserwowano istotne nieprawidłowe podwyższenie poziomu ALP i AST oraz nieprawidłowe obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie poziomu azotu mocznikowego we krwi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Niezgodność. Do przygotowania roztworu początkowego należy stosować wyłącznie wodę do wstrzykiwań, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą powodować wytrącanie się osadu. Nie należy stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty lub sole nieorganiczne. Żadnych leków ani odczynników nie wolno dodawać do roztworu do wlewania leku Klacid® wewnutrznie, dopóki nie zostanie określony ich wpływ na stabilność chemiczną i fizyczną roztworu antybiotyku.

Opakowanie. 1 buteleczka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Delpharm Saint Remy, Francja/Delpharm Saint Remy, France.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności. Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, Francja/Rue de l’Isle, Saint Remy Sur Avre, 28380, France.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych podczas stosowania leku lub skarg dotyczących jakości leku prosimy o powiadomienie firmę sp. z o.o. „Abbott Ukraina” pod numerem telefonu: +38 044-498-60-80 lub e-mail: [email protected].